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對于有糖尿病和心血管疾病問題的朋友，對于達格列凈，恩格列凈等“格列凈”類藥物一定不會陌生。此類藥物屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（簡稱SGLT2）抑制劑類藥物，通過抑制腎臟中的葡萄糖相關轉運蛋白，通過抑制腎臟對于葡萄糖的重吸收而發揮降糖作用。  此類藥物除了能夠具有明確的降糖作用以外，已經有多項大規模研究發現，格列凈類藥物在心血管保護方面，也有著顯著的額外獲益作用，薈萃分析研究發現，與使用非格列凈類藥物藥物的人群相比，使用格列凈類藥物顯著降低了心梗、腦卒中以及心血管死亡符合重點的發生率，特別是在已有心血管疾病的患者中，這種保護作用更為顯著。 也正是基于這些臨床證據，國內國際的指南都推薦格列凈類藥物作為具有心血管疾病高危風險以及合并心血管疾病的2型糖尿病患者的一線用藥，這個藥物能夠在降糖之外，帶來額外的降低心血管事件風險獲益，這種獲益不受糖化血紅蛋白以及合用其他降糖藥的影響。
想要降低心血管疾病風險，抗動脈粥樣硬化是重中之重，在既往研究中，已有包括他汀類藥物，小劑量的秋水仙堿，二十碳五烯酸乙酯等多種藥物，被證明具有抗炎，延緩動脈粥樣硬化的作用，而格列凈類藥物帶來的這種心血管獲益作用，是否與其延緩動脈粥樣硬化進程有關呢？長期服用格列凈類降糖藥，是否能夠改善逆轉動脈粥樣硬化斑塊呢？來自北京安貞醫院的一項研究，為我們給出了新的答案。 這項2024年7月發表于Cardiovascular Diabetology 上的研究中，來自北京安貞醫院的研究團隊，在回顧性隊列研究中納入了236例2型糖尿病患者，其平均年齡為60.5歲，男性占比69%，這些參與者的身體中被納入研究的斑塊高達435個，研究采用冠狀動脈CT血管成像（CCTA）技術，配合人工智能輔助的后處理軟件，對斑塊特征進行精確量化分析。  經過中位數14.6個月的隨訪后，研究發現，使用格列凈類藥物治療的參與者，其斑塊體積減小了12.71mm3，而使用其他降糖藥治療組的斑塊僅見笑了2.92mm3。 更讓人驚喜的是，格列凈類藥物顯著減少了參與者非鈣化斑塊的體積，使用格列凈類藥物的參與者，其非鈣化斑塊減少了20.01mm3，而非格列凈類治療組的非鈣化斑塊減少了2.78mm3。 在斑塊體積百分比方面，格列凈類藥物治療組斑塊體積百分比降低了2.25%，而使用其他降糖藥組的斑塊體積百分比反而增加了1.52%。 在排除了混雜因素影響，采用1：1傾向評分匹配分析后，研究結果仍然顯示出了類似的結果，即格列凈類藥物治療組的總斑塊體積、非鈣化斑塊體積、斑塊體積百分比均出現了顯著的減少，而非格列凈類藥物治療組，的斑塊負荷反而出現了增加。 研究發現，格列凈類藥物對于斑塊的“逆轉”作用，主要是通過減少非鈣化斑塊成分來實現的，非鈣化斑塊通常是“不穩定”斑塊的重要組成部分，更容易出現破裂導致急性心腦血管事件，通過減少這類的斑塊體積和占比，格列凈類藥物帶來了降低心血管事件發生率的明確作用。
在研究中，還同時觀察到了鈣化斑塊體積的增加，這一現象在他汀類藥物的臨床研究中也被發現過，這種過程是斑塊穩定化的表現，即不穩定的脂質豐富斑塊轉化為相對穩定的鈣化斑塊。 另外，研究在調整了年齡、性別、體重指數、舒張壓、吸煙狀況、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應蛋白、空腹血糖、二甲雙胍使用情況、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑使用等多個因素后，SGLT2抑制劑對斑塊進展的有利影響仍然顯著存在，也就是說，格列凈類藥物對于動脈粥樣硬化斑塊帶來的這種改善作用，是獨立于其降糖作用，以及其他藥物影響之外的。 格列凈類藥物之所以能夠帶來如此顯著的斑塊“逆轉”獲益，與其在藥理作用發揮過程中帶來的抗炎，分子信號通路調節，改善內皮功能障礙等多重獲益密切相關。 格列凈類藥物能夠抑制巨噬細胞極化和巨噬細胞泡沫細胞形成，發揮抗炎作用，這是動脈粥樣硬化斑塊進展的關鍵環節。在糖尿病小鼠模型中，達格列凈和恩格列凈均對這一病理過程顯示出了強效的抑制作用。 格列凈類藥物還可能通過抑制Toll樣受體4/核因子-κB信號通路及其下游炎癥效應分子來發揮抗動脈粥樣硬化作用。這一機制不提示其抗動脈粥樣硬化作用可能獨立于降糖效應。此外，SGLT2抑制劑還被證實能夠減少白細胞黏附和改善內皮功能障礙，這些都是動脈粥樣硬化早期發展的重要因素。
這項研究首次在真實世界的2型糖尿病患者中，通過高分辨率影像學技術證實了格列凈類藥物對冠狀動脈斑塊的有利影響。這為此類藥物在心血管結局試驗中觀察到的心臟保護作用提供了重要的機制學解釋。 對于合并冠狀動脈粥樣硬化的2型糖尿病患者，特別是非鈣化斑塊負荷較高的患者，格列凈類藥物可能會帶來更顯著的心血管保護效應，是可以作為優先考慮的一線降糖藥和心血管疾病預防用藥。 當然，格列凈類藥物并非萬能藥物，它帶來這些心血管健康獲益重要作用的前提，是在沒有用藥禁忌和確保用藥安全的前提下，在使用此類藥物期間，應該注意其可能帶來的泌尿生殖系統感染，非高血糖性酮癥酸中毒等不良反應風險，同時還要注意營養和水分的合理補充，在確保用藥安全的前提下合理使用該類藥物，才能夠帶來真正的心血管健康保護效應。 希望這項研究的結果對大家正確認識和合理使用SGLT2抑制劑類藥物能夠有所幫助，也歡迎大家積極轉發分享，讓更多人看到更靠譜的健康科普知識。 Zhang, T., Gao, X., Chen, T. et al. Longitudinal assessment of coronary plaque regression related to sodium–glucose cotransporter-2 inhibitor using coronary computed tomography angiography. Cardiovasc Diabetol 23, 267 (2024). |
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