糖尿病視網膜病變的治療

ha888cz 2025-09-03

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糖尿病視網膜病變（DR）是工作年齡人群首位的致盲眼病，作為糖尿病的主要微血管并發癥，DR所導致的盲和低視力已成為重大公共衛生問題。

一、糖尿病視網膜病變定義、病因和分期

糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病的視網膜并發癥，是因長期高血糖導致的視網膜微血管損害，其同時合并視網膜神經膠質網絡病變；是一種慢性進行性的致盲性眼病。

DR的主要危險因素包括糖尿病病程、高血糖、高血壓和血脂紊亂，其他危險因素還包括胰島素抵抗、妊娠、肥胖和遺傳因素等，此外，吸煙和亞臨床甲狀腺功能減退也是DR的相關危險因素。

DR是糖尿病導致的視網膜微血管損害所引起的一系列病變，主要分為非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR），兩期都可發生糖尿病黃斑水腫（DME）。糖尿病黃斑水腫（DME）是由于黃斑區毛細血管滲漏所致的視網膜增厚，是血視網膜屏障（BRB）破壞的結果，主要影響中心視力。

NPDR細分為三期：1）Ⅰ期（輕度非增生期）：僅有毛細血管瘤樣膨出改變；2）Ⅱ期（中度非增生期）：介于輕度到重度之間的視網膜病變，可合并視網膜出血、硬性滲出和（或）棉絨斑；3）Ⅲ期（重度非增生期）：每一象限視網膜內出血≥20個出血點，或者至少2個象限已有明確的靜脈“串珠樣”改變，或者至少1個象限存在視網膜內微血管異常（IRMA）。PDR分為：1）Ⅳ期（增生早期）：出現視網膜新生血管（NVE）或視盤新生血管（NVD），當NVD＞1/4～1/3視盤面積（DA）或NVE＞1/2 DA，或伴視網膜前積血或玻璃體積血時稱為 “高危PDR”；2）Ⅴ期（纖維增生期）：出現纖維血管膜，可伴視網膜前出血或玻璃體積血；3）Ⅵ期（增生晚期）：出現牽拉性視網膜脫離，可合并纖維血管膜、視網膜前積血或玻璃體積血。根據是否累及黃斑中心將DME分為兩類：1）NCI-DME：黃斑視網膜增厚未累及中心凹直徑1 mm范圍內；2）CI-DME：黃斑視網膜增厚累及中心凹直徑1 mm范圍內。

表1 中國DR和DME分期

二、流行病學

糖尿病視網膜病變（DR）是常見的糖尿病慢性并發癥，是失明的主要原因，目前已成為我國嚴重的公共衛生問題之一。根據2021年IDF統計，目前全球20～79歲人群中有糖尿病患者5.37億，預計2045年這一數字將增長至7.83億。糖尿病的高發促使DR患者數量激增，2020年全世界成年DR患者人數估計為1.031億；2045年，這一數字預計將增加至1.605億。在我國，DR也已成為一個嚴重的公共衛生問題。在糖尿病患者中DR的患病率為22.4%，華北（27.7%）和東北（23.7%）地區患病率較高，農村（34.0%）患病率高于城市（18.7%），DR患病率在50～59歲年齡段的糖尿病患者中最高（22.1%）。

三、糖尿病視網膜病變的診斷

糖尿病患者眼科應通過病史問診、體檢和輔助檢查進行全面詳細的眼科評估，確認雙眼視功能情況，是否存在糖尿病視網膜病變（DR）及其嚴重程度，是否伴隨糖尿病黃斑水腫（DME）及其分型。此外，針對全身情況，需要了解患者糖尿病病史及治療情況，以及是否伴隨高血壓、高血脂等危險因素。

圖1 DR的篩查流程圖。DR：糖尿病視網膜病變；NPDR：非增生型DR；PDR：增生DR；DME：糖尿病黃斑水腫

針對DR患者，ETDRS標準7視野眼底照相可用于DR篩查與嚴重程度評價；在配備有超廣角眼底照相的醫療機構，可采用超廣角眼底照相進行DR篩查與嚴重程度評價。DR的常見評估工具及應用推薦見下表。

表2 DR的常見評估工具及應用推薦

四、糖尿病視網膜病變的治療

糖尿病視網膜病變（DR）的治療方法包括全身系統的慢性病管理和眼部的局部治療。全身系統的慢性病管理對于DR患者來說至關重要，具體的管理措施包括科學控制血糖、血壓和血脂。眼部的局部治療包括激光光凝、抗VEGF（血管內皮生長因子）藥物和手術，應根據DR疾病階段以及是否合并糖尿病黃斑水腫（DME）進行治療決策選擇。

輕至中度NPDR患者以觀察為主，隨訪時間6～12個月；但對于合并DME的輕至中度NPDR患者，當視力有明顯下降時，可進行抗VEGF藥物治療，此時需密切隨訪。

（一）激光光凝治療

全視網膜激光光凝（PRP）被認為是有效降低重度NPDR和PDR患者嚴重視力損傷的主要治療方法。合并DME的重度NPDR和早期PDR患者，可以在PRP治療前先進行抗VEGF藥物治療；但對于高危PDR患者，PRP不宜延遲，應在能看清眼底時盡快進行PRP，可以和抗VEGF藥物治療同時進行。當患者因合并嚴重的玻璃體積血或視網膜前出血而無法進行激光光凝治療時，可以考慮玻璃體切割手術（PPV）。

表3 全視網膜激光光凝各參數的指標

（二）抗VEGF藥物治療

糖尿病黃斑水腫（DME）作為DR的嚴重并發癥，對視力威脅極大。DME常用治療方法包括玻璃體腔注射抗VEGF藥物、激光光凝以及激素治療等。系列經典研究證明，抗VEGF藥物在改善CI-DME患者視力方面優于單純激光光凝治療，成為一線治療方案。

VEGF（血管內皮生長因子）在DME的病理發展過程中參與了BRB破壞，引起血管滲漏、血管增生，是DME發病機制中的重要因素。而抗VEGF藥物能有效抑制NVE形成，減輕血管滲漏，改善患者視力，因而已成為DME的一線治療方法。目前我國眼內應用抗VEGF藥物主要為單克隆抗體類雷珠單抗以及融合蛋白類的康柏西普和阿柏西普。

1.雷珠單抗

雷珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體Fab片段，可靶向VEGF-A的所有亞型。雷珠單抗是國家藥品監督管理局（NMPA）批準的第一種眼內注射液，并于2018年11月在我國被批準用于DME治療。

2.康柏西普

康柏西普是我國自主研發的融合蛋白類抗VEGF藥物，由VEGF受體（VEGFR）1中的第2個免疫球蛋白（Ig）樣結構域和VEGFR2中的第3、4個Ig樣結構域，與人IgG Fc片段經過融合而成，于2019年5月被批準用于治療DME，其解離率更低，半衰期長，延長其在眼內的作用時間，能通過拮抗VEGFR信號傳導，抑制新生血管生長，有作用時間長、親和力高及多靶點等優點。

3.阿柏西普

阿柏西普是一種重組型VEGF和胎盤生長因子的抑制劑，包含人VEGFR的第2個Ig結構域、人VEGFR2的第3個I g結構域和人IgG1的F c區，是我國首個獲NMPA批準用于治療DME的抗VEGF藥物（2018年 2月）。

目前證據中并未發現融合蛋白類與單抗類抗VEGF藥物在收益、風險上存在明顯差異。因此，藥物的選擇需要考慮患者個體情況進行臨床治療選擇。

（三）激素治療

多種炎性因子參與DME的發生發展，病理過程包括白細胞在視網膜毛細血管表面產生活性氧以及炎性因子，增加血管通透性以及BRB的分解。皮質類固醇可通過多種機制產生抗炎作用，幫助修復視網膜屏障并減少滲出。目前用于玻璃體腔內注射的激素類藥物包括：地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）以及曲安奈德（TA），后者為超適應證使用。

Ozurdex是一種生物可降解的眼科新藥，通過長期緩慢釋放地塞米松來抑制炎癥，于2021年8月在我國被批準用于治療成年DME患者。植入劑在≤6個月的時間內將激素釋放到玻璃體中，與傳統玻璃體腔注射TA比較，擁有更長效、更穩定的抗炎效果，同時減少了眼內頻繁注藥的不良反應。

針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，相較于繼續抗VEGF藥物治療，有條件推薦更換眼內注射激素治療。對于IOL眼或具有全身心血管病高危因素的DME患者，可考慮一線使用眼內注射激素治療。

（四）手術治療

增生期進展性DR的玻璃體切割手術（PPV）適應證包括不吸收的玻璃體積血、增生型DR（PDR）的纖維增生膜、視網膜前出血、視網膜被牽拉以及牽拉性視網膜脫離、牽拉性孔源性視網膜脫離、玻璃體積血合并白內障、玻璃體積血合并虹膜新生血管等。PPV可以去除混濁的玻璃體、積血和纖維增生膜，使脫離的視網膜重新復位。針對達到手術指征的PDR患者，相較于單純PPV治療，有條件推薦PPV聯合抗VEGF藥物治療。

由于手術具有一定的風險，PPV一般不作為DME的首選治療方法，只有經標準抗VEGF藥物治療或激素治療后仍有水腫者方可考慮行PPV，無牽拉的持續不吸收的黃斑水腫也可以考慮PPV，只是要考慮存在視力下降的風險。

（五）合并白內障的DME患者的處置

糖尿病患者的主要眼部合并癥之一為白內障。年齡相關性白內障在糖尿病患者中發病年齡會提前，患有DR是白內障發生的危險因素。因此在白內障手術前應該做好手術前評估，建議首先以控制眼底病變為前提，如果手術前眼底穩定的情況下可以考慮白內障手術。手術前已存在的黃斑水腫、DR嚴重程度和血糖水平都可影響手術后黃斑水腫的進展，且白內障手術可能造成房水內促炎因子和促血管生成因子過度表達，增加DR患者DME發病風險，促進DME發展。因此，白內障手術前存在DME應盡可能先控制DME，也可以考慮在白內障手術同時治療黃斑水腫。針對白內障合并DME的患者，相較于常規白內障手術，有條件推薦聯合進行抗VEGF藥物治療或注射激素治療。

五、藥物研發

智慧芽數據顯示：截至2025年7月，全球共有452種關聯藥物針對糖尿病視網膜病變這一適應癥進行研發。

研發機構的熱點分析，以總公司進行聚合藥物臨床試驗，該領域全球研發進度top10的機構，圖中散點代表不同藥物。有多個在研公司的藥物，會因研發進度不同而在多個最高研發狀態被統計。排名前五公司：Novartis、Roche Holding AG、山東魯發藥業投資有限公司、SAMSUNG BIOLOGICS Co., Ltd.、STADA。