解鎖放療新維度：空間分割放療（SFRT）的放射生物學(xué)原理與治療增益

常規(guī)放療中，器官或組織的耐受劑量取決于照射體積大小。早期放射生物學(xué)研究明確指出，當(dāng)僅部分器官受到輻射時(shí)，耐受損傷的能力明顯高于全器官均勻受照。例如，照射三分之一的肝臟可耐受的劑量明顯高于整個(gè)肝臟接受照射時(shí)的劑量，部分腎臟承受高劑量也不致產(chǎn)生全腎衰竭。這一部分體積耐受性源于正常組織的再生與代償能力：未受照部分可以補(bǔ)償受損部分的功能，從而降低整體毒性風(fēng)險(xiǎn)。

在SFRT策略下，腫瘤內(nèi)部接受“峰值-谷值”交替的劑量分布：少數(shù)區(qū)域（峰區(qū)）給予高消融劑量，而其余大部分區(qū)域（谷區(qū)）劑量較低。由于正常組織僅有部分體積暴露于高劑量，其余組織接受的平均劑量顯著降低，因此總體上正常組織的輻射毒性減少。換言之，SFRT通過在腫瘤內(nèi)形成劑量不均勻性，使周圍正常組織始終維持在耐受閾值以下，從而避免了大體積高劑量帶來的災(zāi)難性損傷。這一劑量分布策略有效提高了治療指數(shù)--在保證腫瘤控制的前提下擴(kuò)大了正常組織安全劑量范圍。

在采用GRID單次大分割照射的研究中，腫瘤D_max給予10–15 Gy高劑量峰值而未致周圍組織發(fā)生不可耐受的急性或晚期損傷。相反，這些晚期腫瘤患者不僅癥狀得到緩解（緩解率>90%，部分病例腫瘤縮小或消退），且隨訪中未觀察到異常的正常組織并發(fā)癥。

另一項(xiàng)包含71例體積>8cm腫瘤的研究報(bào)告，在應(yīng)用10–20Gy單次GRID照射（后續(xù)輔以常規(guī)放療或不輔以）后，患者腫瘤的總體客觀緩解率超過70%，而幾乎無嚴(yán)重放射毒性發(fā)生。這些臨床結(jié)果印證了部分體積高劑量照射可在保持療效的同時(shí)顯著減少正常組織損傷。

內(nèi)容來源《Clin Transl Radiat Oncol》2019年發(fā)表的《Spatially fractionated radiation therapy: History, present and the future》

更為引人注目的是，新近的SBRT-PATHY策略（對巨大腫瘤僅照射低氧段）在23例患者的研究中報(bào)告0%的≥1級毒性發(fā)生率，表明SFRT合理應(yīng)用下幾乎可以完全避免傳統(tǒng)全腫瘤照射所伴隨的正常組織反應(yīng)。這些證據(jù)充分體現(xiàn)了SFRT通過部分體積照射提高正常組織耐受性的原理，為臨床在大腫瘤高劑量照射時(shí)實(shí)現(xiàn)“有的放矢”提供了理論基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)放療主要依賴直接的DNA損傷殺死照射范圍內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，而SFRT由于劑量在時(shí)空上高度不均一，誘發(fā)了一系列非靶向的抗腫瘤效應(yīng)，包括局部的旁觀者效應(yīng)以及全身性的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這些效應(yīng)涉及細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)、腫瘤微環(huán)境改變以及免疫系統(tǒng)的參與，使SFRT在對抗大型或低放射敏感性腫瘤時(shí)展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。

旁觀者效應(yīng)與局部間接殺傷機(jī)制

旁觀者效應(yīng)（bystander effect）是指未直接受照射的細(xì)胞受到鄰近受照射細(xì)胞釋放的信號影響，也出現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)的一種現(xiàn)象。例如，在SFRT中，腫瘤內(nèi)的“谷”區(qū)細(xì)胞雖然未受到致死劑量照射，卻可能因鄰近“峰”區(qū)高劑量照射細(xì)胞釋放的信號而受損或死亡。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，在GRID空間分割照射時(shí)，高劑量區(qū)域旁邊的低劑量區(qū)域細(xì)胞死亡顯著增加，遠(yuǎn)超出散射劑量本身所能解釋的水平，這證明了一種真實(shí)的放射“旁殺”效應(yīng)。

Griffin等的研究發(fā)現(xiàn)，對腫瘤局部給予10 Gy高劑量能夠觸發(fā)鄰近低劑量區(qū)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性效應(yīng)。相比之下，傳統(tǒng)的均勻照射并不產(chǎn)生這種局部旁觀者效應(yīng)。這一效應(yīng)的機(jī)制可能涉及受照射細(xì)胞釋放的多種生物分子信號，研究提示腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和TRAIL等在高劑量輻射的細(xì)胞中上調(diào)，可作用于鄰近未照射細(xì)胞引發(fā)損傷反應(yīng)。這些信號傳導(dǎo)導(dǎo)致低劑量區(qū)的腫瘤細(xì)胞生長抑制甚至死亡，從而擴(kuò)展了輻射殺傷范圍，使得未直接照射的腫瘤亞區(qū)也受到波及。旁觀者效應(yīng)在SFRT中的存在，意味著SFRT并非僅對峰區(qū)細(xì)胞有效，而是通過細(xì)胞間通訊對整個(gè)腫瘤產(chǎn)生更廣泛的打擊。

SFRT峰值高劑量還會(huì)對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生深刻影響，其中最顯著的是對腫瘤血管的破壞效應(yīng)。高劑量射線可直接損傷腫瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管閉塞和腫瘤區(qū)域性缺血壞死。

研究顯示，單次約15Gy的高劑量照射即可使腫瘤內(nèi)產(chǎn)生“潛在致死損傷”的微環(huán)境，使受損細(xì)胞（尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞）對后續(xù)輻射更加敏感。這一過程中，細(xì)胞膜鞘磷脂酶-酸性酶(SMase)被激活以分解鞘磷脂并產(chǎn)生神經(jīng)酰胺等信號分子，后者在促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中起重要作用。

多項(xiàng)臨床研究表明，在接受GRID照射的患者中，僅那些取得完全或部分緩解的患者腫瘤中檢測到了顯著升高的SMase活性和神經(jīng)酰胺濃度，未緩解患者則沒有這種變化。這暗示神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的血管損傷可能是SFRT發(fā)揮療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。當(dāng)腫瘤內(nèi)部一部分血管網(wǎng)絡(luò)被高劑量摧毀后，由于每根毛細(xì)血管通常供養(yǎng)上千個(gè)腫瘤細(xì)胞，其塌陷將導(dǎo)致大范圍腫瘤細(xì)胞缺血死亡，形“瀑布式”連鎖滅瘤效應(yīng)。這被認(rèn)為是SFRT顯著“瘤縮效應(yīng)”（debulking effect）的原因。此外，高劑量殺傷大量腫瘤細(xì)胞還可能切斷腫瘤細(xì)胞之間的信號溝通和互助作用，使剩余存活腫瘤細(xì)胞更加脆弱。

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遠(yuǎn)隔效應(yīng)與免疫激活

遠(yuǎn)隔效應(yīng)（abscopal effect）是指放療引起照射野之外的腫瘤病灶發(fā)生縮小或消退的現(xiàn)象，被認(rèn)為是一種輻射誘導(dǎo)的全身抗腫瘤免疫效應(yīng)。SFRT以高劑量局灶性毀損腫瘤的一部分，從而釋放大量腫瘤抗原和危險(xiǎn)信號，這可能激發(fā)機(jī)體的先天及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同參與對腫瘤的清除。高劑量照射導(dǎo)致的廣泛腫瘤細(xì)胞死亡會(huì)釋放腫瘤相關(guān)抗原、DNA片段及DAMPs等分子，招募樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞啟動(dòng)適應(yīng)性免疫（T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)）。同時(shí)，損傷相關(guān)的炎癥因子（如各種促炎性細(xì)胞因子）被釋放，活化巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等先天免疫成分，進(jìn)一步放大免疫反應(yīng)。

研究表明，只有當(dāng)放射劑量足夠高時(shí)（每次約8–10 Gy的寡分割，總劑量1–3次的水平），才能產(chǎn)生充分的腫瘤細(xì)胞裂解和新抗原釋放，從而有效激發(fā)這種全身免疫效應(yīng)。這一劑量范圍與臨床上SBRT的高劑量分割相符，提示達(dá)到足夠的腫瘤細(xì)胞壞死閾值是誘發(fā)遠(yuǎn)隔效應(yīng)的前提。

雖然遠(yuǎn)隔效應(yīng)在臨床上較為罕見，但SFRT的應(yīng)用為其出現(xiàn)提供了有利條件。一些病例報(bào)告和小型系列顯示，僅對腫瘤的一部分實(shí)行高劑量放療后，非照射部位的轉(zhuǎn)移灶也出現(xiàn)了縮小，這被視為遠(yuǎn)隔效應(yīng)的體現(xiàn)。在前述SBRT-PATHY研究中，針對局部低氧腫瘤段的高劑量照射不僅取得了96%的高總體緩解率，還在52%的患者中觀察到了場外腫瘤的顯著縮小，即遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

更令人矚目的是，這些患者在接受SFRT后腫瘤微環(huán)境發(fā)生了有利的免疫改變：部分“冷腫瘤”（免疫惰性腫瘤）轉(zhuǎn)變?yōu)榱恕盁崮[瘤”（免疫活躍腫瘤），對后續(xù)免疫治療（如PD-1抑制劑）反應(yīng)更佳。

這些臨床發(fā)現(xiàn)支持這樣一個(gè)概念：SFRT誘導(dǎo)的免疫激活可使原本對免疫不敏感的腫瘤變得可被識(shí)別和攻擊。通過與新型免疫治療手段結(jié)合，SFRT有潛力將局部放療轉(zhuǎn)化為全身治療的一部分，實(shí)現(xiàn)對轉(zhuǎn)移灶或未照射病灶的控制。

SFRT代表了放療領(lǐng)域的一項(xiàng)范式轉(zhuǎn)變。它通過精妙的劑量空間操控，解鎖了基于正常組織耐受性提升和多元化抗腫瘤機(jī)制（直接殺傷 間接擴(kuò)散 免疫激活）的協(xié)同優(yōu)勢，為那些傳統(tǒng)放療難以應(yīng)對的大型、低敏感性或位置刁鉆的腫瘤提供了更具前景的治療選擇，并展現(xiàn)出與免疫治療等新興手段結(jié)合的廣闊潛力。其核心放射生物學(xué)原理，即利用空間分割在保護(hù)中強(qiáng)化殺傷，正在逐步改寫難治性腫瘤的治療規(guī)則。