抗癌黑科技再升級！Science子刊：“即插即用”CAR-T 細胞療法來了，實體瘤治療有望迎來曙光

癌癥，一直以來都是人類健康的巨大威脅，無數(shù)科研人員投身其中，只為尋找更有效的治療方案。近年來，CAR-T 細胞療法的出現(xiàn)，給癌癥治療領(lǐng)域帶來了新的希望。它就像是免疫系統(tǒng)中的 “超級戰(zhàn)士”，通過改造患者自身的免疫細胞——T 細胞，使其裝上能精準識別癌細胞的 “導航系統(tǒng)”，也就是嵌合抗原受體（CAR），從而能夠精準定位并消滅癌細胞。在血癌治療方面，CAR-T 細胞療法已經(jīng)展現(xiàn)出了令人矚目的效果，讓不少患者重燃生命的希望。

然而，在實體瘤治療領(lǐng)域，CAR-T 細胞療法卻一直面臨著重重挑戰(zhàn)。實體瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)復雜，腫瘤細胞周圍有一道類似 “銅墻鐵壁” 的物理屏障，使得 CAR-T 細胞很難滲透進去。而且，腫瘤細胞十分狡猾，它們表面的抗原表達水平各不相同，還會通過各種手段躲避 CAR-T 細胞的追殺，比如改變自身抗原，讓 CAR-T 細胞 “找不到北”。傳統(tǒng)的 CAR-T 細胞療法，就像一把只能開一把鎖的鑰匙，CAR 固定識別一種抗原，一旦腫瘤抗原發(fā)生變化，它就難以發(fā)揮作用了。不僅如此，這種療法還有個致命弱點，就是容易產(chǎn)生嚴重的毒副作用，有時甚至會對患者身體造成極大傷害。

為了突破這些困境，來自芝加哥大學的科研團隊另辟蹊徑，開發(fā)出了一種具有變革意義的 “通用型” 嵌合抗原受體（CAR）平臺——GA1CAR，相關(guān)研究成果發(fā)表在《科學進展》（Science Advances）雜志上。這個全新的 CAR-T 細胞療法，猶如給癌癥治療領(lǐng)域帶來了一場 “及時雨”，有望改寫癌癥治療的格局。

GA1CAR 平臺的設(shè)計堪稱精妙絕倫，它創(chuàng)新性地將抗原識別元件與 CAR-T 細胞內(nèi)的信號傳導機制分離開來，采用了一種模塊化“分離式”設(shè)計。在這個系統(tǒng)里，工程化蛋白 G 變體（GA1）與 T 細胞受體的信號傳導結(jié)構(gòu)域緊密融合在一起，就像是一個隨時待命的“戰(zhàn)斗核心”。

而負責識別腫瘤靶標的部分，則由短效抗體片段（Fab 片段）來承擔，這些 Fab 片段就像是一個個精準的“探測器”，它們經(jīng)過特殊的工程化設(shè)計，能夠特異性地靶向 CAR-T 細胞表面的 GA1 組分，與 GA1 形成強大但可逆的連接，并且它們在人體血液中的循環(huán)半衰期大約只有兩天。當沒有 Fab 片段“指揮”時，GA1CAR-T 細胞就處于“休眠”狀態(tài)，不會隨意發(fā)動攻擊，避免了對正常細胞的誤殺。

這種 “即插即用” 的設(shè)計，賦予了 GA1CAR-T 細胞療法極高的靈活性和安全性。就如同論文共同通訊作者、芝加哥大學生物化學與分子生物學系教授 Anthony Kossiakoff 博士所說：“這個新型 CAR-T 系統(tǒng)就如同一個即插即用的設(shè)備。通過簡單地更換抗體片段（Fab），我們能夠讓相同的 CAR-T 細胞以更高的安全性和靈活性，去攻擊不同的癌癥靶標。”臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者腫瘤的具體情況，隨時調(diào)整 Fab 片段，讓 CAR-T 細胞精準打擊癌細胞，就像為每一位患者量身定制了一把“抗癌利刃”。

安全性，一直是 CAR-T 細胞療法的關(guān)鍵問題。GA1CAR 系統(tǒng)巧妙地為治療加上了一個 “安全開關(guān)”。芝加哥大學放射與細胞腫瘤學系教授 Ralph Weichselbaum 實驗室的研究副教授 Ainhoa Arina 博士解釋道：“在我們的系統(tǒng)中，靶向 Fab 片段的半衰期很短，在血液中大約循環(huán)兩到三天。一旦出現(xiàn)副作用，我們只需停止輸送 Fab 片段，就能實質(zhì)上'暫?！委?，而無需將 CAR-T 細胞從患者體內(nèi)移除?！?/span> 這就好比給狂奔的野馬裝上了韁繩，讓治療過程變得更加可控，大大降低了治療風險。

除了安全性的提升，GA1CAR 系統(tǒng)還具備快速重定向的強大能力。在實體瘤治療中，腫瘤異質(zhì)性是一個讓人頭疼的問題，同一腫瘤中往往存在多種不同的抗原，單靶點療法很難取得理想效果。而 GA1CAR-T 細胞療法則完美地解決了這個難題，臨床醫(yī)生可以先用一種 Fab 片段攻擊特定的腫瘤抗原，當腫瘤發(fā)生進化或者產(chǎn)生耐藥性時，迅速切換另一種 Fab 片段，整個過程無需重新生成新的 CAR-T 細胞。這就像是一位經(jīng)驗豐富的戰(zhàn)士，能夠根據(jù)敵人的變化隨時更換武器，始終保持對敵人的強大攻擊力。

在乳腺癌和卵巢癌動物模型實驗中，GA1CAR-T 細胞的表現(xiàn)十分出色。研究人員為其配備了靶向癌細胞特定標志物（如 HER2 和 EGFR）的不同抗體片段，這些 “武裝” 后的 GA1CAR-T 細胞就像被賦予了超能力，能夠精準地找到并攻擊腫瘤細胞。這些標志物在特定癌細胞上通常呈高表達狀態(tài)，使得 T 細胞能夠更高效地識別和摧毀腫瘤，顯著減輕了腫瘤負荷。

在實驗過程中，研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)，GA1CAR-T 細胞不僅在功能上表現(xiàn)優(yōu)異，而且還具備 “超長待機” 的能力。在相同抗原劑量下，它展現(xiàn)出比傳統(tǒng) CAR-T 細胞更強的活化能力，能夠產(chǎn)生更多的炎性細胞因子，從而更有力地對抗癌細胞。更為重要的是，GA1CAR-T 細胞能夠在較長時間內(nèi)保持良好的功能狀態(tài)，并且在數(shù)周后，還能通過新鮮的 Fab 劑量重新被激活。這意味著患者有可能接受多次治療，而無需每次都重新制備新的 T 細胞，大大提高了治療的可重復性和便利性。

目前，研究團隊正在緊鑼密鼓地探索將放射治療與 GA1CAR 平臺相結(jié)合的方法，希望能夠進一步增強抗癌效果。同時，他們也在致力于開發(fā)下一代 Fab 片段，使其能夠在體內(nèi)停留更長時間，并且更有效地抵達腫瘤部位，為患者帶來更好的治療效果。