綜述 | cN0舌鱗癌隱匿性淋巴結轉移研究進展

臨床上針對頸部淋巴結的診斷方式有觸診、彩超、CT、MRI、PET等，不同診斷技術的診斷價值存在著差異。Kumar等[12]認為超聲具有較高的陰性預測值（91.3%），準確度為84.3%。與目前認為影像學檢查較單純觸診更具優勢一致，不同的影像學技術之間有無區別仍需探討。Bae等[13]對頸部觸診陰性的口腔鱗癌患者進行PET和CT/MR前瞻性評估，PET檢測隱匿性轉移的靈敏度高于CT/MR成像（P≤0.001）；而CT/MR的特異度高于PET（P<0.005）；與CT/MR成像相比，PET對這些患者隱匿轉移的檢出率提高了33.4%；因此其認為PET較CT/MR可以更好地發現隱匿性頸部轉移。Takamura等[14]回顧性分析同樣發現PET的靈敏度最高，但特異度和準確度最低，超聲、CT和MRI具有高度特異性，超聲、CT和MRI具有更高的準確度。Madsen等[15]也認為PET對口腔鱗狀細胞癌隱匿性轉移的檢出優于CT/MRI。但也有研究得出了不一樣的結論。Zhao等[16]前瞻性研究發現PET預測隱匿性轉移的靈敏度和特異性分別為70.6%和94.9%，其認為PET對于預測隱匿性轉移具有較高的特異性。也有研究團隊聯合新的診斷技術，Yang等[2]研究PET聯合代謝腫瘤體積與單獨PET預測cN0口腔癌患者隱匿性轉移的差異，結果發現兩者聯合之后的靈敏度更高。 

近年來，一些用來診斷隱匿性淋巴結轉移的新方法陸續被報道。有研究[17]發現與臨床醫生診斷相比，結合深度學習和影像組學的融合模型顯示出更高的靈敏度，但特異度較低。認為影像組學分析結合周邊組織信息可以更準確地預測舌癌淋巴結轉移和預后[18]。中性粒細胞與淋巴細胞比率、血小板與淋巴細胞比率、系統性免疫炎癥指數和系統性炎癥反應指數在區分淋巴結轉移時表現出≥78%的準確度，使用15個影像組學特征在邏輯回歸模型中可以獲得94%的準確度[19]。影像組學特征和臨床參數在識別淋巴結轉移方面發揮著重要作用。另外我們期待病理組學用于診斷TSCC隱匿性轉移的研究。各診斷方式的靈敏度、特異度和準確度在不同研究中有不同的結論，可能與不同研究中心、納入的樣本量以及研究者的閱片水平等有關。

TSCC的頸部淋巴結轉移具有一定的規律。楊云博等[20]發現Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ區的淋巴結轉移率分別為39.41%、51.23%、27.59%、14.78%和4.93%，TSCC絕大部分頸部淋巴結轉移發生于Ⅰ～Ⅲ區，低位淋巴結轉移率較低。與一些針對所有的口腔癌進行的研究結果相一致[9]。既往少量研究表明TSCC的隱匿性轉移同樣存在一定規律。葉璞等[4]將283例cN0 TSCC患者納入研究，結果顯示主要轉移區域集中在Ⅰ～Ⅲ區，以Ⅱ區最為常見。TSCC患者還存在著跳躍性轉移的可能，Weisz等[21]研究發現cN0 TSCC患者的跳躍性轉移率為1.04%。Gurmeet等[11]發現Ⅲ區跳躍性轉移率為1.2%，Ⅳ區跳躍性轉移率為0.3%。孤立性Ⅰa區隱匿性轉移占0.3%，均來自舌鱗癌，在臨床淋巴結陰性的患者中，跳躍性轉移至Ⅳ區的發生率可以忽略不計。也有研究報道了舌鱗癌患者的對側淋巴結轉移情況，Vidya等[22]發現8.7%的患者發生對側淋巴結轉移情況。而Kozio?-Wójcik等[1]發現22%的對側淋巴結轉移。既往的這些研究均表明TSCC淋巴結轉移具有一定規律，轉移主要集中在同側Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區，其中以Ⅱ區最為常見，不除外存在跳躍性轉移。但僅針對cN0 TSCC患者的淋巴結轉移規律研究較少，尤其是隱匿性轉移規律相關研究。

cN0 TSCC頸淋巴結隱匿性轉移受多種因素影響，不同因素對臨床上預測頸部轉移、治療策略的選擇有指導作用。葉璞等[4]發現病理浸潤深度、T分期、病理分級與頸淋巴結轉移密切相關（P<0.05），浸潤深度是導致頸淋巴結轉移的主要因素。與Muhammad等[5，8]認為浸潤深度與隱匿性轉移高度相關的結論一致。Yüce等[23]認為腫瘤大小、浸潤深度、分化程度、神經侵犯對舌鱗癌隱匿性轉移有統計學意義。Verma等[24]認為T分期、最差浸潤模式、浸潤深度和淋巴血管浸潤是隱匿性淋巴結轉移的主要因素。與Zhao等[16]結論一致，其認為T分期越高，病理浸潤深度越深，鱗狀細胞分化程度越低，腫瘤的惡性程度越高，則越易發生頸淋巴結轉移。林承重等[25]認為神經侵犯的患者較無神經侵犯的患者隱匿性淋巴結轉移率高（P=0.045）、預后差（P=0.034）。近年也有學者研究血清學指標是否和舌鱗癌隱匿性轉移有關，Ventura等[26]發現術前中性粒細胞與淋巴細胞比值是發生隱匿性轉移的獨立危險因素。也有研究發現基于神經周圍侵犯、乳酸脫氫酶、球蛋白和血清鈉的列線圖可以幫助預測頸部淋巴結隱匿性轉移的風險。而一旦發生隱匿性淋巴結轉移，將極大影響患者的預后。有研究[27]發現統計學分析顯示顯性頸淋巴結轉移組和隱匿性頸淋巴結轉移組兩組的5年生存率明顯低于無頸淋巴結轉移組（P<0.05），而顯性頸淋巴結轉移組與隱匿性頸淋巴結轉移組兩組之間的5年生存率無顯著性差異（P>0.05），說明隱匿性頸淋巴結轉移顯著影響cN0舌鱗癌患者的預后。舌鱗狀細胞癌隱匿性頸部淋巴結轉移是一個受多因素影響的復雜過程，而發生隱匿性淋巴結轉移又影響著患者的預后，有待進一步的相關研究進行證實。 

cN0 TSCC患者的治療仍是一個有爭議的問題。Alsini等[28]對前瞻性文獻進行Meta分析，比較選擇性頸部清掃術（elective neck dissection，END）與觀察（observation，OBS）在早期TSCC患者中的臨床療效，發現END與頸淋巴結復發率顯著降低、疾病特異性生存率提高相關，在早期TSCC患者中，END可能優于OBS。與Kumar等[12]研究結論一致。有研究[29]進一步探討cN0 TSCC患者清掃Ⅰ～Ⅲ區或Ⅰ～Ⅳ區是否有差異，結果發現兩種清掃范圍對生存質量以及局部復發率無統計學差異。Weisz等[21]也建議cN0 TSCC患者中行Ⅰ～Ⅲ區的END，與Arain等[9]研究結論一致。Yüce等[23]建議對于低分化腫瘤、腫瘤直徑大于2.5 cm、深度大于0.8 mm的腫瘤應考慮行Ⅳ區淋巴結清掃。Vidya等[22]認為對于臨床或影像學懷疑有淋巴結轉移、病變跨中線和有淋巴結結外侵犯的病例，應行對側頸清掃術。而另一些研究則傾向于在這種情況下采取觀察策略。Liu等[30]研究結果表明，在包括舌鱗癌的早期口腔癌患者中，OBS策略可以產生與END明顯相似的總生存期、疾病特異性生存期、無病生存期。Eskander等[31]則建議對包括舌鱗癌、口底癌、牙齦癌等在內的cN0口腔癌患者，T1期應根據DOI來決定是否行END；所有T2期及以上患者均符合END標準；當有雙側或對側局部病變的影像學或臨床證據、微轉移風險顯著、T分期晚及腫瘤靠近或越過中線，特別是舌鱗癌患者，需要行雙側頸部清掃術。 

同時有研究者開展前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）相關研究，SLNB被認為是一種與頸部清掃術相比侵入性較小的方法。目前多為針對所有口腔癌種進行的研究，舌鱗癌作為其中的一個癌種被納入。Abdul-Razak等[32]研究結果顯示SLNB的靈敏度為96%，特異度為100%，陰性預測值為97%，認為SLNB是評估早期口腔癌患者淋巴結狀態的準確技術。一項多中心回顧性隊列研究[33]也發現在口腔癌中，除口底腫瘤外，SLNB在發現隱匿性淋巴結轉移方面與END一樣準確。Ozawa等[34]也認為SLNB輔助頸淋巴清掃術可作為N0頸部控制的有效手段。但SLNB的應用仍需要一個訓練有素的多學科團隊[9]。對于cN0患者，選擇何種手術治療方式才是對患者最好的治療，尚無統一定論。 

早期TSCC的隱匿性轉移率的報道不一。轉移具有一定規律，主要集中在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區，其中以同側Ⅱ區最為常見。各診斷技術在不同研究中心的靈敏度、特異度及準確度存在差異。TSCC頸部淋巴結轉移是一個受多因素影響的復雜過程，有待進一步的相關研究進行證實。對于cN0 TSCC患者，選擇何種治療方式至今無統一定論，隨著醫學進步，對治療的預后及其對患者生存質量等的影響有了更高的要求，而既往多數為小樣本或回顧性研究，且較少有僅針對cN0 TSCC患者的相關研究，期待更多進一步的前瞻性、大樣本研究。