【原】【文獻精讀】鹵素交換—Buchwald團隊實現芳基碘化物“溫和高效”制備

芳基鹵化物在有機合成中被廣泛用于通過過渡金屬催化反應（如Heck、Stille、Suzuki和 Ullmann 型偶聯反應）形成碳-碳鍵和碳-雜原子鍵。在這些反應中，芳基溴化物和氯化物的反應活性通常低于相應的芳基碘化物。然而，功能化芳基碘化物的制備可能較為困難。一種常見的制備方法是通過鎳或銅催化將更易獲得的芳基溴化物轉化為芳基碘化物，但該方法存在顯著局限性：鎳催化的鹵素交換通常產率低、轉化不完全，且伴隨聯芳副產物的生成，甚至可能需要化學計量的鎳試劑。

麻省理工學院Buchwald教授團隊偶然發現，在銅催化偶聯反應中，特定二胺配體（如1b）能顯著加速芳基溴化物向碘化物的轉化。通過系統優化，他們開發出溫和高效的新體系。

研究表明以5 mol% CuI + 10 mol% 二胺配體1b+NaI為催化體系，在二氧六環中110°C反應，芳基溴化物轉化率高達99%，遠超傳統方法。

1）該體系可以容忍各種極性官能團，如脂肪族酯和腈（4d，4e）；

2）對于含有羧酸基團，通過在反應混合物中加入六甲基二硅氮烷，也能有較好的轉化（4f）；

主要由于六甲基二硅氮烷以將羧酸衍生化為更易溶解的TMS酯，而且在后處理中也很容易裂解回羧酸。

3）同樣含N-H的底物，如磺酰胺（4g）、酰胺（4h）和吲哚（4i）也能被耐受，并未觀察到N-芳基化副產物；

可能由于反應混合物中強堿的缺乏阻礙了N-芳基化反應。

4）該交換反應對芳基溴中的空間位阻很敏感，需要更長時間，更高溫度才能較好的轉化（4n）；

5）溶劑除了二氧六環，正戊醇和間二甲苯/二甘醇二甲醚混合體系同樣適用。

芳基鹵化物中銅催化的鹵素交換是一種平衡反應，其中平衡位置受到鹵化物鹽溶解度差異的影響。鹵素交換速率對溶液中鹵化物鹽的總濃度表現出很強的依賴性。

如圖中DMF與NaI是唯一一種最初能產生均勻溶液的組合，而它卻提供了最低的速率。

推測可能是溶液中高濃度的鹵化物鹽會通過形成反應性差的鹵代銅絡合物來抑制所需的鹵素交換反應。

實驗表明，目前的方法同樣可以延伸到鹵化乙烯中的鹵素交換。

Buchwald團隊的新方法突破了傳統鹵素交換的局限，以“配體+溶劑”協同策略實現高效、溫和的芳基碘化。