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雖然得益于檢測和治療技術的進步，乳腺癌患者的生存率不斷提高，但是乳腺癌復發(fā)后仍然難以治愈。許多乳腺癌患者在慶祝治療結束后，仍然對癌癥復發(fā)心存疑慮。對于復發(fā)率大約30%的乳腺癌患者，唯一選擇是持續(xù)無限期的治療，但是這并不能完全清除乳腺癌。其中，三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌在數(shù)年內(nèi)可能復發(fā)，激素受體陽性乳腺癌在數(shù)十年后仍有可能復發(fā)。乳腺癌復發(fā)可能來自長期休眠于骨髓以及其他部位的腫瘤播散細胞，又稱微小殘余病變，可以在數(shù)年甚至數(shù)十年后重新激活。這些休眠細胞并非活躍的癌細胞，并且可能播散于全身，因此用于監(jiān)測乳腺癌復發(fā)的標準影像學檢查無法發(fā)現(xiàn)。一旦這些休眠細胞開始增殖并在血液中循環(huán)，就可能導致乳腺癌轉移擴散。微小殘余病變患者更容易出現(xiàn)乳腺癌復發(fā)，并且總生存率較低。在臨床上，腫瘤播散細胞數(shù)量與乳腺癌患者的復發(fā)率和死亡率呈正比關系。目前，我們根本不知道乳腺癌是否會復發(fā)，或者何時會復發(fā)，也不能夠實時發(fā)現(xiàn)哪些乳腺癌患者體內(nèi)潛伏著導致復發(fā)的休眠細胞并進行干預治療以防止復發(fā)。休眠期代表著一個時機，可以在休眠腫瘤細胞復發(fā)并發(fā)展為轉移之前進行干預并清除。令人驚訝的是，某些對活躍腫瘤細胞無效的老藥，對這些休眠腫瘤細胞非常有效。 2025年9月2日，英國《自然》旗下《自然醫(yī)學》在線發(fā)表美國賓夕法尼亞大學的研究報告，首次通過人類臨床試驗證實現(xiàn)有老藥對沉睡的乳腺癌有效，腫瘤播散細胞減少量可達78%～87%，單藥治療患者3年無復發(fā)生存率超過90%，兩藥治療患者3年無復發(fā)生存率高達100%。 該研究臨床前小鼠實驗表明，自噬以及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR信號傳導是腫瘤休眠和逃逸的關鍵機制。自噬顧名思義就是自己吃自己，不僅能夠清除細胞內(nèi)廢物、細菌或病毒，還參與細胞的生長分化，在饑餓條件下為細胞提供生命活動所需的能量和原料，營養(yǎng)缺乏導致的自噬主要依靠mTOR信號傳導。自噬對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有“雙刃劍”作用，既可抑制腫瘤的發(fā)生，但是腫瘤形成以后又可促進腫瘤的發(fā)展。 隨后，該研究利用自噬抑制劑氯喹（1934年問世）或羥氯喹（1949年問世）以及mTOR抑制劑雷帕霉素（1972年問世）或依維莫司（1997年問世）比較短暫或長期用藥對殘余腫瘤細胞數(shù)量和無復發(fā)生存的影響，發(fā)現(xiàn)對于殘余腫瘤細胞處于休眠狀態(tài)的小鼠，單用mTOR抑制劑或聯(lián)合自噬抑制劑，都可顯著減少殘余腫瘤細胞數(shù)量，并且顯著改善無復發(fā)生存，而且該效果依賴于用藥持續(xù)時間。殘余腫瘤細胞數(shù)量與無復發(fā)生存呈顯著反比關系，提示殘余腫瘤細胞減少可帶來無復發(fā)生存改善。 為了將該實驗發(fā)現(xiàn)用于臨床，研究者進一步開展單中心隨機對照二期臨床試驗：CLEVER，于2017年2月21日至2021年10月19日入組乳腺癌確診后5年內(nèi)骨髓穿刺檢測腫瘤播散細胞陽性患者51例，隨機分為三組：羥氯喹組15例、依維莫司組15例、羥氯喹＋依維莫司組21例，治療六個周期。主要終點為可行性和安全性，次要終點包括腫瘤播散細胞減少或清除率和無復發(fā)生存。CLEVER Pilot Trial (NCT03032406): A Phase II Pilot Trial of HydroxyChLoroquine, EVErolimus or the Combination for Prevention of Recurrent Breast Cancer 結果，治療可行且耐受性良好，僅1例患者由于3級毒性反應提前停藥。6至12個月后，大多數(shù)患者的休眠腫瘤細胞被清除。中位隨訪42個月，僅2例患者復發(fā)，羥氯喹、依維莫司、羥氯喹＋依維莫司相比，3年無復發(fā)生存率達91.7%、92.9%、100%。腫瘤播散細胞清除與未清除的患者相比，復發(fā)或死亡低79%（風險比：0.21，95%置信區(qū)間：0.01～3.4）。羥氯喹、依維莫司或羥氯喹＋依維莫司治療三個周期與僅僅觀察相比，腫瘤播散細胞減少或無法檢出的后驗概率達98～99.9%，估計腫瘤播散細胞減少量分別達80%、78%和87%。 因此，該研究結果表明，休眠腫瘤細胞的生物學特性與活躍腫瘤細胞截然不同，對于乳腺癌小鼠模型或者人類患者，利用羥氯喹、依維莫司或羥氯喹＋依維莫司針對休眠殘余腫瘤細胞，可以清除微小殘余病變，防止乳腺癌復發(fā)，故有必要進一步開展多中心大樣本人體隨機對照臨床研究進行驗證。為了驗證并擴大CLEVER研究成果，該團隊已于2021年開始在全美多中心招募患者參與兩項更大樣本二期臨床研究：ABBY（阿貝西利±羥氯喹）和PALAVY（阿維利尤單抗或羥氯喹±哌柏西利），預計將于2027年至2028年完成。Nat Med. 2025 Sep 2. IF: 50.0Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial.DeMichele A, Clark AS, Shea E, Bayne LJ, Sterner CJ, Rohn K, Dwyer S, Pan TC, Nivar I, Chen Y, Wileyto P, Berry LR, Deluca S, Savage J, Makhlin I, Pant DK, Martin H, Egunsola A, Mears N, Goodspeed BL, Chislock EM, Graves J, Wang J, Shih N, Belka GK, Berry D, Nayak A, Feldman M, Chodosh LA.University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA; Berry Consultants, Austin, TX, USA; Indiana University, Indianapolis, IN, USA.Breast cancer recurrence may arise from dormant disseminated tumor cells (DTCs) that persist in bone marrow and other sites. Clinically, DTCs are independently associated with breast cancer recurrence and death. Preclinical studies in mouse models identified autophagy and mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling as critical mechanisms of tumor dormancy and escape. We subsequently tested the effects of transient versus chronic inhibition of autophagy with chloroquine or hydroxychloroquine (HCQ) and mTOR signaling with rapamycin (RAPA) or everolimus (EVE) on residual tumor cell (RTC) burden and recurrence-free survival (RFS). In mice harboring dormant RTCs, inhibition of mTOR alone or in combination with autophagy inhibition decreased RTC burden and improved RFS in a duration-dependent manner. RTC number was strongly and inversely correlated with RFS, suggesting that RTC reduction mediated an improvement in RFS. To translate findings clinically, we performed a randomized phase 2 trial (CLEVER) of HCQ, EVE or their combination in breast cancer survivors within 5 years of diagnosis who had detectable DTCs on bone marrow aspirate. Primary endpoints were feasibility and safety; secondary endpoints included DTC reduction/clearance and RFS. In total, 51 DTC+ patients initiated HCQ (n = 15), EVE (n = 15) or HCQ + EVE (n = 21). Treatment was feasible and tolerable; only one patient discontinued early for grade 3 toxicity. At 42 months median follow-up, landmark 3-year RFS for HCQ, EVE and HCQ + EVE was 91.7%, 92.9% and 100%, respectively, and was greater in those who cleared DTCs versus those who did not (hazard ratio (HR) = 0.21 (95% confidence interval 0.01-3.4)). Posterior probabilities were 98-99.9% that three cycles of HCQ, EVE or HCQ + EVE led to reduced or undetectable DTCs compared to observation alone, with estimated DTC reductions of 80%, 78% and 87%, respectively. These findings provide proof-of-concept that targeting dormant RTCs with HCQ, EVE or their combination in breast cancer survivors or mouse models depletes minimal residual disease, warranting a definitive human randomized controlled trial.ClinicalTrials.gov registration: NCT03032406DOI: 10.1038/s41591-025-03877-3
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