小紅（化名）是個(gè)北京女孩，5歲時(shí)的一次例行體檢發(fā)現(xiàn)自己是澳抗陽性（俗稱乙肝大三陽），因?yàn)榕略獾狡缫暎恢辈m著。高一時(shí)（2000年）家人怕影響小紅高考，在一家醫(yī)院開始為她治療。當(dāng)時(shí)小紅的肝功能正常，打了半年普通干擾素后沒有效果，遂改吃拉米夫定，半年后小紅血液中的乙肝病毒DNA載量（濃度）就從10（8次方）拷貝/毫升下降到10（3次方）拷貝/毫升，但E抗原沒有轉(zhuǎn)陰。吃到14個(gè)月后再去檢查，DNA反跳到10（6次方）拷貝/毫升。為此她家人找到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院的陳新月大夫?yàn)樗委煛＝?jīng)化驗(yàn)小紅為YMDD變異陽性，即她體內(nèi)的乙肝病毒已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)拉米夫定的耐藥。當(dāng)時(shí)距離高考還有幾個(gè)月，為了控制病情，陳新月建議小紅繼續(xù)服用拉米夫定，直到高考結(jié)束后停藥觀察，尋求合適的治療機(jī)會(huì)。
2002年，小紅考上了外地一所大學(xué)，每3個(gè)月檢查一次肝功能。一年半后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高（299U/L），陳新月認(rèn)為抗病毒治療的時(shí)機(jī)終于來了。考慮到小紅曾經(jīng)接受過普通干擾素和拉米夫定治療，均無效，陳新月建議她改用長(zhǎng)效干擾素外加拉米夫定進(jìn)行聯(lián)合治療。干擾素需要冷藏，于是小紅每個(gè)月花50元錢租用了學(xué)校門口一家冷飲店的冰箱，每個(gè)星期去那里給自己打一針長(zhǎng)效干擾素。一開始每針的劑量是180微克，小紅出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的干擾素不耐受現(xiàn)象，整天肌肉酸痛，昏昏欲睡。考慮到小紅體重較輕，陳新月決定降低劑量，改用135微克，情況有所好轉(zhuǎn)，但仍有輕微的副作用。這一次小紅堅(jiān)持了15個(gè)月，E抗原終于轉(zhuǎn)陰，出現(xiàn)了E抗體，即從乙肝“大三陽”變成了“小三陽”。在鞏固治療的半年中，陳新月觀察到小紅的乙肝表面抗原滴度（濃度）也有了明顯下降，這是一個(gè)信號(hào)，說明小紅的免疫系統(tǒng)反應(yīng)良好，繼續(xù)治療下去的話有表面抗原轉(zhuǎn)陰的可能。為了永久摘掉乙肝的帽子，小紅和她的家人同意了陳教授的治療方案，終于在治療了2年半，花費(fèi)了將近二十萬人民幣之后，乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰，并出現(xiàn)了具有保護(hù)性的表面抗體，也就是通常所說的乙肝“臨床治愈”。截止到目前為止，陳新月已經(jīng)對(duì)小紅隨訪了2年多，小紅血液中的乙肝病毒DNA和乙肝表面抗原均檢測(cè)不到了，血液中的乙肝表面抗體依然維持陽性水平，肝臟穿刺病理檢查也都正常，小紅完全可以像健康人一樣生活。
小紅的故事并不是偶然的。今年11月初在美國(guó)舊金山召開的美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）年會(huì)上，來自世界各地的醫(yī)生們報(bào)告了多起成功的案例。包括陳新月大夫在內(nèi)的國(guó)內(nèi)外專家們一致認(rèn)為，對(duì)于符合一定條件的慢性乙肝病人來說，只要治療得法，達(dá)到臨床治愈已經(jīng)不再是遙不可及的夢(mèng)想。
讓我們用小紅做為例子，看看這個(gè)新的治療概念究竟是怎么一回事。
小紅的免疫系統(tǒng)
幾乎可以肯定，小紅身上的乙肝病毒來自她的母親。
乙肝是一種通過血液和體液傳染的疾病。中國(guó)有超過1.2億的乙肝病毒攜帶者，占全世界總數(shù)的三分之一。乙肝病毒欺軟怕硬，成年人的免疫系統(tǒng)比較強(qiáng)健，絕大部分成年人感染的乙肝病毒都能被自動(dòng)清除出去，無需治療，也不會(huì)變成慢性乙肝。兒童就不同了，尤其是新生嬰兒，他們的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育健全，如果此時(shí)感染了乙肝病毒，有超過90%的可能性轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸腋巍＿@就是為什么乙肝在中國(guó)傳播的主要途徑就是母嬰傳染。
“乙肝病毒是世界上最聰明的病毒。”意大利著名的乙肝專家費(fèi)魯西奧•波尼諾（Ferruccio Bonino）教授對(duì)本刊記者說：“乙肝病毒進(jìn)入肝細(xì)胞后，會(huì)形成‘共價(jià)閉合環(huán)狀DNA’（cccDNA），它就像是一條迷你染色體，躲藏在肝細(xì)胞核里。一旦遇到合適的機(jī)會(huì)，就會(huì)以自己的DNA為模板，利用宿主細(xì)胞自身的核苷酸，復(fù)制出大量的乙肝病毒，入侵健康的肝細(xì)胞。”
不同的病毒有著不同的擴(kuò)散方法。流感病毒采用的是一種“殘酷”的辦法，就是把宿主細(xì)胞弄破，然后大量釋放出來。流感病人之所以會(huì)喉嚨疼痛，就是因?yàn)椴∪说暮粑郎掀ぜ?xì)胞被病毒弄破，大批死亡的緣故。相比之下，乙肝病毒就狡猾多了，它采用一種較為“溫和”的辦法，讓宿主細(xì)胞表面生出一個(gè)“芽”，自己躲在這個(gè)“芽”里，隨著它脫離母細(xì)胞，擴(kuò)散出去。整個(gè)過程中宿主肝細(xì)胞并不會(huì)有明顯的損傷。
“科學(xué)家們正在研究乙肝病毒的這種特性，希望利用cccDNA做為載體，把外源基因?qū)肴梭w細(xì)胞，實(shí)施基因療法，”波尼諾補(bǔ)充說。
對(duì)于像乙肝病毒這樣的“溫和”病毒，如果人體免疫系統(tǒng)睜一只眼閉一只眼，也許就沒事了。但是，人的免疫細(xì)胞都是眼里不揉沙子的狠角色，它們可不管你是否有害，只要發(fā)現(xiàn)某個(gè)細(xì)胞被異物感染了，免疫細(xì)胞就會(huì)本能地對(duì)它發(fā)動(dòng)攻擊，最終將其殺死。免疫細(xì)胞攻擊的本意也許是針對(duì)病毒，但卻波及被病毒感染的肝細(xì)胞，這就是我們常說的免疫功能為“雙刃劍”的意思。當(dāng)被感染的肝細(xì)胞死亡后，原本只在細(xì)胞內(nèi)部的轉(zhuǎn)氨酶就會(huì)被釋放到血液里，這就是為什么肝炎病人的轉(zhuǎn)氨酶水平會(huì)升高的緣故。明白了這一點(diǎn)非常重要，這說明乙肝病毒本身對(duì)肝功能并沒有太大的影響，轉(zhuǎn)氨酶升高也并不是乙肝病毒直接惹的禍，而是病人的免疫系統(tǒng)開始工作的標(biāo)志。
以前人們不明白這一點(diǎn)，把降轉(zhuǎn)氨酶做為治療乙肝的唯一目標(biāo)。后來發(fā)現(xiàn)，即使轉(zhuǎn)氨酶的水平恢復(fù)正常，只要病毒仍在復(fù)制，免疫系統(tǒng)仍會(huì)繼續(xù)對(duì)被感染的肝細(xì)胞實(shí)施攻擊，時(shí)間長(zhǎng)了病人的肝臟就會(huì)硬化（纖維化），甚至引發(fā)肝癌。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，像小紅這樣通過母嬰途徑染上慢性乙肝的病人，長(zhǎng)大后得肝硬化或者肝癌的幾率大于40%，這是一個(gè)非常可怕的數(shù)據(jù)。
所以說，治療乙肝，最重要的不是保肝降酶，而是通過清除或長(zhǎng)期抑制乙肝病毒的復(fù)制，讓免疫系統(tǒng)找不到攻擊的靶位點(diǎn)（即被病毒感染的肝細(xì)胞），從而徹底消除炎癥，恢復(fù)肝功能，避免肝硬化和肝癌的發(fā)生。
小紅的媽媽就是一個(gè)很好的例子。她也是大三陽，但轉(zhuǎn)氨酶正常，肝功能也正常。她對(duì)自己的病情已經(jīng)有了一定的認(rèn)知，所以并不太著急，只是定期來陳新月教授這里做身體檢查，等待合適的治療機(jī)會(huì)。
“像她媽媽這種情況，一般工作中的接觸基本上不必?fù)?dān)心被傳染。”陳新月教授對(duì)本刊記者說：“只要她不去輸血，定期檢查，完全可以像一個(gè)正常人一樣生活和工作。社會(huì)上對(duì)乙肝病人的歧視是毫無根據(jù)的。”
正是因?yàn)樯鐣?huì)的歧視，讓小紅的媽媽傾盡所有，一定要治好女兒的病。這種歧視，使得小紅的治療過程帶上了鮮明的“中國(guó)特色”。
校門口的冰箱
如果校門口沒有那臺(tái)冰箱，小紅也許就不會(huì)用干擾素治療了。
干擾素是這次肝病大會(huì)的明星，代表著治療乙肝的新思路。但其實(shí)它是一種老藥了，早在1997年就被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于乙肝的治療。事實(shí)上，干擾素是國(guó)際公認(rèn)的治療病毒性感染的經(jīng)典藥物，我們每個(gè)人都曾經(jīng)領(lǐng)教過它的威力。原來，所有人在感冒的時(shí)候都會(huì)分泌干擾素，感冒的大部分癥狀，包括頭疼、發(fā)燒和肌肉酸痛等等都和干擾素有關(guān)。
那么，人體是如何知道病毒來襲的呢？原來，大部分病毒在復(fù)制的過程中都會(huì)經(jīng)過雙鏈RNA這一步，流感病毒、艾滋病毒和乙肝丙肝病毒等等都是如此。正常情況下人體內(nèi)幾乎不存在雙鏈RNA，于是，雙鏈RNA就像一個(gè)信號(hào)，讓細(xì)胞迅速開始大量分泌干擾素，準(zhǔn)備迎接病毒的挑戰(zhàn)。
接下來發(fā)生的事情，就眾說紛紜了。有人認(rèn)為，干擾素能夠促使細(xì)胞分泌某種蛋白酶，阻止病毒的入侵。還有人認(rèn)為，干擾素能夠促進(jìn)細(xì)胞生產(chǎn)更多的MHC（一種蛋白質(zhì)聚合物），更好地把隱藏在細(xì)胞內(nèi)部的病毒帶到細(xì)胞表面，供免疫細(xì)胞識(shí)別……總之，關(guān)于干擾素的抗病毒機(jī)理，目前存在好多種理論。但不管怎樣，干擾素是人類自發(fā)產(chǎn)生的天然抗病毒因子，也是脊椎動(dòng)物進(jìn)化出來的最有效的抵抗病毒入侵的手段。
“乙肝病毒很聰明，它會(huì)抑制宿主的干擾素分泌，”波尼諾說：“所以我們要人工補(bǔ)充干擾素，調(diào)節(jié)人體的免疫功能，幫助人體抵抗病毒。”
這道理聽上去很充分，但實(shí)際操作起來問題就多了。首先，干擾素有很強(qiáng)的“感冒樣”副作用，很多人會(huì)受不了那份苦。其次，干擾素還會(huì)降低病人的血小板，甚至?xí)尣∪顺霈F(xiàn)牛皮癬等免疫功能紊亂的癥狀。再次，干擾素并不能直接殺死病毒，它本身只是一種免疫調(diào)節(jié)劑，必須借助人體自身免疫系統(tǒng)的力量才能達(dá)到目的。如果病人自身的免疫系統(tǒng)不夠強(qiáng)大，或者對(duì)干擾素不敏感，干擾素的療效就會(huì)大打折扣。
更要命的是，干擾素是蛋白質(zhì)，這就決定了它必須冷藏，必須注射給藥，不能口服。而且，干擾素在人體內(nèi)的代謝速率很快，早期的普通干擾素必須每?jī)商熳⑸湟淮危@就給病人帶來了諸多不便。
“而在中國(guó)這樣一個(gè)乙肝歧視嚴(yán)重的國(guó)家，問題就更多了。”陳新月大夫?qū)Ρ究浾哒f：“很多病人不能遵醫(yī)囑按時(shí)注射，因?yàn)樗麄兣卤粍e人知道。所以，當(dāng)核苷類似物出來的時(shí)候，很多病人都放棄了干擾素，轉(zhuǎn)向了這種新藥。”
顧名思義，核苷類似物就是一種和正常核苷（酸）結(jié)構(gòu)類似的化學(xué)物質(zhì)。大部分病毒在復(fù)制的時(shí)候都需要一種“逆轉(zhuǎn)錄酶”的參與，這種酶是病毒特有的，它的底物就是核苷（酸）。于是，核苷類似物依仗自己的結(jié)構(gòu)相似性，代替了真正的核苷（酸），和逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合在一起，終止了正常的逆轉(zhuǎn)錄過程，病毒因此也就沒法繼續(xù)復(fù)制了。
拉米夫定是第一種用于抑制乙肝病毒的核苷類似物藥，曾引起患者和醫(yī)學(xué)界的極大關(guān)注。這種藥價(jià)格相對(duì)便宜（目前最便宜的一個(gè)月只需要400元），基本沒有副作用，對(duì)絕大部分患者都適用，而且藥效顯著，在大多數(shù)情況下都能迅速降低病毒DNA載量，抑制病毒的復(fù)制。
更重要的是，拉米夫定是口服藥，乙肝病人可以在神不知鬼不覺的情況下開始治療，不必暴露自己的身份。當(dāng)年小紅的情況就是很好的例子，她只吃了半年拉米夫定，血液中的乙肝病毒載量就下降了5個(gè)Log，也就是10萬倍。
但是，核苷類似物就像抗生素那樣，作用機(jī)理單一，病毒很容易產(chǎn)生抗藥性。當(dāng)小紅吃了14個(gè)月的拉米夫定后，血液中的乙肝病毒載量又上升了1000倍，說明她體內(nèi)的病毒已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性。停藥后不久，她的轉(zhuǎn)氨酶便出現(xiàn)反跳，說明她的免疫系統(tǒng)又開始攻擊肝細(xì)胞了。
當(dāng)時(shí)尚無新的核苷類似物可供選擇，如果小紅的病例發(fā)生在現(xiàn)在，她可以有兩種選擇：第一，她可以換一種新的核苷類似物藥。目前中國(guó)已經(jīng)有4種核苷類似物被批準(zhǔn)上市使用，除了拉米夫定外，還有阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。它們的療效各有不同，抗藥性的產(chǎn)生速度也很不一樣，但因?yàn)樗鼈兊淖饔迷矶际穷愃频模虼瞬簧俨∪诉t早都將不得不再次面對(duì)抗藥性的問題，以及停藥后病毒的反彈。也就是說，一旦小紅開始吃藥，如果沒有發(fā)生E抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，將不得不長(zhǎng)期吃藥，同時(shí)還要擔(dān)心發(fā)生耐藥變異的可能。
第二，她可以重新使用干擾素。但是，像小紅這樣生活在外地的病人，如果要求她每?jī)商烊ヒ淮吾t(yī)院，或者每隔一天光顧一次校門口的冷飲店，恐怕都是一件很困難的事情。幸好，科學(xué)家們想出了一個(gè)解決之道，這就是長(zhǎng)效干擾素。總部位于瑞士巴塞爾的羅氏制藥公司（Roche）最早合成出了聚乙二醇干擾素（Peginterferon alfa-2a，商品名Pegasys，中文名派羅欣）。其中，聚乙二醇（PEG）是一種無活性的親水性化合物，羅氏制藥公司的技術(shù)人員將PEG安裝到干擾素分子上，使其分子量更大，吸收更緩慢。由于有了PEG的保護(hù)，干擾素與蛋白酶接觸的機(jī)會(huì)更少，代謝速率也比普通干擾素要慢。因此，派羅欣在血液內(nèi)的濃度比普通干擾素更穩(wěn)定，半衰期更長(zhǎng)，不但療效更加穩(wěn)定，副作用小了，而且用藥時(shí)間可以大大延長(zhǎng)，通常每周注射一次就可以了，極大地方便了像小紅這樣的病人。
派羅欣早在2004年就進(jìn)到了中國(guó)，最初主要是用來治療丙肝。但國(guó)外已經(jīng)有人開始把它用于乙肝的治療，因此陳新月決定在小紅身上試一試。“小紅的媽媽很想讓女兒徹底摘掉乙肝的帽子，因此一家人都非常配合，這是乙肝治療中的一個(gè)非常重要的因素。”陳新月說：“派羅欣每針1350元，建議療程不少于48周，合計(jì)7萬多元。雖然小紅一家的經(jīng)濟(jì)條件較好，但這也是一筆不小的費(fèi)用。另外，并不是每個(gè)人都適合用干擾素，干擾素治療的成功率并不高。如果患者自己認(rèn)知不好，中途退出或者不按時(shí)打針的話，更是很難見效。”
那么，這7萬塊錢到底該花還是不該花呢？“那要看病人追求的是什么。”陳新月說。
追逐金牌
如前文所述，聰明的乙肝病毒變身cccDNA，躲在肝細(xì)胞核里，任何藥物都無法將其徹底清除，只能抑制它的活動(dòng)。
“肝細(xì)胞核內(nèi)的乙肝病毒cccDNA的含量很穩(wěn)定，每個(gè)被感染的肝細(xì)胞里常常只有十幾個(gè)~幾十個(gè)拷貝。”上海市公共衛(wèi)生臨床中心主任醫(yī)師巫善明教授對(duì)記者說：“要想測(cè)出如此低的DNA含量，只能用肝活檢外加PCR的辦法，非常麻煩，因此臨床上往往用血清學(xué)指標(biāo)來估算乙肝病毒的活動(dòng)情況。”
血清學(xué)指標(biāo)測(cè)的是蛋白質(zhì)（抗原和抗體）含量，檢測(cè)方法成熟，準(zhǔn)確性高。事實(shí)上，最早的乙肝診斷測(cè)的就是乙肝表面抗原，俗稱澳抗。后來美國(guó)科學(xué)家在此基礎(chǔ)上發(fā)明了“乙肝三系”，就是表面抗原、E抗原和核心抗原，以及分別對(duì)應(yīng)的三種抗體。只不過由于核心抗原無法在血液中檢測(cè)出來，只能檢測(cè)核心抗體，所以臨床上只檢測(cè)5種，這就是人們常說的“乙肝兩對(duì)半”。像小紅這樣的慢性乙肝病人，都必須對(duì)這5項(xiàng)數(shù)據(jù)了如指掌，因?yàn)樗鼈兇碇w內(nèi)乙肝病毒的狀態(tài)。這5項(xiàng)數(shù)據(jù)直接決定了治療方案的選擇，以及治療結(jié)果的好壞。
“關(guān)于乙肝治療終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)是一直在發(fā)展的。”巫善明說：“以前人們認(rèn)為只要抑制乙肝病毒的復(fù)制就行了，后來人們意識(shí)到，如果要讓病人在停止治療后不復(fù)發(fā)，必須做到E抗原血清轉(zhuǎn)換。再后來人們又意識(shí)到，乙肝表面抗原的轉(zhuǎn)換也是一個(gè)可以達(dá)到的更高的目標(biāo)。”
在乙肝界有個(gè)“金銀銅牌”的說法，形象地解釋了巫教授的理論。所謂“銅牌”就是指病毒DNA的復(fù)制得到抑制，核苷類似物藥是達(dá)到這一目標(biāo)的最佳途徑（小紅就是一個(gè)很好的例子）。在本次美國(guó)肝病年會(huì)上，有科學(xué)家報(bào)告說，病人血液中的乙肝病毒DNA水平是判斷病人治療結(jié)果的最佳指標(biāo)，如果乙肝DNA能一直維持在很低的水平，那么病人日后發(fā)生肝硬化或者肝癌的幾率也就會(huì)很低。
但是，問題在于，病毒DNA的復(fù)制很難被永久抑制，經(jīng)常會(huì)發(fā)生反跳，這就有了“銀牌”的說法。所謂“銀牌”是指乙肝E抗原消失（轉(zhuǎn)陰），E抗體出現(xiàn)（轉(zhuǎn)換）。這個(gè)E抗原是位于乙肝病毒外殼內(nèi)側(cè)的一種蛋白質(zhì)，E抗原陽性表明乙肝病毒的復(fù)制依然活躍，小紅在未使用干擾素治療前就屬于這種狀況。巫善明教授告訴記者，如果病人沒有達(dá)到E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，那么停藥后復(fù)發(fā)的可能性在80%左右。但是如果病人通過治療達(dá)到了E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，那么復(fù)發(fā)的幾率就降到了20%。于是，這塊銀牌成了目前所有E抗原陽性（大三陽）病人極力追求的目標(biāo)。
也正是在這一點(diǎn)上，長(zhǎng)效干擾素顯出了優(yōu)勢(shì)。國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于E抗原陽性的病人，用派羅欣治療48周，停藥24周后，E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的發(fā)生概率為32%，優(yōu)于拉米夫定的20%，也優(yōu)于普通干擾素的25%。更為可貴的是，用干擾素治療的病人在停藥后病情會(huì)持續(xù)好轉(zhuǎn)。歐美國(guó)家進(jìn)行的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，使用干擾素治療的乙肝病人在停藥兩年后的E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的發(fā)生率可以上升到50%以上。
“干擾素不但能抗病毒，還具有免疫調(diào)節(jié)的作用，因此使用干擾素治療后病人免疫系統(tǒng)的潛能被調(diào)動(dòng)起來了，停藥后依然能夠繼續(xù)發(fā)揮作用，抑制病毒的復(fù)制。”巫善明教授說：“所以，我認(rèn)為E抗原陽性的病人一旦達(dá)到E抗原血清轉(zhuǎn)換，再鞏固半年左右就可以停藥了。他們除了需要定期做一次體檢外，基本上就可以像正常人那樣生活了。”
波尼諾教授也同意這個(gè)說法。在他看來，E抗原轉(zhuǎn)換病人的免疫系統(tǒng)已經(jīng)被干擾素帶動(dòng)起來了，可以不用繼續(xù)治療了。
但是，這些人仍然要定期體檢，因?yàn)楫吘惯€有復(fù)發(fā)的可能性。小紅的媽媽對(duì)此仍不滿足，她決定讓小紅去拿金牌，也就是表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
“以前醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為乙肝治療的金牌是不可能拿到的。”陳新月說：“自從有了長(zhǎng)效干擾素，我們發(fā)現(xiàn)拿金牌不再是一件可望而不可及的目標(biāo)了。”
表面抗原轉(zhuǎn)換之所以被稱為金牌，就是因?yàn)檫@是目前公認(rèn)的乙肝治療的最佳結(jié)果。發(fā)生了表面抗原轉(zhuǎn)換的病人，血液中出現(xiàn)了表面抗體。這是一種保護(hù)性抗體，健康人接種乙肝疫苗的目的也就是使接種者血液中出現(xiàn)表面抗體。有了這種抗體，就意味著人體出現(xiàn)了針對(duì)乙肝病毒的免疫力，乙肝病毒就將再也無法完成自我包裝這一過程，也就無法進(jìn)行復(fù)制了。
“雖然我不敢百分之百地肯定，但是如果一個(gè)病人表面抗原轉(zhuǎn)換了，那他就不再需要治療，也不需要體檢了。”波尼諾說：“目前尚未發(fā)現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)換后再復(fù)發(fā)的乙肝病人，他們可以說已經(jīng)被治愈了。”
世界著名乙肝專家，德國(guó)漢諾威醫(yī)學(xué)院教授邁克•曼斯（Michael Manns）在今年的肝病大會(huì)上發(fā)言指出，以乙肝cccDNA為模板生產(chǎn)表面抗原的過程與乙肝病毒的復(fù)制過程無關(guān)，這就意味著，表面抗原的滴度與cccDNA的含量直接相關(guān)，是cccDNA含量的最可靠的血清學(xué)標(biāo)記物。如果表面抗原轉(zhuǎn)陰，說明感染了cccDNA的肝細(xì)胞數(shù)量已經(jīng)降到了極低的水平，而且cccDNA的活動(dòng)也被完全抑制了，不會(huì)產(chǎn)生新的乙肝病毒，也就不會(huì)再有新的肝細(xì)胞被感染。這樣一來，新產(chǎn)生的肝細(xì)胞就將是完全健康的，它們將逐漸代替老死的感染肝細(xì)胞，直到最后一個(gè)被感染的肝細(xì)胞被健康肝細(xì)胞替換掉。到那時(shí)，乙肝就完全治好了。
在這場(chǎng)爭(zhēng)奪金牌的戰(zhàn)役中，長(zhǎng)效干擾素顯出了更大的優(yōu)勢(shì)。多項(xiàng)國(guó)際研究顯示，如果單獨(dú)使用核苷類似物，病人拿到金牌的比率只有1%左右，大致和病人自發(fā)產(chǎn)生的表面抗原轉(zhuǎn)換率相當(dāng)。如果用長(zhǎng)效干擾素治療，經(jīng)過一個(gè)療程后的轉(zhuǎn)換率為3%，停藥隨訪一年后的轉(zhuǎn)換率為6%，隨訪兩年后為11%，也就是說，有十分之一的乙肝病人在經(jīng)過一個(gè)療程的干擾素治療后，在4年的時(shí)間里達(dá)到了臨床治愈，拿到了金牌。
小紅就是其中之一。和國(guó)外案例不同的是，小紅堅(jiān)持注射了2年半的長(zhǎng)效干擾素，而且在E抗原轉(zhuǎn)陰后仍然繼續(xù)注射。在波尼諾看來，這樣長(zhǎng)時(shí)間的干擾素治療有些多余，他認(rèn)為，對(duì)于E抗原陽性的病人，只要治到發(fā)生了E抗原轉(zhuǎn)換，再鞏固3個(gè)月就可以停藥了，讓病人的免疫系統(tǒng)自己完成剩余的任務(wù)。
如果小紅對(duì)干擾素的耐受性好的話，兩種治療思路的區(qū)別并不大。但從經(jīng)濟(jì)的角度看，兩種方法至少有7萬元人民幣的差別。小紅的運(yùn)氣非常好，但如果她不幸沒有拿到金牌的話，這7萬元錢豈不是白花了？
小紅的例子涉及到乙肝治療的一個(gè)關(guān)鍵問題：如何盡早準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治療的有效性。
生命的價(jià)格
在今年的肝病大會(huì)上，長(zhǎng)效干擾素做為治療乙肝的常規(guī)藥物，已經(jīng)成為大家的共識(shí)。專家們爭(zhēng)論的焦點(diǎn)主要集中在對(duì)治療效果的預(yù)判，以及治療范圍的界定。
“以前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，通過母嬰途徑傳染的乙肝患者對(duì)干擾素的反應(yīng)不是很好，早期的治療共識(shí)通常不會(huì)建議對(duì)這些病人進(jìn)行干擾素治療。”陳新月說：“但是有越來越多的病例證明，像小紅這樣的病人也是能夠被干擾素治好的，只要你選擇的時(shí)機(jī)、方法和療程合適。”
確實(shí)，目前大部分外國(guó)專家都認(rèn)為，只有那些年紀(jì)較輕，血液病毒DNA載量較低，轉(zhuǎn)氨酶水平較高的病人才適合進(jìn)行干擾素治療，因?yàn)檫@幾項(xiàng)指標(biāo)說明該病人的自身免疫功能較好，對(duì)干擾素的應(yīng)答也會(huì)比較好。陳新月在選擇病人的時(shí)候主要就是參考這幾項(xiàng)數(shù)據(jù)，因此經(jīng)她治療（長(zhǎng)效干擾素+核苷類似物藥的聯(lián)合治療）的病人一年內(nèi)發(fā)生E抗原轉(zhuǎn)換的比率為46%，2年約為67%，兩項(xiàng)數(shù)據(jù)都比國(guó)外的臨床試驗(yàn)結(jié)果要高。巫善明教授的情況類似，他也是專挑好治的病人來治，因此他的病人治療2年后E抗原轉(zhuǎn)換的比率也在60%以上。
“我在治療過程中會(huì)隨時(shí)檢測(cè)病人的轉(zhuǎn)氨酶和表面抗原的水平，不會(huì)盲目過度醫(yī)療。”陳新月說：“就拿小紅來說，她在治療過程中曾經(jīng)出現(xiàn)過轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象，說明她的免疫系統(tǒng)正在起作用。而當(dāng)她的E抗原發(fā)生轉(zhuǎn)換后，表面抗原也從原來的2300國(guó)際單位/毫升下降到91國(guó)際單位/毫升，說明她的免疫系統(tǒng)對(duì)干擾素的反應(yīng)非常好。正是因?yàn)檫@一點(diǎn)，我才建議她繼續(xù)打干擾素，爭(zhēng)取拿到金牌，事實(shí)證明我的選擇正確，最后成功了。”
“象小紅這樣在E抗原轉(zhuǎn)換后的鞏固治療中看到明顯的表面抗原滴度的下降，進(jìn)而延長(zhǎng)療程，最后取得表面抗原轉(zhuǎn)換的患者已經(jīng)不止一、二例了。”陳新月補(bǔ)充說。
那么，小紅的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)該如何推廣呢？表面抗原滴度到底降低多少，才能有比較大的把握拿到金牌呢？對(duì)于這類問題，必須通過設(shè)計(jì)嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)來回答。但陳新月教授承認(rèn)，雖然自己從2001年就開始聯(lián)合治療乙肝，這8年積累了相當(dāng)多的成功病例，但她們都是個(gè)體化治療的病例，不象前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果那樣更有普遍性意義。
如果沒有嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，就無法把治療經(jīng)驗(yàn)上升到理論高度，也就無法準(zhǔn)確地針對(duì)每一個(gè)病人的具體情況對(duì)治療結(jié)果做出預(yù)判。
“我曾經(jīng)遇到過一個(gè)大三陽的中年男性病人，肝功能完全正常，應(yīng)該正處于免疫耐受期。”陳新月對(duì)本刊記者說：“按照乙肝治療指南上的標(biāo)準(zhǔn)，他并不適合用干擾素治療。可是這個(gè)人是個(gè)做生意的，經(jīng)濟(jì)條件非常好，再加上他的父親和哥哥均死于肝硬化、肝癌，對(duì)乙肝極為恐懼，執(zhí)意要上長(zhǎng)效干擾素，花多少錢也要摘掉乙肝的帽子。最后一直打了5年派羅欣，終于拿到了金牌。”
但是，在陳新月的記憶里，像這樣的病例非常罕見。即使是經(jīng)過選擇的病人，最終拿到金牌的比例也還是比較低的。而且大部分乙肝病人的經(jīng)濟(jì)條件并不是那么好，這些人到底應(yīng)該選擇昂貴的長(zhǎng)效干擾素，還是廉價(jià)的普通干擾素呢？治療到什么階段就可以停藥了呢？這些問題目前都沒有明確的答案，她只能因人而異，憑經(jīng)驗(yàn)做出判斷。“乙肝是一種非常需要個(gè)人化治療的疾病，不能搞一刀切。”
但是，這樣做的結(jié)果就是：乙肝病人只能碰運(yùn)氣，如果自身經(jīng)濟(jì)條件不夠好，或者沒有遇到一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生，往往會(huì)走很多彎路。
“中國(guó)是乙肝大國(guó)，中國(guó)醫(yī)生大都具有非常豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，但卻缺乏系統(tǒng)的研究手段，沒法把自己的經(jīng)驗(yàn)變成論文，總結(jié)成理論。”波尼諾對(duì)本刊記者說：“干擾素好比一輛F1賽車，會(huì)開的話速度很快，但要想開好它，必須事先掌握一套特殊的駕駛技術(shù)，這就需要一本詳細(xì)而又準(zhǔn)確的駕駛手冊(cè)。”
我們不能等外國(guó)人來撰寫這本使用手冊(cè)。乙肝在大部分發(fā)達(dá)國(guó)家都已經(jīng)得到了有效的控制，他們的科學(xué)家都把主要精力用在了丙肝的治療上。事實(shí)上，長(zhǎng)效干擾素原來就是為治療丙肝而開發(fā)出來的。另外，西方人的體質(zhì)和中國(guó)人有所不同，流行于歐美的乙肝病毒亞型也和中國(guó)的不一樣，中國(guó)不能完全照搬外國(guó)的經(jīng)驗(yàn)。
甚至東西方不同的醫(yī)療體系也會(huì)對(duì)乙肝的治療方式帶來影響。“意大利的醫(yī)療保險(xiǎn)體系非常好，不但乙肝治療是免費(fèi)的，就連肝移植也都是免費(fèi)的。”波尼諾介紹說：“因此，我們考慮的是把錢花在哪里最合算。我曾建議意大利衛(wèi)生部盡早對(duì)尚未發(fā)病的年輕乙肝患者進(jìn)行干擾素治療，否則的話，等到他們將來得了肝癌，需要做肝移植的時(shí)候，就得花更多的錢。這就好比說，到底是租房合算還是買房合算？這取決于兩者的性價(jià)比。”
顯然，中國(guó)的行情和意大利不同。中國(guó)尚未將干擾素納入醫(yī)保，病人都得自掏腰包，對(duì)于經(jīng)濟(jì)不寬裕的乙肝病人來說，不同的治療方法存在一個(gè)性價(jià)比的問題。到底是用長(zhǎng)效干擾素還是普通干擾素？?jī)烧叩寞熜Р顒e是否和價(jià)格差別成正比？什么樣的情況可以開始進(jìn)行治療？治療多久可以停藥？是否應(yīng)該采用干擾素加核苷類似物的聯(lián)合療法？這些問題都需要中國(guó)的醫(yī)生們通過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，然后根據(jù)不同的情況制定出最合理療法。
不得不承認(rèn)，生命是有價(jià)格的，尤其對(duì)于像乙肝這樣的慢性疾病更是如此。富人可以不惜成本，選擇最好的藥，窮人就必須量力而行，在生命和金錢之間做出選擇。從國(guó)家的角度看同樣如此。中國(guó)不是個(gè)富裕的國(guó)家，不能保證每個(gè)病人都得到最好的治療，因此更需要加強(qiáng)這方面的研究，盡快制定出一個(gè)性價(jià)比最高的治療方案。
要想做到這一點(diǎn)，首先必須消除對(duì)乙肝病人的歧視。如果因?yàn)橐恍┠氂械脑颍绊懥瞬∪说倪x擇，就更不應(yīng)該了。
附文：
丙肝-埋藏在人群中的一顆定時(shí)炸彈
導(dǎo)言
在不久的將來，丙肝將超過乙肝，成為中國(guó)人肝臟的最大殺手。
正文
在本屆美國(guó)肝病年會(huì)上，乙型肝炎絕對(duì)不是討論最多的，這個(gè)地位要讓給丙型肝炎，這才是歐美國(guó)家最重視的一種肝炎。
丙肝和乙肝有很多相似的地方。兩者都是由病毒引起的肝臟炎癥，都是依靠血液和體液傳染，都會(huì)影響肝臟的正常功能，也都會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝祝^而引發(fā)肝硬化和肝癌。但是，兩者也有許多不同之處，正是這些不同之處，決定了丙肝比乙肝更可怕。
首先，大部分慢性乙肝病毒攜帶者都屬于“隱性攜帶者”，這些人體內(nèi)的乙肝病毒處于休眠狀態(tài)，如果一輩子保持這種狀態(tài)的話，他們患肝硬化和肝癌的比例是相當(dāng)?shù)偷摹１尉筒煌耍螞]有隱性攜帶者這一說，一旦轉(zhuǎn)為慢性丙肝，就會(huì)一直處于炎癥狀態(tài)。本次美國(guó)肝病大會(huì)上報(bào)告的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，歐美國(guó)家慢性丙肝患者得病后20年內(nèi)會(huì)有20%的人患上肝硬化或者肝癌，這個(gè)比例比發(fā)病后的慢性乙肝人群還要高，更別說那些乙肝“隱性攜帶者”了。所以說，丙肝對(duì)患者生活質(zhì)量的影響比乙肝還要大。
其次，丙肝的癥狀相當(dāng)輕微，75%的慢性丙肝病人只會(huì)感到有些乏力而已，另外25%的病人甚至一點(diǎn)感覺都沒有。另外，丙肝很少引發(fā)黃疸，肝區(qū)疼痛的比率也很低，因此丙肝病人很難意識(shí)到自己得了病，甚至有的病人出現(xiàn)了腹水自己都不知道，這就給丙肝的篩查帶來了很大的困難。
第三，也是兩者最大的不同，就是疫苗。乙肝是DNA病毒，不容易發(fā)生變異，因此針對(duì)它的疫苗也就更容易制造。目前國(guó)內(nèi)外都有了很好的乙肝疫苗，如果實(shí)行全民接種的話，有希望在不遠(yuǎn)的將來控制乙肝的疫情，甚至有可能徹底消滅這種傳染病。事實(shí)上，西方國(guó)家正是由于接種的比例高，乙肝的傳染率已經(jīng)降到了很低的程度。丙肝就不同了，這是一種RNA病毒，和HIV一樣變異率很高，目前尚未研制出有效的丙肝疫苗，只能通過加強(qiáng)宣傳來限制丙肝的傳播。
但是，和難治的乙肝相比，丙肝早就被證明是可以完全治愈的，而且治愈率也比乙肝高。早在1986年，干擾素就被科學(xué)界公認(rèn)為治療丙肝的標(biāo)準(zhǔn)藥物，當(dāng)時(shí)用的還是普通干擾素。自從長(zhǎng)效干擾素被發(fā)明出來后，丙肝的治愈率更是逐年提高。后來科學(xué)家又發(fā)明了干擾素+利巴韋林的聯(lián)合療法，實(shí)驗(yàn)證明效果最佳。根據(jù)本屆肝病大會(huì)報(bào)告的數(shù)字，如果用普通干擾素+利巴韋林，丙肝的治愈率在45-47%之間。如果用長(zhǎng)效干擾素+利巴韋林，治愈率則上升到54-63%。
目前，長(zhǎng)效干擾素+利巴韋林已經(jīng)被公認(rèn)為治療丙肝的標(biāo)準(zhǔn)配置。本屆肝病大會(huì)上，已經(jīng)沒有人對(duì)此產(chǎn)生懷疑，大家都把精力集中到那些難治的病人身上，試圖完善目前的治療方法，進(jìn)一步提高丙肝的治愈率。比如，本次大會(huì)報(bào)告的一項(xiàng)最新研究成果顯示，對(duì)于那些治療了12周后仍然沒有效果的難治病人，如果把療程從標(biāo)準(zhǔn)的48周提高到72周，最終能夠治好的人數(shù)提高了一倍，復(fù)發(fā)率也會(huì)大大降低。
但是，在中國(guó)情況就不同了。北京大學(xué)肝病研究所所長(zhǎng)魏來教授告訴記者，中國(guó)的丙肝流行率比國(guó)外高，但實(shí)際統(tǒng)計(jì)出來的發(fā)病率卻比國(guó)外低，這一現(xiàn)象說明中國(guó)醫(yī)院對(duì)丙肝的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，有相當(dāng)多的丙肝患者未被查出。好在中國(guó)政府已經(jīng)開始重視這一問題，十一五期間，中國(guó)衛(wèi)生部專門制定了針對(duì)丙肝的新政策，一方面大力提高中國(guó)醫(yī)院對(duì)丙肝的檢測(cè)精度，另一方面責(zé)成有關(guān)人員研究大規(guī)模篩查丙肝的經(jīng)濟(jì)可行性。國(guó)外的研究顯示，與其把寶貴的經(jīng)費(fèi)用在治療肝硬化和肝癌上，不如把錢花在大規(guī)模篩查上面。這樣就能提早進(jìn)行治療，減少惡性肝病的發(fā)病率。
在丙肝治療領(lǐng)域，我們又一次看到了生命的價(jià)格。
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