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《Neurosurgical Review》雜志 2025年8月23日在線發表美國Stanford University School of Medicine的Ahed H Kattaa, Yusuke S Hori , Paul M Harary, 等撰寫的《立體定向放射外科治療腺樣囊性癌腦轉移：單中心回顧性隊列研究和綜合文獻綜述。Adenoid cystic carcinoma brain metastases treated with stereotactic radiosurgery: A single institution retrospective cohort study and comprehensive literature review》（doi: 10.1007/s10143-025-03761-1.）。  介紹： 腺樣囊性癌（Adenoid cystic carcinoma，ACC）是一種起源于小唾液腺和大唾液腺的惡性腫瘤，其擴散方式通常通過血管周和神經周圍途徑進行。由腺樣囊性癌引發的腦轉移瘤（BM）極為罕見，由于其罕見性，相關的標準治療策略尚未有詳細報道。值得注意的是，此前尚無研究專門探討過針對腺樣囊性癌所致腦轉移瘤的立體定向放射外科（SRS）治療效果。 腺樣囊性癌（ACC）是一種發生在唾液腺的高級別惡性腫瘤，在頭頸部腫瘤的組織學類型中占比 10%至 15%。其特征為生長緩慢、彌漫性侵襲以及易發生遠處轉移。腺樣囊性癌是小唾液腺中最常見的惡性腫瘤，呈現出一種異常的“上皮細胞巢”的模式，這些細胞會包裹或侵襲受影響組織內的腺體結構和導管，并含有黏液物質或纖維膜。神經周圍浸潤是腺樣囊性癌（ACC）的典型組織病理學特征，臨床和影像學上經常觀察到神經周圍的腫瘤擴散跡象。唾液腺 ACC 的治療在歷史上一直存在爭議，手術切除一直是主要的治療方法，對于局部晚期病例，后續還會進行輔助放療以提高局部控制率。通過手術并術后放療可以獲得最佳的局部控制效果。先前的研究表明，在晚期疾病（III 和 IV 期）中使用多模式治療（手術加常規放療）可帶來生存優勢。 尤其是在復發病例中，整合SRS 技術在治療 ACC時具有顯著的增強局部及局部/邊緣腫瘤控制效果的潛力。單次照射的 SRS 能為大多數 ACC 患者提供局部腫瘤控制，但邊緣區域復發較為常見。ACC 的長期生存率受到晚期遠處轉移和局部復發的顯著影響，對于有遠處轉移的患者，其 10 年生存率會降低約 30%。 ACC 的腦轉移瘤（BM）較為罕見，早期研究缺乏關于臨床和病理發現以及長期隨訪結果的詳細信息。對于 ACC 的腦轉移，標準治療方法通常包括手術切除和放射治療。ACC 易于轉移到關鍵的顱內結構，這使得治療變得復雜，并凸顯了需要更具針對性的治療方法。因此，針對原發腫瘤和轉移病灶的新治療策略的開發仍然是一個挑戰。 SRS 對不同類型的治療反應各不相同，包括局部顱內擴展、遠處復發和真正的腦轉移。局部擴展是由連續的侵襲造成的，而遠處復發則是治療后微小擴散所致，而真正的轉移則是通過血液傳播而發生的，其放射敏感性可能有所不同。局部擴展和復發通常尺寸較大、更具侵襲性且此前已接受過照射，可能具有更較的邊緣復發風險或放射抵抗風險。相比之下，真正的轉移較小且更為分散，可能允許使用更高的立體定向放射外科（SRS）劑量和更好的覆蓋范圍。先前的研究，如Nakamura等（2022）的研究，主要關注針對顱內局部擴展的SRS，其中頻繁的局部復發仍然是一個重大挑戰。SRS的微創性質以及其低治療相關并發癥率，為顱內腺樣囊性癌（ACC）提供了一種有價值的治療選擇，減少了重復手術的需求。此外，通過處方劑量低于20Gy即可實現良好的腫瘤控制，特別是對于較大的腫瘤或靠近關鍵結構的腫瘤。 材料方法 截至目前，僅有少數病例報告描述了使用立體定向放射外科（SRS）治療原發性顱內腺樣囊性癌（ACC）的情況，盡管在文獻中曾簡要提及 SRS 在治療由 ACC 引發的腦轉移瘤（BM）方面的應用，但其在這一臨床環境中的療效仍基本未得到明確，這表明對于這種罕見腫瘤類型，迫切需要進一步的治療進展。本研究旨在呈現文獻中關于由使用SRS 治療 ACC 引發的腦轉移瘤（BM）的、病例系列。 我們回顧了1998 年至 2024 年期間在我們醫院接受射波刀（CK）立體定向放射外科治療的 5 名患者共 40 個腺樣囊性癌所致腦轉移瘤病例。總共納入了 5 名患者的 40 個病灶。腫瘤控制程度依據 CK 立體定向放射外科的放射影像學反應來確定，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）和病情進展（PD），依據實體瘤療效評價標準（RECIST）指南。 研究設計 對斯坦福大學醫學中心的腦瘤數據庫進行了回顧性審查，該審查已獲得機構倫理審查委員會（IRB）的批準，研究對象為 1998 年至 2024 年期間的成年患者群體。通過組織病理學檢查和影像學研究確認了腺樣囊性癌（ACC）伴腦轉移瘤（BM）的診斷。患者的 demographic（人口統計學）、臨床和放射影像學數據通過電子病歷（EMR）進行了回顧性收集。使用線性-二次（LQ）模型計算了每個腫瘤所接受的生物有效劑量（BED）。方程中的（α/β）比率表示特定細胞類型的修復能力。先前的研究曾將腦轉移瘤的（α/β）比值設定為 10 Gy 。將 BED 轉換為單次分次等效劑量（SFED），并使用具有 10 Gy （α/β）比值的 LQ 模型進行進一步比較。使用 CyberKnife 進行手術操作和后續的立體定向放射外科治療，使用的是 CyberKnife（美國薩尼維爾市阿克雷瑞公司）。在獲得知情同意后，患者佩戴 Aquaplast 面罩，并使用帶有對比劑的 T1 加權圖像進行 MRI 掃描。在對掃描結果進行全面評估，以確認其全面性以及是否適合與 CK SRS 系統整合和規劃之后，隨后將立體定向圖像在 CK SRS 系統的治療規劃平臺上進行融合，以便進行進一步的分析和評估。所有患者轉移瘤的 SRS 治療都納入了分析范圍。使用帶有對比劑的高分辨率 MRI 進行影像隨訪。在 SRS 治療后，每三個月進行一次 MRI 隨訪。放射影像學隨訪時長從 SRS 治療日期到最終影像隨訪日期計算得出。失訪的隨訪腦部影像患者、復發腫瘤患者或與原腫瘤相連的腫瘤患者被排除在研究之外。 本研究旨在評估CK SRS治療 后的局部腫瘤控制（LTC）和總體生存率（OS）。使用實體瘤反應評估標準（RECIST）指南[16]評估 CK 放射外科治療的腫瘤反應。根據 RECIST 指南，局部腫瘤控制定義為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或病情穩定（SD），而進展性疾病（PD）表示局部失敗。 統計分析 采用Kaplan-Meier 分析方法對總生存期（OS）和長期無進展生存期（LTC）進行研究。通過描述性統計方法對研究對象的 demographic 特征以及治療結果進行總結，并根據相關數據類型進行分類。對于正態分布的變量，使用均值和標準差（SD）；對于非正態分布的變量或存在極端異常值的情況，則使用中位數和四分位距（IQR）。分類變量以頻率和相關百分比的形式進行匯總。生存時長以 95%置信區間（CI）的形式報告。統計分析使用標準統計處理軟件（IBM SPSS 版本 29.0，芝加哥，伊利諾伊州）生成。圖表使用 R 編程語言在 R studio（R 統計計算基金會，維也納，奧地利。網址：www.R-project.org）中制作。 結果 中位隨訪時間為11 個月（范圍：3 - 51 個月）。治療時的中位年齡為 52 歲，男女比例為 3：2。病灶的中位最大直徑為 7 毫米。處方劑量為 24 Gy。首次隨訪時的治療反應為 CR/PR/SD/PD：9/19/12/0。在最后一次隨訪時，有 5 個病灶出現了局部進展，其中 1 個病灶在 39 個月時出現，另外 4 個病灶在 CK SRS 治療后 11 個月出現，而 16 個病灶仍保持完全緩解狀態。3 個月、6 個月和 12 個月的局部控制率分別為 100%、100%和 89%。 患者特征 在我們的研究樣本中，共觀察到5 名患者身上的 40 個病灶，其中包括 3 名男性和 2 名女性，治療時的平均年齡為 52 歲（范圍：43 - 63 歲）。在整個研究樣本中，有 3 名患者（60%）仍然存活，而有 2 名患者（40%）在隨訪期間去世。第一位患者因未得到治療的手部感染引發的急性腎衰竭和低鈉血癥而死亡。當時進行的頭部 CT 檢查未顯示顱內疾病跡象，死亡原因與嚴重的全身性疾病負擔和感染有關。第二位患者出現了顱骨轉移瘤，其中包括我們研究中確認為進展性的一個病灶，并且正在接受化療，但他無法耐受這種治療。所有患者在針對腦部病灶進行干預時都同時存在 ACC 的顱外轉移。在 SRS 之前或之后，沒有患者需要進行開顱手術以切除主要病灶，也沒有任何患者此前或之后針對任何主要病灶或非主要病灶進行過腦部手術干預。所有患者此前均未接受過全腦放療（WBRT）。有 3 名患者（占 60%）此前接受過全身治療。4 名患者其原發疾病已得到控制。所有 5 名患者在治療前的 KPS 評分均不低于 70 分。患者及腫瘤背景情況詳見表 1。  腫瘤特征 我們研究組的病變及治療特征詳見表2。病變的最大平均直徑為 7 毫米（范圍：2.9 - 59 毫米）。平均體積為 0.3 立方厘米（范圍：0.01 - 12.4 立方厘米）。治療時病變的平均總體積為 9.6 立方厘米（范圍：2.06 - 17.7 立方厘米）。治療方式為單次劑量照射 35 個鬧轉移瘤，3 次劑量照射 3 個腦轉移瘤，2 次劑量照射 2 個腦轉移瘤。平均等劑量線為 72%（范圍：67 - 86%）。處方劑量為 24 Gy（范圍：16 - 27 Gy）。最大平均劑量為 30.6 Gy（范圍：22.9 - 36 GY）。平均生物等效劑量為 70.4 Gy（范圍：40 - 81.6 Gy），平均分割等效劑量為 22 Gy（范圍：15.6 - 24 Gy），這是整個研究組中所治療腫瘤的平均值。  結局 中位隨訪時間為 11 個月（范圍：3 - 51 個月）。治療效果總結于表 3 中。病變的最大直徑分別在 3 個月、6 個月和 12 個月時進行測量。3 個月和 6 個月的磁共振成像顯示，病變的中位最大直徑顯著減小，分別為 5.3 毫米和 3.3 毫米。在首次 3 個月隨訪時，9 個病變表現為完全緩解，19 個病變表現為部分緩解，12 個病變表現為病情穩定，沒有病變出現進展。記錄到最小尺寸時的病變中位直徑為 2 毫米（范圍：0 - 37.5 毫米），而局部進展時的病變中位直徑為 7 毫米（范圍：4.6 - 22.3 毫米）。在 12 個月隨訪時，40 個腦轉移瘤中有 4 個出現局部進展，所有這些進展均發生在 CK SRS 治療后 11 個月。在 39 個月時又有一個病灶出現進展，使得整個隨訪期間共有 5 個病灶出現了局部復發，而另外 16 個病灶仍保持完全緩解狀態。最大的病灶位于前連合處，直徑達 59 毫米，通過 2 次分割治療，按 80%等劑量線 照射20 Gy的劑量。第二大的病灶位于左側頂葉，直徑為 34 毫米，通過 1 次分割治療，按70%等劑量線照射 16 Gy的劑量。在最后一次隨訪影像檢查中，最大的病灶在 4.5 個月時未出現局部進展，直至患者去世。同樣在該患者身上的第二大的病灶在隨訪的最后 4.5 個月期間也保持完全緩解狀態，直至患者去世。在該隊列中，未觀察到有癥狀的放射性壞死病例。由于 ACC 腦轉移瘤的累積局部控制率在 3 個月時為 100%，6 個月時為 100%，12 個月時為 89%（圖 1）。   文獻綜述 按照系統評價和薈萃分析的首選報告項目指南（PRISMA） 進行了全面的文獻綜述（圖 2）。首先在 PubMed、Embase、Scopus、Google Scholar 和 Web of Science 上使用以下檢索策略進行了初步檢索：“腺樣囊性癌” AND （“放射外科” OR “CyberKnife” OR “GammaKnife”）。綜述過程使用 Covidence 系統評價平臺（Veritas Health Innovation，澳大利亞墨爾本。可訪問網址：www.covidence.org）來去除重復記錄并篩選標題和全文研究。如果研究符合以下標準，則可納入：（1）確診為腺樣囊性癌并接受立體定向放射外科治療的患者；（2）發表在同行評審期刊上；（3）提供了個體患者數據。排除標準包括未以英語發表的文章、綜述、基礎科學研究、臨床指南、評論和會議摘要。從每項納入研究的全文中提取以下參數：作者、出版年份、患者數量、基線患者特征（SRS 治療時的年齡、性別、解剖部位）、治療指征（原發性 vs. 腫瘤復發）、治療環境（初始治療 vs. 復發治療）、既往切除情況、最大放射劑量、隨訪時長以及治療結果（SRS 后局部無進展生存期（PFS）和總體生存率）（如有數據）。最初檢索到 278 篇文章。經過篩選和去重后，有 16 項符合納入標準的研究被納入表 4 中以進行數據提取。  討論 腺樣囊性癌（ACC）是一種異質性癌癥，是一種具有局部進襲性的涎腺腫瘤，其臨床病程較長，多次復發且晚期發生遠處轉移。在 ACC 基因組中，最常見的結構變異（約 60% 的病例存在）是 MYB 轉移 (q22-23; p23-24)。ACC 具有多種組織學特征，包括三種生長模式：篩狀（腺狀）、管狀和實性[ three growth patterns: cribriform (glandular), tubular, and solid ]。對組織學特征、預后和放射敏感性的比較表明，ACC 的實性組織學類型預后最差。不良預后的特征包括實性組織學類型、神經周圍浸潤和遠處轉移[solid histological type, perineural invasion, and distant metastasis]。在我們的研究隊列中，所有患者均患有具有實性組織學類型的 ACC。涎腺 ACC 的 MRI 特征在 T1 加權圖像上表現為低至等信號，在 T2 加權圖像上表現為高信號。原發性 ACC 通常生長惰性且生長緩慢，可以像其他涎腺腫瘤一樣通過手術切除成功治療。 大約 40%至 50%的 ACC 患者會出現復發和/或轉移。ACC 通常通過神經周圍侵襲（沿著神經鞘）和血管周圍侵襲（沿著血管）的方式擴散。這種擴散模式導致其具有局部復發和遠處轉移的傾向，常常影響大腦、肺部、肝臟和骨骼。神經周圍侵襲的高發生率以及血液傳播的傾向使得遠處轉移成為 ACC 治療失敗的最常見模式。目前，尚無 FDA 批準的用于復發/轉移性（R/M）ACC 的藥物，這導致了患者和不同醫療機構之間治療方案的極大差異。由于 ACC 的臨床和生物學異質性，以及對其分子發病機制的不完全了解，迄今為止成功的靶向藥物的開發受到了限制。目前對 ACC 的治療通常能取得良好的短期療效，其生長速度較慢，從而能延長患者的生存期，但長期預后不佳。放療似乎對控制已切除和未治療病灶的再次生長以及預防額外出血有積極作用。全腦放療（WBRT）在 SRS 治療后顯著提高了腦部腫瘤的控制效果，但由于其與認知能力下降有關，其在腦轉移患者治療中的作用仍存在爭議。 立體定向放射外科能夠實現精準且有效的腫瘤控制，同時具有極低的侵襲性，對于患有 ACC的患者尤其如此，尤其是那些顱底復發的患者。顱內受累可能是由于鄰近原發部位的直接顱骨侵襲所致。在我們的研究中，我們排除了來自 ACC 原發部位而顱內受累的病變。腺樣囊性癌的腦轉移極為罕見，僅占轉移病例的一小部分。當 ACC 轉移到大腦時，由于腫瘤獨特的生物學行為、放射抵抗性和轉移灶的關鍵解剖位置，其治療變得尤為困難。ACC 腦轉移瘤的常規治療方案包括手術切除和放射治療。立體定向放射外科已成為治療原發性 ACC 的一種有前景的方法，它能提供精確、高劑量的放射治療，同時最大程度地減少對周圍健康組織的損傷。盡管 ACC 的發病率較低，但研究表明，SRS（立體定向放射外科）在短期內能帶來良好的局部控制效果。立體定向放射外科技術能夠為單個或多個腦轉移瘤提供高度有效且可預測的局部腫瘤控制效果。在向顱內腺樣囊性癌腫瘤進行立體定向放射外科治療時，最大化生物有效劑量并保護關鍵結構至關重要。鑒于腺樣囊性癌的放射抵抗性，每次治療的劑量較高被認為更為適宜。在Hong等人的最新研究中，單次伽瑪刀放射外科治療被用作標準分次放療后的輔助推量手段，或者在腫瘤復發時用于管理顱內腺樣囊性癌及由其引發的腦轉移瘤。 本研究旨在探討立體定向放射外科在治療由腺樣囊性癌引發的腦轉移瘤方面的效果。本研究為針對這一特定臨床情況的有限文獻體裁做出了有價值的貢獻。我們的研究結果強調了常規立體定向放射外科在實現由腺樣囊性癌引發的腦轉移瘤局部控制方面的有效性。在 3 個月和 6 個月時的局部控制率均為 100%，而在 12 個月時則為 89%，這些結果表明腫瘤體積顯著縮小，且完全緩解和部分緩解的比率很高（在首次隨訪時有 9/19 個病灶達到緩解）。這些結果支持了立體定向放射外科（SRS）作為這種罕見轉移瘤的有效治療方式的可能性，這與一些較小規模的研究和病例報告所顯示的局部控制趨勢相呼應。最大腫瘤直徑的中位數減少幅度（從治療前的 7 毫米減少到 3 個月時的 4.3 毫米和 6 個月時的 3.3 毫米）強調了通過 SRS 可以實現持久的治療效果。值得注意的是，在首次隨訪時沒有出現疾病進展（PD）的情況，這表明該組患者早期腫瘤控制效果良好。這些發現表明，SRS 可以有效地作為 ACC 引起的小至中等大小腦轉移瘤的首選治療方法。 關于在治療腦轉移瘤（BM）中使用立體定向放射治療（SRS）的相關文獻資料有限，但這些資料提供了一個有用的對比參考點。Hong等人描述了 2 例 ACC 引發的 8 例腦轉移瘤病例，其中 7 例接受了確定性的 SRS 治療，而 1 例較大的轉移病灶則先進行了手術切除，隨后進行了輔助性 SRS 治療，5 年、10 年和 15 年的局部控制率分別為 60%、33%和 27%。盡管這些比率反映了長期控制率的逐漸下降趨勢，但我們的研究顯示了出色的短期療效。局部控制率的差異可歸因于治療方式的差異，包括輻射劑量和患者特定因素，這凸顯了在 ACC 鬧轉移瘤管理中制定標準化方案的必要性。 局限性 此研究代表了一個單中心的樣本群體，迄今為止取得了良好的治療效果，但必須承認存在一些局限性。首先，這項回顧性隊列研究可能存在選擇偏差，這可能影響了研究結果，因為患者選擇和隨訪過程存在系統性差異。其次，隨訪時間的差異雖然足以評估短期局部控制情況，但可能無法完全反映長期療效或延遲的腫瘤進展，正如在治療后 10 年出現復發的病例中所觀察到的那樣。第三，測量暴露因素和結果時的信息偏差，以及電子病歷中缺乏足夠的組織病理學數據，可能會使結果偏向于或偏離零假設。第四，樣本量相對較小限制了統計效力、一般性和外部有效性。第五，腺樣囊性癌腦轉移的罕見性限制了得出更廣泛結論的能力。此外，缺乏對照組阻礙了將立體定向放射外科治療（SRS）與其他療法直接進行比較。最后，ACC（腺樣囊性癌）獨特的生物學特性，尤其是其向神經周圍組織的侵襲傾向以及遠處轉移的特點，使得治療效果變得復雜。雖然我們的研究證明了 SRS（立體定向放射外科）對 ACC 腦轉移瘤的有效性，但仍需要更大規模的研究來證實這些發現并克服統計學上的局限性。未來的研究應探索將 SRS 與系統性療法（如靶向藥物或免疫療法）相結合，以應對遠處轉移的風險。多機構合作還可以提供更大的數據集，優化治療方案并改善患者預后。 結論 我們的研究表明，SRS能夠有效控制ACC腦轉移瘤，其局部控制率高，并且在短期和中期具有良好的療效。在 5 名患者的 40 處病變中，3 個月和 6 個月時的局部控制率均為 100%，12 個月時的控制率為 89%。治療效果包括病變大小顯著縮小，大多數病例未出現疾病進展。中位隨訪時間為 11 個月。值得注意的是，在接受或未接受 SRS 治療前后的所有患者中，均無需進行開顱手術或其他外科干預，這突顯了這種非侵襲性方法在管理伴有顱外疾病的 ACC 患者的腦轉移瘤方面的可行性。迄今為止，這是對 SRS 在 ACC 腦轉移瘤治療中的療效進行研究的最大規模的調查。我們的研究結果表明，治療后局部控制效果良好。還需要進一步的研究來證實這些發現，并探索 SRS 在該患者群體中的長期療效。 截至目前，這是針對使用SRS 治療ACC 腦轉移瘤（BM）效果進行研究的最大規模的調查。我們的研究結果表明，治療后局部控制情況良好。 |
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