綜述 | 腫瘤治療相關(guān)性口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制和診療進(jìn)展

腫瘤治療引起的OM通常根據(jù)病史和查體進(jìn)行診斷。在腫瘤治療相關(guān)性O(shè)M診斷時(shí)，需要考慮化療藥物種類、放療方式以及劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間等因素。此外，吸煙、口腔衛(wèi)生差、兒童、女性、營(yíng)養(yǎng)狀況等因素，均可能影響患黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度[5]。急性O(shè)M最初表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑，進(jìn)而發(fā)展為萎縮和潰瘍，常伴有假膜形成。潰瘍形狀不規(guī)則，周圍有紅斑。受累最多的是臉頰、嘴唇黏膜、舌側(cè)和舌腹側(cè)、軟腭部和口腔底部的非角化性黏膜。化療誘導(dǎo)OM的臨床癥狀在用藥后3～4天內(nèi)出現(xiàn)。一般在用藥后2周內(nèi)達(dá)到高峰，21天后逐步愈合。OM的發(fā)展速度、嚴(yán)重程度和愈合時(shí)間取決于化療方案的毒性。放療誘導(dǎo)的OM臨床病程更長(zhǎng)，與分次治療方案相關(guān)，這些損害僅限于放射區(qū)域內(nèi)的黏膜。臨床表現(xiàn)通常始于標(biāo)準(zhǔn)分割的累積放射劑量15～20 Gy，在30 Gy時(shí)最嚴(yán)重，并持續(xù)整個(gè)放療期間。隨著放療的累積，潰瘍變得更融合和更具破壞性，通常在治療完成后2～4周自然愈合[6]。OM可能并發(fā)真菌或病毒感染。當(dāng)病變外觀不典型或持續(xù)時(shí)間超過(guò)預(yù)期時(shí)，必須考慮這些因素。OM可采用多種分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)系統(tǒng)是最常用的分類系統(tǒng)。該系統(tǒng)根據(jù)嚴(yán)重程度對(duì)OM的表現(xiàn)和癥狀進(jìn)行評(píng)分：0級(jí)表示無(wú)OM表現(xiàn)；Ⅰ級(jí)表示存在無(wú)痛性潰瘍、紅斑或無(wú)病變的輕度不適；Ⅱ級(jí)表示發(fā)生不影響患者進(jìn)食能力的疼痛性潰瘍或紅斑；Ⅲ級(jí)表示存在疼痛的融合偽膜性潰瘍或紅斑，影響患者進(jìn)食和飲水；Ⅳ級(jí)表示嚴(yán)重的深部和（或）壞死性潰瘍，需要營(yíng)養(yǎng)支持[7]。總之，OM可以根據(jù)病史、發(fā)病背景和臨床表現(xiàn)作出診斷。根據(jù)WHO的OM嚴(yán)重程度分級(jí)，制定更加詳細(xì)的預(yù)防和治療方案。

3.1   基本口腔護(hù)理

不良口腔衛(wèi)生習(xí)慣使患者易患OM。基本口腔護(hù)理是通過(guò)非藥物方法優(yōu)化口腔黏膜健康，降低OM形成風(fēng)險(xiǎn)。口腔護(hù)理包括癌癥治療前和治療期間的口腔護(hù)理，是接受癌癥治療患者的口腔衛(wèi)生基礎(chǔ)[8]。保持良好口腔衛(wèi)生需要患者掌握并運(yùn)用必要的技能來(lái)進(jìn)行口腔護(hù)理。如使用柔軟的牙刷、不含發(fā)泡劑的牙膏和無(wú)刺激性的漱口水等，以最大限度地減少對(duì)口腔黏膜的刺激。除了口腔衛(wèi)生以外，還需要患者更正吸煙、飲酒和不良飲食習(xí)慣。由于這些均會(huì)刺激口腔黏膜，增加罹患OM的風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重程度[4]。在抗癌治療開始前，可以先由口腔科醫(yī)生對(duì)患者口腔情況進(jìn)行評(píng)估，及時(shí)處理口腔問(wèn)題，提供關(guān)于口腔護(hù)理有針對(duì)性的指導(dǎo)。因此，口腔護(hù)理在OM的預(yù)防和治療中起著關(guān)鍵作用。 

3.2   營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑

谷氨酰胺是一種非必需氨基酸，在免疫調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)合成中起著重要作用。谷氨酰胺能顯著改善接受化療和（或）放療癌癥患者的OM，降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。Tang等[9]建議使用谷氨酰胺來(lái)預(yù)防OM，因?yàn)槠淠苡行У亟档椭囟萇M的發(fā)生率。Peng等[10]認(rèn)為谷氨酰胺可以降低化療或放療癌癥患者發(fā)生中、重度OM的風(fēng)險(xiǎn)。Omega-3脂肪酸是一種多元不飽和脂肪酸。Hashemipour等[11]研究顯示，接受Omega-3脂肪酸治療的患者口腔、咽喉部位的疼痛刺激明顯減少，患者進(jìn)食、睡眠和生存質(zhì)量等方面得到較大改善。鋅是一種必需微量元素，具有抗氧化性，可以穩(wěn)定細(xì)胞膜，減輕炎癥過(guò)程中自由基損傷[12]。補(bǔ)鋅治療可以降低OM的嚴(yán)重程度[13]。蜂蜜是蜜蜂產(chǎn)生的天然產(chǎn)物，其可以有效地降低放化療引起的OM[14]。蜂膠是一種天然樹脂，含有豐富類黃酮類化合物，可抑制ROS或含氮化合物發(fā)揮抗炎作用。蜂膠含漱液在接受化療或放療的癌癥患者中治療OM安全有效[15]。蜂王漿是蜜蜂產(chǎn)生的另外一種化合物，具有較好抗菌消炎、抗氧化等作用，有助于促進(jìn)口腔黏膜愈合。在化療藥物誘導(dǎo)的OM患者中，新鮮蜂王漿與光生物調(diào)節(jié)療法（photobiomodulation therapy，PBMT）一樣有效，均可以促進(jìn)OM愈合和減輕炎癥[16]。但是，由于蜂蜜、蜂王漿和蜂膠等制品中含糖份。在使用蜂蜜制品時(shí)，需更加注意口腔衛(wèi)生。 

3.3   口腔冷凍療法

口腔冷凍療法是預(yù)防和減輕放化療所致OM的一種治療方法[17]。其原理是通過(guò)冰塊、碎冰、冰淇淋或者口腔冷凍裝置等物理的方式來(lái)冷卻口腔，在藥物應(yīng)用期間減緩口腔黏膜的血液流動(dòng)，降低到達(dá)組織的化療藥物劑量。口腔冷凍療法可以減少化療藥物對(duì)口腔黏膜的局部影響，保護(hù)口腔黏膜免受化療藥物造成的損害[18]。口腔冷凍治療已被證明在接受某些化療藥物，如5-氟尿嘧啶（5-FU）治療的患者中預(yù)防OM有效[2]。冷凍治療的持續(xù)時(shí)間根據(jù)化療藥物的類型和患者的個(gè)體反應(yīng)有所不同，除了給藥過(guò)程中輕微的不適外，不良反應(yīng)較少，是減少OM發(fā)生率的有效干預(yù)措施。 

3.4   PBMT

PBMT是通過(guò)來(lái)自可見光和近紅外光的非電離輻射進(jìn)而激活內(nèi)源發(fā)色團(tuán)，引起光化學(xué)事件觸發(fā)非細(xì)胞毒性和非熱性生物反應(yīng)[19]。這種療法通過(guò)內(nèi)源性光感受器吸收光能，激活線粒體細(xì)胞色素產(chǎn)生的能量，發(fā)揮止痛、調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程和減輕水腫等作用[20]。PBMT可用于治療腫瘤相關(guān)性O(shè)M，促進(jìn)愈合過(guò)程，減輕炎癥和緩解疼痛[21]。國(guó)際癌癥支持治療協(xié)會(huì)（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）和國(guó)際口腔腫瘤學(xué)會(huì)（International Society of Oral Oncology，ISOO）聯(lián)合年會(huì)的癌癥管理指南建議使用PBMT預(yù)防接受高劑量化療患者的OM。對(duì)于接受造血干細(xì)胞移植的患者，以及單純放療的頭頸部癌癥患者，建議使用PBMT來(lái)預(yù)防OM[22]。但PBM參數(shù)、方案和設(shè)備有較大差異。預(yù)防性口腔外PBMT，可以延緩頭頸部腫瘤放療患者OM發(fā)病，減輕疼痛。此外，PBMT可以與其他治療方式聯(lián)合治療腫瘤治療相關(guān)性O(shè)M。冷凍聯(lián)合PBMT是首選的非藥物治療方法，可以減少重度OM的發(fā)生[23]。PBMT作為一種非侵入性方法，對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)低，在預(yù)防及治療OM方面取得了令人滿意的效果。

4.1   局部藥物治療

瑞巴派特是一種新的黏膜保護(hù)劑，其通過(guò)多種作用保護(hù)上皮細(xì)胞，促進(jìn)組織黏膜修復(fù)。對(duì)于接受放化療治療的頭頸部腫瘤患者，Yokota等[24]研究表明，瑞巴派特漱口液可用于治療腫瘤治療相關(guān)性O(shè)M，并推薦4%為最佳濃度。Hangeshashinto（HST）是由半夏、黃芩、甘草、酸棗仁、人參、生姜和黃連等7種中藥組成的藥物，對(duì)口腔黏膜有一定的鎮(zhèn)痛作用。5% HST漱口水可縮短胃腸腫瘤患者化療藥物引起的OM持續(xù)時(shí)間[25]。口腔軟膏制劑能在口腔局部維持更長(zhǎng)的藥物停留時(shí)間，比漱口水更適用于長(zhǎng)效給藥。Ogihara等[26]制備了12% HST口腔軟膏，其表現(xiàn)出良好的涂布性和穩(wěn)定性。在5-FU誘導(dǎo)的OM動(dòng)物模型中，應(yīng)用12% HST口腔軟膏局部涂抹口腔黏膜，獲得了較好治療效果。 

雖然漱口水和藥物軟膏制劑可用來(lái)治療OM，但患者在使用后必須吐出漱口水，而軟膏需要用手指蘸取藥膏涂抹患處。相比之下，噴霧可以消除這些潛在問(wèn)題。Kawano等[27]開發(fā)了一種含有馬來(lái)酸伊索拉定（IM）和Ghatti（GG）的復(fù)合口腔噴霧。IM是一種胃黏膜保護(hù)藥物，常用于治療胃潰瘍。但是IM具有苦味，僅微溶于水。GG是一種水溶性多糖，可與口腔黏膜表面黏蛋白相互作用。GG作為口腔噴霧劑配方的基礎(chǔ)，可以使噴霧劑中的有效藥物成分IM保留在口腔中，發(fā)揮促進(jìn)黏膜修復(fù)的作用。此外，腫瘤放化療相關(guān)的OM引起的疼痛對(duì)患者生存質(zhì)量有較大負(fù)面影響。吲哚美辛是一種非甾體抗炎藥。吲哚美辛口腔噴霧（IM-OS）可有效緩解OM引起的疼痛。Momo等[28]研究顯示，應(yīng)用IM-OS后25 min，腫瘤放化療所致OM的疼痛評(píng)分下降30%，并且可持續(xù)作用2 h。另外一項(xiàng)研究顯示，IM-OS在給藥15 min后發(fā)揮止痛作用，其效果最長(zhǎng)可穩(wěn)定3 h[29]。IM-OS作用迅速且效果持久，這可能與IM-OS在口腔黏膜局部吸收產(chǎn)生的作用有關(guān)。口服液凝膠是一種類似于漱口水的水溶性凝膠。聚丙烯酸酯銀鹽的結(jié)構(gòu)既具有銀離子的抗菌性能，又具有高分子聚合物的安全性。Chin等[30]開發(fā)了的聚丙烯酸酯銀鹽口腔凝膠，對(duì)頭頸部腫瘤同期放化療所致OM有較好的緩解作用。益普舒?口腔凝膠通過(guò)局部生物黏附技術(shù)來(lái)持續(xù)覆蓋和保護(hù)OM受影響區(qū)域，可以緩解中、重度腫瘤治療相關(guān)OM患者的口腔疼痛，其作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可以支持患者完成進(jìn)食[31]。 

4.2   全身藥物治療

帕利夫明（palifermin）是唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于減少惡性血液病患者嚴(yán)重OM的藥物。帕利夫明通常在骨髓毒性化療前和骨髓毒性化療后各連用3天，共給藥6次[32]。帕利夫明可減少OM嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，但是價(jià)格昂貴[2]。OM是含多西他賽化療方案的一種常見不良反應(yīng)。在乳腺癌治療中，多西他賽誘導(dǎo)的OM發(fā)生率為20%～50%。Saito等[33]研究顯示，地塞米松可以降低乳腺癌多西他賽治療方案中OM發(fā)生率。西地那非是一種5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑，常用于治療男性功能障礙。Ala等[34]的研究表明，西地那非可改善放射性O(shè)M。其機(jī)制可能與抑制多種炎癥信號(hào)通路、減少氧化應(yīng)激和炎癥因子釋放有關(guān)。此外，益生菌可能以不同方式影響口腔黏膜完整性。其原理可能是通過(guò)取代病原菌，激活上皮細(xì)胞保護(hù)途徑，減輕局部炎癥[35]。短乳桿菌L.brevisCD2菌株產(chǎn)生大量精氨酸脫亞胺酶。細(xì)菌來(lái)源的精氨酸脫亞胺酶與人體細(xì)胞一氧化氮合酶競(jìng)爭(zhēng)，將精氨酸轉(zhuǎn)化為氨和瓜氨酸，減少一氧化氮轉(zhuǎn)化，降低炎癥因子水平。L.brevisCD2含片降低了抗癌治療引起的Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)OM的發(fā)生率，為抗癌治療連續(xù)性提供保障[36]。 

姜黃素具有抗炎、抗氧化等作用。但由于姜黃素脂溶性特點(diǎn)，口服生物利用度低，不能達(dá)到足夠的治療效果。將姜黃素包裹至納米粒中可提高其生物利用度和溶解度，改變藥劑學(xué)特征，改善治療效果。Kia等[37]開發(fā)了一種姜黃素納米囊，發(fā)現(xiàn)該納米囊對(duì)放化療所致OM具有有效地預(yù)防和治療作用。多慮平是一種三環(huán)類抗抑郁藥，臨床多用于治療失眠、抑郁等疾病。殼聚糖是具有抗菌特性的天然聚合物。Samiraninezhad等[38]研發(fā)出一種多慮平/殼聚糖納米凝膠。這種以殼聚糖為基礎(chǔ)的多慮平納米制劑，在減輕腫瘤治療所致OM方面效果良好。透明質(zhì)酸是成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的重要物質(zhì)。透明質(zhì)酸鈉被廣泛應(yīng)用于臨床以加速皮膚創(chuàng)傷愈合。Mohammed等[39]在5-FU誘導(dǎo)的小鼠OM模型中研究了高分子透明質(zhì)酸（H-MW-HA）預(yù)防化療所致OM的臨床療效。研究表明，H-MW-HA可顯著降低5-FU在口腔、腸黏膜中的毒性。 

OM是腫瘤治療過(guò)程中常見的并發(fā)癥。這種并發(fā)癥給患者帶來(lái)疼痛、進(jìn)食障礙等不適，影響其生存質(zhì)量。在腫瘤治療過(guò)程開始前，采取積極口腔護(hù)理、添加營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、口腔冷凍治療等方式預(yù)防OM的發(fā)生。在OM發(fā)生后，采取口腔局部用藥、適當(dāng)?shù)娜碛盟帲约癙BMT等物理治療方式，促進(jìn)其愈合，降低OM嚴(yán)重程度，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。隨著對(duì)腫瘤治療所致OM發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的提高，基于新型機(jī)制的干預(yù)措施，如納米制劑、小分子藥物等方法將更多地應(yīng)用于臨床。與此同時(shí)，靶向治療和免疫治療增多，有關(guān)這些新型藥物引起的OM報(bào)道也在增加。將來(lái)需要開發(fā)更有效、個(gè)性化的黏膜炎干預(yù)措施，提升腫瘤治療引起OM的治療效果，改善患者的生存質(zhì)量。