【原】【Org. Lett.】西安交大劉樂(lè)課題組：可見(jiàn)光驅(qū)動(dòng)環(huán)戊烯骨架構(gòu)筑新策略——遠(yuǎn)端炔烴的自由基環(huán)化/TEMPO截獲級(jí)聯(lián)反應(yīng)

五元碳環(huán)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物及各類(lèi)有機(jī)化合物中（如圖1）。其中，環(huán)戊烯因兼具重要合成目標(biāo)分子與復(fù)雜結(jié)構(gòu)構(gòu)建關(guān)鍵中間體的雙重屬性，備受科研關(guān)注。目前，構(gòu)建這一骨架的策略已得到較多開(kāi)發(fā)：經(jīng)典的 [3+2] 環(huán)加成反應(yīng)通過(guò)功能化環(huán)丙烷（尤其是乙烯基環(huán)丙烷）在不同催化模式下實(shí)現(xiàn)環(huán)戊烯合成；[4+1] 環(huán)化策略則利用二烯骨架與 C1 合成子的反應(yīng)制備環(huán)戊烯衍生物；此外，含特定不飽和位點(diǎn)的底物可通過(guò)環(huán)異構(gòu)化或復(fù)分解過(guò)程完成分子內(nèi)環(huán)化。除上述三類(lèi)主要方法外，炔烴的 1,n-分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)雖研究較少，但近年來(lái)已成為極具潛力的替代方案（如圖 1）。

圖1. 環(huán)戊烯骨架與經(jīng)典合成策略（來(lái)源：Org. Lett.）

西安交通大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉樂(lè)課題組前期報(bào)道了一種光氧化還原催化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)：以炔烴連接的α-磺酰酯為起始原料，在光催化條件下經(jīng) Conia-ene 型環(huán)化與 Smiles 重排的串聯(lián)過(guò)程，生成亞甲基環(huán)戊烯類(lèi)衍生物（Org. Lett. 2024, 26, 7971-7975，如圖 2, A）。該成環(huán)策略可通過(guò)調(diào)節(jié)連接鏈長(zhǎng)度或結(jié)構(gòu)單元，靈活構(gòu)建不同環(huán)尺寸與骨架類(lèi)型的碳環(huán)。作者推測(cè)，在該體系中，若能捕獲高反應(yīng)活性的乙烯基自由基中間體，有望突破傳統(tǒng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)路徑的限制，開(kāi)發(fā)出環(huán)戊烯衍生物的新合成策略。這一設(shè)計(jì)理念若得到驗(yàn)證，不僅能拓展炔烴 1,n-環(huán)化反應(yīng)在取代環(huán)烯烴直接合成中的應(yīng)用，還可系統(tǒng)揭示光氧化還原條件下 α-磺酰酯類(lèi)骨架的模塊化反應(yīng)規(guī)律。

近日，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種TEMPO 介導(dǎo)的光催化分子內(nèi)自由基環(huán)化反應(yīng)，能夠以高效、高區(qū)域選擇性的方式構(gòu)建環(huán)戊烯及環(huán)己烯骨架。此策略的突出特點(diǎn)是 TEMPO 在反應(yīng)中兼具電子供體與氧原子供體的雙重功能，該反應(yīng)體系可用于環(huán)戊烯與環(huán)己烯衍生物的高效合成（如圖 2, B）。

圖2. 之前的工作和反應(yīng)設(shè)計(jì)（來(lái)源：Org. Lett.）

首先，作者以γ-炔基酯1作為模型底物，在初步實(shí)驗(yàn)中采用TEMPO作為乙烯基自由基捕獲劑。首先考察了底物1中離去基團(tuán)的影響：乙酰基、氰基和苯磺酰基在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下均呈惰性（圖3，entry 1）。相比之下，當(dāng)使用2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈（4CzIPN）作為光催化劑（PC）、碳酸氫鈉作為堿時(shí)，帶有吸電子基團(tuán)（如Cl、CF?）取代的磺酰基單元能有效促進(jìn)目標(biāo)轉(zhuǎn)化，以72%的收率從1得到環(huán)戊烯2a（圖3，entry 2和3）。這一現(xiàn)象可通過(guò)底物氧化還原電位與其反應(yīng)活性之間的關(guān)聯(lián)性合理解釋。隨后進(jìn)行的光催化劑篩選表明4CzIPN仍是最優(yōu)選擇（圖3，entry 4和5）。對(duì)不同溶劑（乙腈、二氯甲烷、甲醇）的評(píng)估顯示均未優(yōu)于DMF（圖3，entry 6-8）。值得注意的是，降低光源功率可進(jìn)一步將產(chǎn)率提升至84%（圖3，entry 9）。對(duì)堿和TEMPO用量的篩選未獲得更高產(chǎn)率（詳見(jiàn)支撐信息）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)堿對(duì)該轉(zhuǎn)化至關(guān)重要，而光催化劑和光照均為不可或缺的條件（圖3，entry 10-12）。 

? All reactions were carried out alkyne seter 1 (0.2 mmol), photo-catalyst (PC) (5 mol%), TEMPO (0.4 mmol) and NaHCO? (0.4 mmol) in DMF (2.0 mL) under air at rt for 24 h, unless noted otherwise. ? Isolated yield. N.D. = no detection. For experimental details, see the Supporting Information.

圖3. 反應(yīng)條件優(yōu)化（來(lái)源：Org. Lett.）

作者系統(tǒng)考察了該自由基環(huán)化-氧化反應(yīng)的底物適用范圍（圖4）。研究表明，該策略能夠高效構(gòu)建多種環(huán)戊烯骨架，產(chǎn)率從中等到優(yōu)異不等，且對(duì)炔烴芳環(huán)上不同取代模式均展現(xiàn)出良好的耐受性。吸電子官能團(tuán)（包括鹵素、三氟甲基和乙酰基）均能良好兼容，以中等至高產(chǎn)率得到相應(yīng)環(huán)戊烯衍生物（2aa?2ag）。鹵化物取代基的兼容性尤為有利，其為后續(xù)衍生化反應(yīng)提供了可能。值得注意的是，空間位阻效應(yīng)對(duì)該自由基級(jí)聯(lián)反應(yīng)影響甚微，芳環(huán)鄰、間、對(duì)位取代底物均能獲得相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率（2aa?2ac）。未取代苯基底物（2ah）及帶有給電子基團(tuán)的底物（2ai?2al）也能順利轉(zhuǎn)化，但因副反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)率有所降低。該反應(yīng)體系可進(jìn)一步拓展至萘、芴、雜環(huán)二苯并噻吩和二苯并呋喃衍生的底物（2am?2ap）。為突顯該策略的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，作者將其用于藥物分子的后期修飾。源自坎格列凈中間體和布洛芬的炔烴衍生物均成功轉(zhuǎn)化為相應(yīng)環(huán)戊烯產(chǎn)物（2aq和2ar），且產(chǎn)率具有合成實(shí)用價(jià)值，展現(xiàn)了其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用潛力。隨后，作者評(píng)估了酯基部分（R基團(tuán)）的影響：該策略對(duì)不同鏈長(zhǎng)的烷基酯均展現(xiàn)出良好兼容性，能以可接受產(chǎn)率獲得相應(yīng)產(chǎn)物（2as、2at和2au）。值得注意的是，三氟乙基基團(tuán)也能兼容，以中等產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物2aw。此外，非活化末端炔烴（2aw）在轉(zhuǎn)化后仍保持完整，這為所得分子提供了后續(xù)衍生化潛力。薄荷醇衍生的底物（2ax）也能順利轉(zhuǎn)化，以69%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。作者進(jìn)一步將酯基替換為酚氧基、酰胺、酮和砜基進(jìn)行探索，遺憾的是這些底物在標(biāo)準(zhǔn)條件下未能發(fā)生預(yù)期反應(yīng)，這可能源于其不同的氧化還原電位。

? Reaction mixture of 1 (0.2 mmol), TEMPO (2 equiv.), NaHCO? (2 equiv.) and 4CzIPN (5 mol%) in DMF (0.1 M) was irradiated with 10 W blue LEDs under air for 24 h and isolated yields are given.

圖4. 環(huán)戊烯骨架底物普適性考察（來(lái)源：Org. Lett.）

其次，為進(jìn)一步探究炔烴單元的變化規(guī)律，作者系統(tǒng)研究了連接鏈長(zhǎng)度對(duì)反應(yīng)的影響（圖5）。值得注意的是，連接酯基與炔烴的烷基鏈長(zhǎng)度對(duì)反應(yīng)效率具有顯著影響。當(dāng)采用富電子炔烴衍生物（3aa和3ab）時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下可順利生成環(huán)己烯衍生物。然而，當(dāng)苯環(huán)帶有吸電子氯取代基時(shí)，反應(yīng)則得到脫磺酰基氧化產(chǎn)物4（產(chǎn)率79%）。需要指出的是，任何增加或減少鏈長(zhǎng)的嘗試都會(huì)完全抑制自由基級(jí)聯(lián)過(guò)程。此外，對(duì)炔烴取代基的修飾實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)僅限于芳香環(huán)體系，末端炔烴及烷基取代炔烴衍生物均無(wú)法發(fā)生此類(lèi)級(jí)聯(lián)環(huán)化（詳見(jiàn)支持信息），這歸因于其氧化還原電位不匹配及關(guān)鍵中間體反應(yīng)活性的差異。為展示該方法的實(shí)用性，作者在優(yōu)化條件下進(jìn)行了克級(jí)規(guī)模合成，以80%產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物2aa。同時(shí)探索了環(huán)戊烯骨架的后續(xù)衍生化：在甲醇中用NaBH?還原2aa，以80%的分離產(chǎn)率得到具有合成價(jià)值的烯丙醇5；在室溫乙醇條件下用水合肼處理2aa，則以90%產(chǎn)率獲得噠嗪化合物6。

? Reaction mixture of 1 (0.2 mmol), TEMPO (2 equiv.), NaHCO? (2 equiv.) and 4CzIPN (5 mol%) in DMF (0.1 M) was irradiated with 10 W blue LEDs under air for 24 h and isolated yields are given.

圖5. 不同鏈長(zhǎng)度底物普適性考察和衍生化（來(lái)源：Org. Lett.）

然后，作者為了深入了解該反應(yīng)的機(jī)理，進(jìn)行了一系列機(jī)理探究實(shí)驗(yàn)。首先，循環(huán)伏安（CV）測(cè)試表明：在堿和TEMPO共存條件下，化合物1e的還原電位可從-0.98 V顯著移動(dòng)到至-0.74 V（圖6, A和B）；而TEMPO在反應(yīng)體系中的氧化還原電位未發(fā)生明顯變化，這表明底物與TEMPO之間直接發(fā)生電子轉(zhuǎn)移的可能性較低。同時(shí)，Stern-Volmer淬滅實(shí)驗(yàn)顯示：TEMPO是淬滅光催化劑激發(fā)態(tài)的主要物種，而1e及其與堿的混合物均無(wú)淬滅效果（圖6, C）。開(kāi)關(guān)燈實(shí)驗(yàn)證實(shí)，停止光照后2aa的生成隨即終止（圖6, D）。此外，較低量子產(chǎn)率也進(jìn)一步表明2aa的生成主要并非通過(guò)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)途徑。

圖6. 反應(yīng)機(jī)理探究（來(lái)源：Org. Lett.）

自1959年以來(lái)，TEMPO在有機(jī)化學(xué)中已被廣泛用作親核活化劑、氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）試劑、自由基捕獲劑和單電子氧化劑。近期研究還發(fā)現(xiàn)其可用于形成電子供體-受體（EDA）復(fù)合物及捕獲乙烯基自由基。基于前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)的檢索調(diào)研，作者提出了以下級(jí)聯(lián)反應(yīng)的可能機(jī)理：首先，基態(tài)光催化劑受光激發(fā)至激發(fā)態(tài)[E1/2red (4CzIPN*/4CzIPN?1) = +1.35 V vs SCE]，隨后熱力學(xué)自發(fā)地單電子氧化TEMPO（E1/2 = 0.53 V vs SCE），生成還原性更強(qiáng)的PC?1中間體；該中間體繼而還原底物1，釋放對(duì)三氟甲基苯亞磺酸鹽（經(jīng)1?F NMR檢測(cè)），生成親電性自由基I；經(jīng)歷5-exo-dig環(huán)化后與TEMPO結(jié)合，形成環(huán)狀酯III；最終經(jīng)去質(zhì)子化與異構(gòu)化過(guò)程，釋放一分子TEMPH，得到環(huán)戊烯產(chǎn)物2。

西安交通大學(xué)劉樂(lè)課題組開(kāi)發(fā)了一種從含遠(yuǎn)端羧酸酯的炔烴出發(fā)，構(gòu)建環(huán)狀四取代烯烴骨架的新方法。通過(guò)精確調(diào)控底物鏈長(zhǎng)，該方法可在溫和的光氧化還原條件下，高效、高區(qū)域選擇性地合成碳環(huán)化合物，尤其適用于環(huán)戊烯與環(huán)己烯衍生物的制備。在藍(lán)光照射下，借助TEMPO 同時(shí)作為電子供體與氧原子供體的雙重作用，反應(yīng)以中等至良好產(chǎn)率獲得了多種具有優(yōu)異官能團(tuán)耐受性的環(huán)戊烯和環(huán)己烯衍生物。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)經(jīng)歷光氧化還原催化的自由基環(huán)化 / TEMPO 捕獲級(jí)聯(lián)過(guò)程，這為理解 α-磺酰酯在光氧化還原條件下的新反應(yīng)模式提供了重要依據(jù)。

該成果近期發(fā)表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03155），通訊作者為西安交通大學(xué)劉樂(lè)研究員，第一作者為碩士研究生江琦。研究工作得到陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃、西安交通大學(xué)青年拔尖人才計(jì)劃以及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)的資助。