【重磅】中國(guó)重癥肌無(wú)力診治指南2025版：靶向生物制劑

靶向生物制劑

目前臨床上用于MG 治療的靶向生物制劑主要包括FcRn拮抗劑(艾加莫徳、羅澤利昔珠單抗、 巴托利單抗、尼卡利單抗)、補(bǔ)體抑制劑(依庫(kù)珠單 抗、瑞利珠單抗、zilucoplan)、靶向 B 細(xì)胞治療(利妥昔單抗、伊奈利珠單抗、泰它西普及貝利尤單抗)和 靶向細(xì)胞因子白細(xì)胞介素‐6 受體( I L ‐ 6 R )( 托 珠 單 抗 、 薩 特 利 珠 單 抗 ) 。 其中，已經(jīng)被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于MG治療的藥物為艾加莫徳、依庫(kù)珠單抗、瑞利珠單抗、 羅澤利昔珠單抗及泰它西普(telitacicept)。

    艾 加 莫 德(efgartigimod)為 人IgG1 衍生的 Fc 片段，可與 IgG 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 FcRn，從 而阻斷 IgG 再循環(huán)，促進(jìn)致病性 IgG 的清除。推薦意見(jiàn):適用于 AChR 抗體陽(yáng)性的 GMG 成人 患者。推薦用法:每次 10 mg/kg，靜脈輸注;或每次1 000 mg，皮下注射。可根據(jù)患者個(gè)體狀態(tài)及醫(yī)療 中心的實(shí)際情況選擇:方案 1:起始給予 1 個(gè)治療周期(每周 1 次，共 4 次)，之后如需鞏固每 2 周 1 次;方 案 2:起始給予 1 個(gè)治療周期(每周 1 次，共 4 次)，之 后如需鞏固，間隔 4 周進(jìn)入下一個(gè)治療周期。如患 者癥狀控制穩(wěn)定，3 個(gè)周期后可考慮逐漸增加周期間隔。常見(jiàn)不良反應(yīng)為呼吸道感染，頭痛，尿路感染，感覺(jué)異常和肌痛。建議治療期間每周評(píng)估MG‐ADL 以評(píng)價(jià)療效，定期監(jiān)測(cè) IgG 水平。

    羅 澤 利 昔 珠 單 抗(rozanolixizumab)為 靶 向FcRn 的人源化 IgG4 單克隆抗體，推薦意見(jiàn):適用于 AChR 抗體陽(yáng)性或 MuSK 抗 體陽(yáng)性的 GMG 成人患者。推薦用法:420 mg(患者 體 重 <50 kg)、560 mg(50~100 kg)和 840 mg( ≥ 100 kg)，皮下注射，每周 1 次，6 周為 1 個(gè)治療周期。 常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、感染、腹瀉、發(fā)熱、超敏反應(yīng)以及惡心。

    巴托利單抗(batoclimab)為人源化 IgG1 單克隆抗體。推薦意見(jiàn):適用于 AChR 抗體陽(yáng)性難治性 GMG成人患者。推薦用法:前 4 周每周 1 次輸注 900 mg， 第5周1200mg，之后如需鞏固則每2周給予1 200 mg。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛及上呼吸道 感染，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為腦膜炎球菌感染風(fēng) 險(xiǎn)。

    依庫(kù)珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，它的作用機(jī)制非常獨(dú)特。它通過(guò)結(jié)合C5蛋白，阻止其裂解為C5a和C5b，進(jìn)而抑制補(bǔ)體復(fù)合物C5b-9的形成。這樣就能減少因補(bǔ)體過(guò)度激活導(dǎo)致的AChR破壞。接受依庫(kù)珠單抗治療前至少 2 周需進(jìn)行腦 膜炎球菌疫苗接種;疫苗接種之后未滿 2 周即開(kāi)始 接受本品治療的患者，必須采用抗生素預(yù)防性治療直至疫苗接種滿 2 周。

    瑞利珠單抗(ravulizumab)為靶向補(bǔ)體 C5 的人 源化單克隆抗體，其作用機(jī)制與依庫(kù)珠單抗類(lèi)似。推薦意見(jiàn):適用于 AChR 抗體陽(yáng)性 GMG 成人患 者。推薦用法:根據(jù)體重評(píng)估具體用藥劑量:當(dāng)患 者體重為 40~60 kg 時(shí)，導(dǎo)入劑量為 2 400 mg，維持 劑量為 3 000 mg;患者體重為 60~100 kg 時(shí)，導(dǎo)入劑 量為 2 700 mg，維持劑量為 3 300 mg;患者體重≥ 100 kg 時(shí)，導(dǎo)入劑量 3 000 mg，維持劑量 3 600 mg。 每 8 周給藥 1 次。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉和上呼吸道感染。

推薦意見(jiàn):利妥昔單抗可用于治療新發(fā) MG、難 治性 AChR 抗體陽(yáng)性 GMG 及 MuSK 抗體陽(yáng)性 GMG。 推薦用法:500 mg，每 6 個(gè)月輸注 1 次。常見(jiàn)不 良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、感染(肺炎、帶狀皰疹、病毒 性胃腸炎和膽囊炎)等。需定期監(jiān)測(cè)B細(xì)胞計(jì) 數(shù)、IgG、IgM 水平，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及其他感染指 標(biāo)等，有助于判斷疾病復(fù)發(fā)以及指導(dǎo)追加給藥。（青 少 年G M G可供選擇）

FcRn拮抗劑

    FcRn具有作為自身免疫性疾病治療靶點(diǎn)的潛力，F(xiàn)cRn靶向藥被認(rèn)為是自身免疫性疾病的“革命性療法”。

cRn中文全稱為新生兒Fc受體（The neonatal Fc receptor），新生兒Fc受體不僅僅是在新生兒中表達(dá)的，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，最早對(duì)FcRn的研究可追溯到1958年。早期科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在胎兒及新生兒時(shí)期FcRn在免疫球蛋白從母體轉(zhuǎn)運(yùn)至新生兒的過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用母體通過(guò)胎盤(pán)內(nèi)合胞滋養(yǎng)細(xì)胞的FcRn新生兒通過(guò)十二指腸和空腸段腸上皮細(xì)胞上的FcRn分別完成與IgG結(jié)合內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放過(guò)程幫助IgG進(jìn)入新生兒循環(huán)以產(chǎn)生被動(dòng)免疫降低早期感染風(fēng)險(xiǎn)。

AChR‐MG(MGFAII~IVa 型) 達(dá)標(biāo)治療

1. 輕‐中度患者，使用膽堿酯酶抑制劑的同時(shí)，推薦激素聯(lián)合非激素類(lèi)免疫抑制劑(證據(jù)等級(jí):Ia 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí));因激素早期可一過(guò)性加重病情，甚至誘發(fā)肌無(wú)力危象，推薦小劑量起始，逐漸加量。

上述藥物足量足療程尚未達(dá)到 治療目標(biāo)，或者發(fā)現(xiàn)有疾病活動(dòng)時(shí)則升級(jí)為更強(qiáng)效的藥物，如艾加莫德(證據(jù)等級(jí):Ia 級(jí)，推薦等 級(jí) : A 級(jí) ) 或 依 庫(kù) 珠 單 抗 ]( 證 據(jù) 等 級(jí) : I a 級(jí) ， 推 薦 等級(jí):A 級(jí))。為達(dá)到癥狀快速及持續(xù)緩解或存在激素及非激素類(lèi)免疫抑制藥物使用禁忌證時(shí)，也可早期選擇靶向生物制劑(如艾加莫德、依庫(kù)珠單抗) 治療。

盡管依庫(kù)珠單抗獲批的適應(yīng)證是難治性MG，依據(jù)其關(guān)鍵的III期臨床研究及真實(shí)世界研究結(jié)果顯示其快速起效，也可用于達(dá)標(biāo)治療。

對(duì)于新發(fā)患者(癥狀出現(xiàn)12 個(gè)月以內(nèi)且未接受過(guò)免疫治療)，激素聯(lián)合利妥昔單抗更有利于在 短時(shí)間內(nèi)(16 周)達(dá)到最小疾病表現(xiàn)(證據(jù)等級(jí):I b 級(jí) ，推 薦 等 級(jí) :A 級(jí) )。

2.高度活動(dòng)性 MG(包含難治性 MG)，應(yīng)在診斷后早期啟動(dòng)更高療效的治療藥物，推薦使用艾加莫德、依庫(kù)珠單抗、利妥昔單抗。若病情短期內(nèi)迅速加重，建議啟用快速起效療法，如I V I G、血 漿 置 換 、免 疫 吸 附等 ( 證 據(jù) 等 級(jí) :I a級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))或艾加莫德 (證據(jù)等級(jí):IIb級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))以快速控制癥狀，改善患者 預(yù)后。

3.非激素類(lèi)免疫抑制劑可選擇他克莫司 (證據(jù)等級(jí) :I a 級(jí) ， 推薦等級(jí) : A 級(jí) ) 、 M M F ( 證據(jù)等級(jí) : II b 級(jí) ， 推薦等級(jí) : B 級(jí) ) 、 硫唑嘌呤 ( 證據(jù)等級(jí):Ib 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))、環(huán)孢素(證據(jù)等級(jí):I a 級(jí) ， 推薦等級(jí) : A 級(jí) ) 、 甲氨蝶呤 ( 證 據(jù) 等 級(jí) :Ib 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))、環(huán)磷酰胺(證據(jù)等級(jí):I b 級(jí) ，推 薦 等 級(jí) :A 級(jí) )。

維持治療 :若達(dá)到治療目標(biāo) ，溴吡斯的明可酌情減停(證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí));激素減 量至 5~10 mg 維持或者停藥(證據(jù)等級(jí):Ib 級(jí)， 推薦等級(jí):A 級(jí))，單獨(dú)口服非激素類(lèi)免疫抑制劑或者利妥昔單抗定期輸注維持疾病穩(wěn)定狀態(tài)。非激素類(lèi)免疫抑制劑每3~6個(gè)月減量1次，減至最低劑量長(zhǎng)期維持;利妥昔單抗500 mg，每 6 個(gè)月輸注1 次(證據(jù)等級(jí):IIa 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。上述藥物維持時(shí)間需依據(jù)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、治療相關(guān)不良反應(yīng) 等方面綜合考慮，最終由醫(yī)生和患者來(lái)共同決策。 也可根據(jù)具體情況繼續(xù)接受艾加莫德或依庫(kù)珠單 抗維持治療。

MuSK‐MG的達(dá)標(biāo)治療

1. 為達(dá)到快速、持續(xù)緩解，推薦激素聯(lián)合非激素類(lèi)免疫抑制劑 (證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí))或聯(lián)合靶向 B 細(xì)胞治療(如利妥昔單抗;證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。MuSK‐MG患者需結(jié)合臨床實(shí)際療效，酌情使用膽堿酯酶抑制劑。

2.對(duì)于病情短期內(nèi)迅速加重的 MuSK‐MG 患者，建議首選血漿置換或IVIG 治療，以快速改善肌無(wú)力癥狀 (證據(jù)等級(jí):Ia 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))。

3. 啟動(dòng)血漿置換或 IVIG 治療時(shí)，可序貫糖皮 質(zhì)激素或靶向生物制劑治療。激素采用快速加量/減量方案，以盡快改善癥狀，達(dá)到治療目標(biāo)(證據(jù)等級(jí):Ib 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))。靶向生物制 劑建議選擇利妥昔單抗
(證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí) : B 級(jí) )或羅澤利昔珠單抗 ( 證據(jù)等級(jí) : I b級(jí)，推薦等級(jí):A級(jí))。艾加莫德雖未獲批MuSK‐MG適應(yīng)證，但III期研究和真實(shí)世界研究均包括MuSK‐MG 患者，可作為治療選擇參考。維持治療 :若達(dá)到治療目標(biāo) ，可使用小劑量糖皮質(zhì)激素;或小劑量激素聯(lián)合非激素類(lèi)免疫抑制 劑維持治療;也可采用靶向生物制劑維持治療 :如利妥昔單抗 (500mg ，每6個(gè)月輸注1 次 )( 證據(jù)等級(jí) :II a 級(jí) ，推薦等級(jí):B 級(jí) ) 或艾加莫德 (證據(jù)等級(jí):Ib 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))或羅澤利昔珠單抗 (證據(jù)等級(jí):Ib級(jí)，推薦等級(jí):A級(jí))。

LRP4‐MG的達(dá)標(biāo)治療

 1.LRP4‐MG患者的治療方法可參考 AChR‐MG患者 ，首 選 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 和( 或 )糖 皮 質(zhì) 激 素 (證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))2.非胸腺瘤相關(guān)的 LRP4‐MG 患者，目前的證 據(jù)不支持胸腺切除術(shù)的可能獲益，但若在疾病前2 年內(nèi)具有高疾病活動(dòng)度，可考慮進(jìn)行胸腺切除(證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí))。

(四)SNMG 1.SNMG患者的治療方法與 AChR‐MG 患者相 似，對(duì)于輕/中度SNMG，除對(duì)癥治療外，糖皮質(zhì)激素和(或)硫唑嘌呤應(yīng)作為一線治療方法(證 據(jù)等級(jí):Ib 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))。

2.對(duì)于激素聯(lián)合非激素類(lèi)免疫抑制劑治療后 仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，可考慮使用利妥昔單抗(證據(jù)等級(jí):IIa 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))，可能有助于改善患者癥狀。

危象前狀態(tài)(MGFAIVb 型)

危象前狀態(tài)指患者在短期內(nèi)(≤2 周)出現(xiàn)延髓肌或呼吸肌相關(guān)癥狀明顯進(jìn)展，且符合MGFAIVb型或QMG 延髓肌單項(xiàng)評(píng)分為 3 分或呼吸肌評(píng)分療;為快速、持久改善癥狀，達(dá)到治療目標(biāo)，建議同2分，或延髓肌+呼吸肌評(píng)分≥4 分。

應(yīng)轉(zhuǎn)入具有神經(jīng)肌肉疾病診治經(jīng)驗(yàn)的重癥監(jiān)護(hù)病房，密切評(píng)估呼吸功能，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)?。盡快 啟用快速起效療法，如IVIG、血漿置換、免疫吸附等 (證據(jù)等級(jí):Ia 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))，或 FcRn拮抗劑等(證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))，使 用血漿置換或 FcRn 拮抗劑時(shí)需全面評(píng)估患者的感 染情況。

肌無(wú)力危象(MGFAV型)
指 MG 病情快速惡化，需要立即開(kāi)放氣道，輔助通氣，MGFA 分型為V型。一旦出現(xiàn)呼吸衰竭 (I型或II型)，應(yīng)及時(shí)氣管插管，正壓通氣。篩查 危象誘因，如是否由感染、手術(shù)或使用加重肌無(wú)力 的藥物所致，并積極采取相應(yīng)控制措施(如控制感 染、停用加重病情的藥物等)。機(jī)械通氣的患者需 加強(qiáng)氣道護(hù)理，定時(shí)翻身、拍背、吸痰及霧化，積極 控制肺部感染，逐步調(diào)整呼吸機(jī)模式，盡早脫離呼吸機(jī)。

1.首選 IVIG、血漿置換或免疫吸附，以快速控制癥狀。因上述治療作用維持時(shí)間短(如 IVIG為 1~3 個(gè)月)，待危象控制后盡快啟動(dòng)維持治療(證 據(jù)等級(jí):Ia 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))。

2.上述治療療效欠佳時(shí)，建議在重癥監(jiān)護(hù)病房或已接受插管的患者聯(lián)合大劑量甲潑尼龍沖擊治療，有助于減少肌無(wú)力危象患者的通氣持續(xù)時(shí)間，盡早停用呼吸機(jī) (證據(jù)等級(jí):Ib 級(jí)，推薦等級(jí):A級(jí));也可使用 FcRn 拮抗劑艾加莫德，迅速改善MG患者癥狀( 證 據(jù) 等 級(jí) : II b 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : B 級(jí) ) 。 也有病例報(bào)道顯示依庫(kù)珠單抗可用于迅速改善肌 無(wú)力危象狀態(tài)。

3.由于溴吡斯的明可能增加患者的毒蕈堿樣 反應(yīng)，增加呼吸道分泌物，故在治療期間可短期停 用溴吡斯的明，避免氣道管理困難，同時(shí)可恢復(fù)AChR的敏感性。

4.脫機(jī)困難的肌無(wú)力危象患者(>14 d)，可考 慮按難治性危象使用依庫(kù)珠單抗治療(證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí))。

5.出現(xiàn)肌無(wú)力危象的患者應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科管理 評(píng)估，由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)從氣道管理、重癥肺炎的監(jiān)測(cè) 和預(yù)防、身心護(hù)理及綜合康復(fù)等方面，為 MG 患者 提供高效的個(gè)體化治療。

OMG

1.OMG .OMG患者建議首選膽堿酯酶抑制劑對(duì)癥治療;為快速、持久改善癥狀，達(dá)到治療目標(biāo)，建議同時(shí)聯(lián)合免疫抑制治療 (證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦 等 級(jí) :B 級(jí) )。

2.糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為 OMG 基礎(chǔ)免疫治療藥 物 ( 證 據(jù) 等 級(jí) : I b 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : A 級(jí) ) 。 若 糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效、不耐受或存在禁忌證時(shí)，或患者具有較高的GMG 轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，建議聯(lián)合其 他非激素類(lèi)免疫抑制劑以改善病情，降低繼發(fā) 全身轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[110](證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。

3.除對(duì)癥治療外，小劑量糖皮質(zhì)激素和(或)非 激素類(lèi)免疫抑制劑應(yīng)作為防止復(fù)發(fā)的維持治療方案 ( 證 據(jù) 等 級(jí) :II b 級(jí) ，推 薦 等 級(jí) :B 級(jí) )。

4.非激素類(lèi)免疫抑制劑可選擇硫唑嘌呤、MMF 、他克莫司或甲氨蝶呤( 證 據(jù) 等 級(jí) :II b 級(jí) ，推 薦 等 級(jí) :B 級(jí) )。

5.經(jīng)評(píng)估具有高度 GMG 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的 OMG 患 者也可在出現(xiàn)眼部癥狀 2 年內(nèi)接受胸腺切除術(shù)，可快速緩解癥狀，并可降低發(fā)展為 GMG 的風(fēng)險(xiǎn) (證據(jù)等級(jí):IIa 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。
6. 對(duì)于病程較長(zhǎng)、難治性 OMG(如出現(xiàn)眼球固定 )患 者 ，早 期 大 劑 量 甲 潑 尼 龍 靜 脈 輸 注 (1 000 mg/d)可能更有利于改善 OMG 癥狀，降低激 素劑量(證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))，或治療同難治性GMG。

長(zhǎng)程管理(隨訪)  推薦意見(jiàn):建議至少每 3 個(gè)月使用 MG‐ADL、QMG和MG‐QOL15等量表評(píng)估患者的狀態(tài)，并根 據(jù)患者自身情況及治療方案制定個(gè)體化的隨訪策略。

特殊MG 患者的治療

一、JMG

JMG是指發(fā)病年齡在18歲之前的MG患者(包 括兒童和青少年)。JMG在我國(guó)以眼肌型多見(jiàn)，多 數(shù)于 12 歲前發(fā)病，中位發(fā)病年齡約為 6 歲，很少向 全身型轉(zhuǎn)化，可合并胸腺增生或胸腺瘤(少見(jiàn))，且 與成人 MG 相比，具有較高的自發(fā)緩解率[114]。因 此，JMG 治療以溴吡斯的明為主，起始劑量建議0.5~1.0 mg/kg，3~4 次/d，可 逐 漸 增 加 到 1.5 mg/kg，5 次/d，單日最大劑量不超過(guò) 450 mg，可根據(jù)患兒日 ?；顒?dòng)時(shí)間表酌情調(diào)整用藥方案(證據(jù)等級(jí):V級(jí)，推薦等級(jí):D 級(jí))。在不能達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)可 添加糖皮質(zhì)激素及其他非激素類(lèi)口服免疫抑制劑。 目前糖皮質(zhì)激素仍是 JMG 最有效的免疫抑制劑，被 用作 JMG 的一線免疫抑制治療(證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí))。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于JMG 的治療方案，國(guó)內(nèi) 新近發(fā)表的專(zhuān)家建議推薦增量法，即潑尼松起始劑 量從 0.5 mg·kg-1 ·d-1 開(kāi)始，根據(jù)病情嚴(yán)重程度， 每 2~4 周逐漸增加 5~10 mg，最大劑量不超過(guò)1.5 mg · kg-1·d-1，單日最大劑量不超過(guò) 60 mg。由于 糖皮質(zhì)激素具有抑制生長(zhǎng)發(fā)育的不良反應(yīng)，應(yīng)避免 長(zhǎng)期使用，若需長(zhǎng)期使用，必須采用最低有效劑量 維持，以免影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育。在糖皮質(zhì)激素 無(wú)效(6~12 個(gè)月)、無(wú)法降至最低有效劑量或治療 期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)可應(yīng)用硫唑嘌呤、MMF、 他克莫司等其他非激素類(lèi)口服免疫抑制劑(證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。除免疫抑制劑外，研究結(jié)果顯示血漿置換或IVIG 可用于全身型JMG 的長(zhǎng)期維持治療，因此，MG 患兒可定期應(yīng)用血漿置換或IVIG，作為免疫抑制劑的替代選擇(證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。靶向生物制劑也有用于JMG 的國(guó)內(nèi)外研究，如依庫(kù)珠單抗在美國(guó)獲批用于6歲及以上難治性MG(中國(guó)已遞交上市申請(qǐng)）。伴胸腺瘤的JMG 患者應(yīng)早期行胸腺切除手術(shù) (證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))?，F(xiàn)有的研究證據(jù)提示胸腺切除在JMG患者中有一定作用，但 不 作 為 常 規(guī) 推 薦 ( 證 據(jù) 等 級(jí) :II a級(jí) ，推 薦 等 級(jí) :B 級(jí) )。 而 對(duì) A C h R 抗 體 陽(yáng) 性 全 身 型JMG患兒可考慮行胸腺切除術(shù)，尤其是青春期后發(fā)病的患者。 此外 ，小 樣 本 量 臨 床 研 究 報(bào) 道 利妥昔單抗用于JMG 患者可減少免疫抑制藥物劑量和緩解癥狀，提示具有良好的耐受性和有效性 (證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))，但仍需前瞻性的大樣本量臨床研究予以證實(shí)。

二、晚發(fā)型和極晚發(fā)型MG

發(fā)病年齡≥50歲且<65歲的患者稱為晚發(fā)型MG，≥65 歲的 MG 稱為極晚發(fā) MG。老年患者由于 年齡因素及常合并心腦血管疾病、糖尿病、呼吸系 統(tǒng)疾病、腫瘤、骨質(zhì)疏松等其他疾病，常被誤診或漏 診而延誤 MG 的診治。研究結(jié)果顯示老年患者臨 床癥狀較輕，AChR 抗體滴度較低，對(duì)藥物治療的反 應(yīng)性較好，對(duì)于老年 MG，建議使用膽堿酯酶抑制劑 聯(lián)合硫唑嘌呤，并根據(jù)患者個(gè)體情況選用糖皮質(zhì)激素。 此 外 ，也 可 根 據(jù) 患 者 情 況 選 用 他 克 莫 司( 證 據(jù) 等 級(jí) :II b 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : B 級(jí) ) 或 M M F( 證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí))。另有小樣本量臨床研究報(bào)道老年MG 患者接受利妥昔單抗后癥狀緩解，且無(wú)明顯不良事件發(fā)生，提示利妥昔單抗在老年MG 中具有良好的有效性和安全性 (證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。但仍需前瞻性的大 樣本量臨床研究予以證實(shí)。

由于年齡因素，老年患者會(huì)出現(xiàn)免疫功能下降 和機(jī)體代謝降低，伴隨多種慢性疾病，并可能需要 同時(shí)服用多種藥物。因此，老年MG 在臨床治療過(guò) 程中，除了重視 MG 的治療外，還需綜合考慮患者 的疾病史和用藥史，謹(jǐn)慎制訂治療方案。

三 、胸 腺 瘤 相 關(guān)MG(TAMG)

TAMG患者早期行胸腺切除可顯著改善病情 和減少免疫抑制藥物劑量，被臨床研究證實(shí)有效且 安 全 ( 證 據(jù) 等 級(jí) : II b 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : B 級(jí) ) 。 胸 腺切除已成為 TAMG 患者(無(wú)論 MG 嚴(yán)重程度)的 重要治療方式。研究顯示 TAMG 患者在胸腺切除 術(shù)后輔助放射治療有助于改善預(yù)后，降低肌無(wú)力危 象發(fā)生率，提高術(shù)后完全緩解率，達(dá)到 MMS時(shí)間明顯縮短(證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。 對(duì)于伴有不可切除胸腺瘤的MG患者，多西他賽聯(lián)合順鉑化學(xué)治療可能有助于 改善癥狀(證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí))。放射治療和化學(xué)治療 也已被國(guó)內(nèi)共識(shí)推薦用于 TAMG 患者未能完全切 除腫瘤的術(shù)后治療。

此外，靶向生物制劑應(yīng)用于TAMG 在有限的臨床研究中顯示出治療潛力，但仍需進(jìn)一步的臨床證據(jù)支持。既往標(biāo)準(zhǔn)治療控制不佳的TAMG 患者在接受艾加莫德聯(lián)合免疫抑制治療后臨床癥狀快速緩解，可在短時(shí)間內(nèi)行胸腺切除手術(shù)(證據(jù)等級(jí):IIb 級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))。另有研究報(bào)道，難治性TAMG 患者應(yīng)用依庫(kù)珠單抗能有效緩解癥狀，減少激素劑量( 證 據(jù) 等 級(jí) : II b 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : B級(jí))。利妥昔單抗單藥治療顯著改善伴胸腺瘤的新術(shù)或 CAR‐T 細(xì)胞療法也可改善難治性 MG患者的癥狀，但仍需大樣本臨床研究證實(shí)。發(fā)GMG 患者的臨床癥狀，減少膽堿酯酶抑制劑的用 量 ( 證 據(jù) 等 級(jí) :IV 級(jí) ，推 薦 等 級(jí) :C 級(jí) )。

四、難治性MG

10%~20%的 MG 患者對(duì)常規(guī)免疫治療藥物反 應(yīng)欠佳，不能耐受藥物不良反應(yīng)或有使用禁忌證， 或病情易反復(fù)，需要定期給予補(bǔ)救治療，難以達(dá)到 治療目標(biāo)，被稱為難治性 MG[142]。目前，依庫(kù)珠單 抗、利妥昔單抗及艾加莫徳等靶向生物制劑已被臨 床研究證實(shí)對(duì) MG(包括難治性 AChR‐MG、MuSK‐MG 或 SNMG)有效且安全，已被國(guó)外指南/共 識(shí)推薦用于難治性 MG 的治療。真實(shí)世界 研究結(jié)果顯示托珠單抗可改善難治性 MG 癥狀及 減少激素劑量，且安全性良好。此外，胸腺切除術(shù)或 CAR‐T 細(xì)胞療法也可改善難治性 MG患者的癥狀，但仍需大樣本臨床研究證實(shí)。因此，對(duì)于難治性AChR‐MG，建議首選依庫(kù)珠單抗 (證據(jù)等級(jí):Ia 級(jí)，推薦等級(jí):A 級(jí))，也可考慮 艾 加 莫 徳( 證 據(jù) 等 級(jí) : II b 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : B級(jí))，利妥昔單抗(證據(jù)等級(jí):IIa 級(jí)，推薦等級(jí):B級(jí) ) ， 托 珠 單 抗( 證 據(jù) 等 級(jí) : II b 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : B級(jí))、胸腺切除 (證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí))或CAR‐T 細(xì)胞療法。對(duì)于難治性 MuSK‐MG、LRP4‐MG或血清陰性 MG，可考慮利妥昔單抗治療( 證 據(jù) 等 級(jí) : II a 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : B 級(jí) ) 。 對(duì) 上 述治療均無(wú)效的難治性MG，可考慮自體造血干細(xì)胞移 植( 證 據(jù) 等 級(jí) : IV 級(jí) ， 推 薦 等 級(jí) : C 級(jí) ) 、 環(huán) 磷 酰(證據(jù)等級(jí)：IIb級(jí)，推薦等級(jí):B 級(jí))或硼替佐米 ( 證 據(jù) 等 級(jí) :IV 級(jí) ，推 薦 等 級(jí) :C 級(jí) )。

五、MG 合并妊娠

多數(shù)女性MG 患者在妊娠期病情不會(huì)加重，也不會(huì)影響分娩的時(shí)間和方式，部分患者可能在妊娠期出現(xiàn)癥狀?lèi)夯?/span>。溴吡斯的明和糖皮質(zhì)激素相對(duì)安全，可以在孕期及產(chǎn)后使用;硫唑嘌呤被臨床研究證實(shí)相對(duì)安全，但少部分專(zhuān)家不推薦妊娠期間使用硫唑嘌呤。而甲氨蝶呤、MMF 和環(huán)磷酰胺具有致畸作用，應(yīng)避免使用，其中備孕前6 周開(kāi)始避免使用MMF，備孕前 3 個(gè)月開(kāi)始避免使用環(huán)磷酰胺，備孕前6 個(gè)月開(kāi)始避免使用甲氨蝶呤。IVIG和血漿置換是妊娠期相對(duì)安全的治療方法，可用于肌無(wú)力危象。環(huán)孢素和他克莫司無(wú)明顯致畸作用，但其與妊娠糖尿病和高血壓、早產(chǎn)及低體重新生兒風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，使用期間需進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。依庫(kù)珠單抗在AChR 抗體陽(yáng)性難治性 GMG 孕婦中療效良好，用藥期間孕婦的MG 癥狀無(wú)惡化且分娩的新生兒身體健康，但由于臨床證據(jù)尚不充分，建議在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益后使用。

妊娠子癇不推薦使用硫酸鎂，因其可阻斷神經(jīng)肌肉接頭信號(hào)傳導(dǎo)，增加肌無(wú)力風(fēng)險(xiǎn)，推薦使用巴 比妥類(lèi)藥物。MG 孕婦分娩時(shí)提倡自然分娩，應(yīng) 在有產(chǎn)科指征的情況下再選擇剖宮產(chǎn)。無(wú)論是經(jīng) 陰道分娩還是剖宮產(chǎn)，產(chǎn)婦均應(yīng)避免使用可能引起 呼吸抑制的麻醉鎮(zhèn)痛藥物。MG 母親分娩的新生兒 可能出現(xiàn)短暫性肌無(wú)力，常表現(xiàn)為吸吮力弱、喂食 及吞咽困難、四肢肌張力減弱、哭聲無(wú)力、動(dòng)作減少 等，故產(chǎn)后應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)生立即轉(zhuǎn)移至新生 兒監(jiān)護(hù)室。新生兒需進(jìn)行至少 3 d 的肌力監(jiān)測(cè);除 了呼吸外，還應(yīng)特別注意新生兒的吸吮、吞咽和哭泣情況。大多數(shù)新生兒肌無(wú)力癥狀非常輕微，無(wú)需 特殊治療，若癥狀加重，建議進(jìn)行IVIG 或血漿置換 以快速緩解癥狀。

MG患者在產(chǎn)后仍建議采用母乳喂養(yǎng)，不建議服用 MMF、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺這些藥物的母親 進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。低和中劑量的糖皮質(zhì)激素、硫 唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素及其相關(guān)代謝物在母乳 中的濃度非常低，MG 患者在哺乳期仍可繼續(xù)服 用。利妥昔單抗在母乳中的濃度比母體血清中 的濃度低 200~300 倍，可用于哺乳期 MG 患者的治 療。無(wú)論是否處于哺乳期，MG 患者產(chǎn)后 MG急性加重均可使用 IVIG 或血漿置換進(jìn)行治療。

六、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)MG(ICIs‐MG)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)主要通過(guò)激活并促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA4)抑制劑(伊匹木單抗)、程序性死亡受體 1(PD‐1)抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗等)及程序性死亡配體1(PD‐L1)抑制劑( 度伐利尤單抗 、阿替利珠單抗等 )。ICIs ‐ MG包括腫瘤患者使用 ICIs后新發(fā)的MG以及原有MG病情加重或復(fù)發(fā)，可同時(shí)合并肌炎和(或)心肌炎。ICIs‐MG 常發(fā)生在 ICIs 治療早期(2 周)，其臨床表 現(xiàn)與原發(fā)性 MG 類(lèi)似，常見(jiàn)為上瞼下垂、復(fù)視、四肢無(wú)力、吞咽困難及呼吸困難，但病情更重，肌無(wú)力進(jìn) 展更迅速(達(dá) MGFAIV型及以上)，肌無(wú)力危象發(fā)生 率高。研究結(jié)果顯示:ICIs‐MG 接受大劑量糖皮 質(zhì)激素沖擊聯(lián)合 IVIG 或血漿置換治療可有效緩解 癥狀。1 例合并肌炎和心肌炎的 AChR 抗體陽(yáng) 性的 ICIs‐MG 患者使用依庫(kù)珠單抗后的肌力和心 功能改善;另一例既往 AChR 抗體陽(yáng)性的 MG 患 者在接受 ICIs 治療后加重的患者應(yīng)用依庫(kù)珠單抗 后 MG 癥狀明顯緩解，且未停用 ICIs。1 例傳統(tǒng) 免疫抑制劑治療無(wú)效的 ICIs‐MG 患者在使用利妥昔單抗后癥狀明顯改善。

ICIs‐MG應(yīng)盡早啟動(dòng)治療，推薦大劑量糖皮質(zhì) 激素沖擊聯(lián)合 IVIG 或血漿置換(證據(jù)等級(jí):IIIa 級(jí)， 推薦等級(jí):B 級(jí))，建議早期評(píng)估是否伴發(fā)肌炎和(或)心肌炎。傳統(tǒng)免疫治療反應(yīng)欠佳的ICIs‐MG 可 嘗試依庫(kù)珠單抗(證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí)) 和利妥昔單抗(證據(jù)等級(jí):IV級(jí)，推薦等級(jí):C 級(jí))。

MG患者慎用的藥物

許多藥物與MG 惡化相關(guān)，如泰利霉素、氟喹 諾酮類(lèi)、肉毒毒素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、普魯卡因胺、β 受 體阻滯劑、他汀類(lèi)、含碘造影劑等，在臨床實(shí)踐中應(yīng) 慎用或盡量避免使用;但當(dāng)藥物對(duì)患者的治療很重 要時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)判斷藥物的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，酌情使 用。若需合并用藥，建議治療前根據(jù)患者的病史和 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，評(píng)估不良風(fēng)險(xiǎn)，治療中嚴(yán)格監(jiān)測(cè) 相關(guān)指標(biāo)，以免造成嚴(yán)重后果。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的MG 加重發(fā)生率約為 33.3%，用藥前 2 周最易發(fā)生。