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第一代選擇性雌激素受體調節劑他莫昔芬雖然問世于1962年，但是目前仍被廣泛用于治療或預防乳腺癌，而且已被世界衛生組織列入基本藥物標準清單。不過，服用他莫昔芬與未用他莫昔芬的患者相比，2至5年治療期間子宮癌風險升高2至7倍，5至10年隨訪期間子宮癌風險反而降低。雖然該繼發癌風險絕對值仍然相對較低，每1000例患者僅發生不到10例，而且他莫昔芬仍能為大多數患者帶來顯著獲益，但是深入了解該微小風險的具體機制，對于改善長期療效至關重要。 2025年8月22日，英國《自然》旗下《自然遺傳學》在線發表美國麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所、麻省總醫院、克蘭茨家族癌癥研究中心、哈佛大學醫學院、達納法伯癌癥研究院、波士頓大學醫學院、卡里斯生命科學研究所、德國柏林大學夏里特醫學院、海德堡國家癌癥研究中心、以色列理工學院、荷蘭癌癥研究院、拉德堡德大學、格羅寧根大學、埃因霍溫理工大學的研究報告，揭示了他莫昔芬與子宮癌風險的分子機制，以及如何通過阻斷特定分子通路預防他莫昔芬用藥患者發生子宮癌。 該研究對21例既往服用他莫昔芬相關子宮癌進行基因全外顯子組測序，并將其基因組成與已發表數據庫他莫昔芬無關子宮癌進行比較。 結果發現，未見證據表明他莫昔芬誘發基因突變，服用他莫昔芬相關子宮癌患者攜帶PIK3CA致癌突變比例僅14%，而未用他莫昔芬女性子宮癌患者該比例達48%。PIK3CA是控制細胞生長的PI3K信號傳導通路關鍵基因，利用三個獨立隊列對該結果進行驗證，證實服用他莫昔芬患者PIK3CA突變率較低。 為了探索他莫昔芬如何在不誘導基因突變的情況下誘發癌癥，該研究將小鼠暴露于雌激素、他莫昔芬或不進行任何治療。暴露于他莫昔芬的小鼠與其他小鼠相比，P13K→AKT信號傳導通路活性顯著較高，并通過促進細胞生長的胰島素樣生長因子IGF1控制子宮細胞生長。 該研究隨后分別給予他莫昔芬和P13K抑制劑阿吡利塞對小鼠進行治療，結果PI3K→AKT信號傳導、IGF1受體活化和細胞繁殖顯著降低。 因此，該研究結果表明，他莫昔芬可通過非基因突變方式誘導子宮癌PI3K信號傳導通路激活，促成子宮癌發生。雖然該機制特定于他莫昔芬相關子宮癌，但是治療誘導信號事件概念可能更廣泛地適用于其他腫瘤發生通路。重要的是，該研究表明利用PIK3抑制劑可以降低他莫昔芬相關子宮癌風險，雖然該風險極低，但是令人擔憂。這種潛在的干預方法可以防止乳腺癌患者將來發生第二種嚴重癌癥，故有必要進一步開展臨床研究進行驗證，確認非突變選擇性PI3K抑制劑聯合他莫昔芬能否降低人類子宮癌風險并最終挽救生命。 Nat Genet. 2025 Aug 22. IF: 29.0 Tamoxifen induces PI3K activation in uterine cancer. Kübler K, Nardone A, Anand S, Gurevich D, Gao J, Droog M, Hermida-Prado F, Akhshi T, Feiglin A, Feit AS, Cohen Feit G, Dackus G, Pun M, Kuang Y, Cha J, Miller M, Gregoricchio S, Lanfermeijer M, Cornelissen S, Gibson WJ, Paweletz CP, Van Allen EM, van Leeuwen FE, Nederlof PM, Nguyen QD, Mourits MJE, Radovich M, Leshchiner I, Stewart C, Matulonis UA, Zwart W, Maruvka YE, Getz G, Jeselsohn R. Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA; Krantz Family Center for Cancer Research, Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA; Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA, USA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA; Caris Life Sciences, Phoenix, AZ, USA; Charité-Universitatsmedizin Berlin, Berlin, Germany; German Cancer Consortium (DKTK), German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany; Technion, Haifa, Israel; Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, the Netherlands; Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands; University of Groningen, Groningen, the Netherlands; Eindhoven University of Technology, Eindhoven, the Netherlands. Mutagenic processes and clonal selection contribute to the development of therapy-associated secondary neoplasms, a known complication of cancer treatment. The association between tamoxifen therapy and secondary uterine cancers is uncommon but well established; however, the genetic mechanisms underlying tamoxifen-driven tumorigenesis remain unclear. We find that oncogenic PIK3CA mutations, common in spontaneously arising estrogen-associated de novo uterine cancer, are significantly less frequent in tamoxifen-associated tumors. In vivo, tamoxifen-induced estrogen receptor stimulation activates phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling in normal mouse uterine tissue, potentially eliminating the selective benefit of PI3K-activating mutations in tamoxifen-associated uterine cancer. Together, we present a unique pathway of therapy-associated carcinogenesis in which tamoxifen-induced activation of the PI3K pathway acts as a non-genetic driver event, contributing to the multistep model of uterine carcinogenesis. While this PI3K mechanism is specific to tamoxifen-associated uterine cancer, the concept of treatment-induced signaling events may have broader applicability to other routes of tumorigenesis. PMID: 40846762 DOI: 10.1038/s41588-025-02308-w
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