生命自己的生命——合成生物學指引我們向何方？（上）

譯者：綿羊c  原文見此

當Jay Keasling在大約10年前第一次聽到”青蒿素”這個詞的時候，他完全不知道這是什么玩意兒。 “毫無頭緒。” Keasling，這位來自伯克利加州大學的生化工程學教授如此回憶道。盡管青蒿素已經成為了世界上最重要的治療瘧疾的藥物，Keasling并不是傳染病方面的專家。但他非常湊巧的參與了一門新學科的創造過程：合成生物學——結合了工程學，化學，計算機以及分子生物學——一門致力于集合必要的生物工具來重新設計這個大千世界的新興學科。

科學家們熟練操控基因的時間已經長達幾十年了；在各種各樣的微生物中插入，剔除又或者改變基因，已經是萬千實驗室中的常規操作了。Keasling和他那些來自全世界并且數量急速增加的同事們卻有著一些更加激進的念頭。他們嘗試著利用基因的序列信息和人工合成DNA，去改裝細胞的新陳代謝路徑從而使得細胞具有全新的功能，例如生產化學物質和藥品。他們的最終目標是嘗試從無到有地構建基因——以及新的生命形式。Keasling和其他人所做的是整合那些用以鑄造新系統的生物因子——來自麻省理工學院并且參與創立這個領域的資深科學研究者Tom Knight將它命名為“生物磚石”。每一塊生物磚石都由標準化的DNA片段組成，可以被用于創造或修改細胞。

“如果你的硬盤掛了，你可以去最近的一家電腦用品商店，買一個新的然后換上，”Keasling說，“因為它是一個按照標準而制作的機器部件。整個電子行業都以即插即用為宗旨。拿到一個晶體管，把它插進對應位置，大功告成。在一部手機或者筆記本電腦中可以用的零部件，在另一臺中照樣可以用。這個原理也同樣適用于幾乎所有的東西：當你去Home Depot（家得寶）買東西的時候，你不用考慮你買的那把螺栓的螺紋尺寸，因為它們全是按照統一標準制作的。為什么我們不以同樣的方式應用生物學呢？”Keasling和這個領域中其他人的工作地點，分屬于舊金山海灣地區和麻省劍橋市，地跨北美兩端（或者說“Keasling和這個領域中其他人的工作地點，分屬于美國東西海岸的舊金山海灣地區和麻省劍橋市”）這些人視細胞為硬件，基因編碼為軟件，努力令這個新系統運行起來。合成生物學家相信，只要有足夠的知識信息，他們可以寫出控制基因組件的程序——使他們不僅可以改變自然，甚至可以引導人類演化的過程。

從來沒有任何科學成就許下這樣不可思議的承諾，也沒有哪個科學成就曾背負著如此巨大的風險，或者有著如此清晰的被蓄意濫用的可能性。新技術所帶來的好處——從轉基因食品到藥物學奇跡——經常會被夸大其詞。但如果合成生物學成功了，他們將把特化的分子轉化為可以自給自足的微型工廠，制造出便宜的藥物，干凈的能源，還可以造出新型生物，幫我們吸走大氣中多余二氧化碳。

2000年，Keasling致力于尋找一種可以展現合成生物學工具作用的化學物質。他把目光投向了一類叫做類異戊二烯的有機分子，這類物質與和多種植物的香味、口味甚至顏色都息息相關，例如桉樹，姜，肉桂，還有向日葵的黃色和番茄的紅色。“有一天一個研究生過來跟我說，‘看看這篇論文，是有關青蒿酸（青蒿素前體）合酶的，’”Keasling告訴我說，那時我們正在他位于Emeryville的辦公室，與舊金山隔了海灣大橋遙遙相望。他剛剛被任命為能源部新設立的聯合生物能源研究所CEO，這個研究所是三個國家實驗室和三個大學聯合研究的一部分，以Lawrence Berkeley國家實驗室為首。這個聯合組織的首要目標就是設計并且生產一種排放很少或者不排放溫室氣體的新型人造能源，這也是Obama總統最常提到的需要優先解決的問題。

Keasling不知道應該怎樣回答他的學生。“‘青蒿酸，’我說，‘那是什么？’他告訴我那是青蒿素的前體，而青蒿素是一種有效的抗瘧疾藥。我從來沒有研究過瘧疾。但是我做了簡要的調查，很快意識到這個前體同我們計劃研究的東西同屬一類。我想，青蒿酸也是一個不錯的研究對象。讓我們行動吧。”

瘧疾每年大約會感染5億世界上最貧困的人，并且致使其中多達100萬人喪生，喪生者多數是5歲以下的兒童。幾個世紀以來，標準的治療方法是使用奎寧，或者是其衍生物氯喹。由于氯喹每劑量只需10美分，便宜又簡單易合成，它拯救了數以百萬的生命。但是到了90年代早期，最致命的傳播瘧疾的寄生蟲——Plasmodium falciparum（鐮狀瘧原蟲）——對這種藥產生了抗藥性。更糟糕的是，候補的治療藥，乙酰嘧啶磺胺多辛，或簡稱SP，也大規模地失效了。青蒿素與其他藥物的聯合使用，就成為了唯一一種始終有效的治療方法。（對于某一種藥物的依賴會增加瘧原蟲產生抗藥性的幾率。）在西方被稱為黃花蒿或者甜艾的這種草藥，含有青蒿酸，在很多地方大面積的生長，但是供應量卻在各地差異很大，當然，差異很大的還有價格。

對青蒿素的嚴重依賴，盡管是逼不得已，卻帶來了嚴重的后果：聯合治療法的成本高達氯喹的十到二十倍，并且盡管國際慈善組織給予越來越多的支持和幫助，這筆錢對于大多數非洲國家來說依然是天文數字。青蒿素的獲得過程并不簡單。黃花蒿一旦收獲，葉與莖都必須要盡快處理，不然在紫外線的照射下有效成分會很快被破壞。產量低，成本高。

盡管幾千名亞洲和非洲的農民已經開始種植這種植物，世界衛生組織（WHO）預測未來幾年內的年需求量——每年多達5億個療程——將遠遠超過供應量。如果這些供應被切斷，后果將是無法預料的。“沒有青蒿素，我們的治療水平將倒退至少幾年，甚至幾十年，”Kent Campbell，疾病控制與防治中心瘧疾部的前負責人以及非贏利性醫療機構PATH瘧疾控制項目的現任負責人如是說。“你可以隨便設想出一些理論上的世界性公共醫療災難。但這一次不是理論上的了，而是真實的。沒有了青蒿素，數以百萬計的人將死去。”

Keasling意識到如果合理利用合成生物學的工具，就可以完全不受自然條件控制，提供一個充足的新的青蒿素來源。如果每一個細胞都變成了它自己的小工廠，生產出制作藥物所需的化學物質，那么就不再需要繁復且成本很高的生產過程了。為什么不試著由基因片段出發，構造一個細胞去生產青蒿酸呢？Keasling和他的團隊需要拆開一些不同的生物，然后將幾十種基因的一小部分分別拿出來，拼湊成為特定目標量身訂做的DNA包裹。之后他們需要構建一個新的新陳代謝通路，使得細胞可以利用化學通路完成自己的任務——一個在自然界中不存在的任務。“我們認為人類歷史已經發展到了一個階段——一個我們不必再被動的接受自然所給與的東西，”他這樣對我說。

2003年，這個團隊公布了他們的第一次成功經驗，他們在《自然——生物技術》（Nature Biotechnology）雜志上發表論文，描述科學家們如何通過將三種不同生物的基因插入大腸桿菌（世界上最常見的細菌之一）中，從而創造了新的路徑。這個研究幫助Keasling從Bill and Melinda Gates基金會拿到了一筆高達四千兩百六十萬美金的研究資金。Keasling感興趣的并非簡單證明這門科學確實行得通；他希望將這門科學大規模應用以抗擊瘧疾。“生產幾毫克青蒿素好比是變一個干凈利落的科學戲法，”他說。“但是如果我們所能做的只是在Berkeley的實驗室里做一個精彩的實驗，那么對于非洲的人們沒有任何用處。我們需要把它變成工業規模的生產過程。”要把科學變成產品，Keasling協助建立了一個新公司，Amyris生物技術公司，進一步完善最初改造出的微生物，并且找到更具有效率的生產方法。10年之內，Amyris已經將每個細胞可以生產的青蒿酸的量提高了100萬倍，使得每一劑量的藥品成本從10美元下降到了不到1美元。

Amyris隨后和舊金山的一家非營利性藥品生產商美國人類健康研究所（Institue for OneWorld Health）合并，2008年他們跟一家巴黎的藥品公司Sanofi-Aventis簽署了一份協議來生產這種藥，并且希望可以于2012年以前上市。科學界對此滿懷敬意——他們的青蒿素被視為合成生物學第一個真正意義上的產品，證明了我們不需要仰自然之鼻息才能化解迫在眉睫的世界危機。但是也有一些人擔心合成青蒿素將帶給數千個已經開始種植甜艾的農民帶來什么影響。“如果California實驗室里的培養桶替代了農場，那些辛苦勞作在亞洲和東非的農民要怎么辦？”Jim Thomas，ETC小組（加拿大的一個科技監督團體）的一位研究者發出了這樣的疑問。Thomas指出，對這種從如此根本的層面改變自然的行為，一直以來很少人有談論其所帶來的倫理和文化沖擊。“科學家們在制造從未存在過的DNA序列，”Thomas說，“所以它們不存在比照物。因此沒有一個達成共識的安全體制，沒有政策約束。”

Keasling也相信國家需要考慮這項技術的潛在影響，但他很疑惑，為何有人反對這種即將成為世界上最穩定最便宜的青蒿素來源的技術。“如果我們假設，現在面臨危機的不是青蒿素而是抗癌藥物，”他說，“并且整個西方世界都只能依靠中國和非洲的農民，我們甚至不確定他們是否將繼續種植這些作物。同時很多的美國孩子都因此死去。看看這樣的世界，看你敢不敢告訴我我們不應該發展這項技術。絕不是那些離瘧疾如此之近的非洲人民在說‘停止這項技術吧！’”

青蒿素還只是第一步，Keasling希望可以有更大規模的項目。“我們應該能夠在微生物中合成任何一種我們想要的植物成分，”他說，“我們應當掌握所有的代謝途徑。如果你需要這種藥物：好的，我們提取這個部分，這一段。把它們放進微生物中，兩個星期以后就可以得到你想要的產物。”

Amyris公司在發展新能源的時候就是這樣做的。“青蒿素是一種烴類，我們構建了一個微生物的平臺用以生產它，”Keasling說。“我們可以去掉一些基因然后放入一個不同的基因，青蒿素就變成了生物燃料。”Amyris在John Melo（一位曾就職于英國石油公司的資深執行官）的帶領下，已經制造出了三種可以把糖類轉化為燃料的微生物。“我們還有很多東西需要去學習，還有很多問題亟待解決，”Keasling說。“我非常明白這讓許多人焦慮擔憂，也明白其中的原因。任何一種如此強大的新生事物，都意味著麻煩。但我不認為泥足于過去就可以給我們未來想要的答案。”

在最初的40億年間，地球上的生命是完全按照自然的好惡成形的。在選擇與幾率事件的推動下，最高效的基因被保留下來，演化的過程使得他們得以繁衍欣欣向榮。漫長卻絢麗的達爾文演化過程在不斷的嘗試與錯誤、掙扎與生存中緩緩前進，持續了千萬年之久。然后在大約一萬年以前，我們的祖先開始聚集為村莊，種植農作物，蓄養動物。石斧與織布機逐漸出現，并且幫助人們種出更好的莊稼，帶來更豐富的食物來源，從而可以養活更多人。羊豬等家畜的繁殖逐漸讓位于金屬的冶煉和機器的制造。縱觀整個過程，新生事物總是以其特有的力量橫空出世，伴隨著其他事物的黯淡失勢。

到21世紀初，我們用分子生物學改造生命最小組成部分的能力已經如此之強，即便是對這種能力運用得最嫻熟的人，也不敢聲稱自己完全了解這種力量。人類對于自然的掌控力已經在幾個世紀前被預言——Bacon（培根）堅持相信這種控制力，而Black（布雷克，我想此處作者應是指William Blake，1757-1827，英國著名詩人，畫家和雕塑家——譯注）則表現出深深的畏懼。可是從孟德爾（Gregor Mendel，遺傳學先驅）揭示出豌豆植株的遺傳特征——包括植物的形狀、大小還有種子的顏色等等——，以及它們一代一代的傳承方式，從此使得這些特征可以被預測，被重復，被寫入遺傳定律，到現在僅有100年出頭。

從那時開始，生物學的核心工作就變成了破譯密碼，并且學習解讀密碼——從而了解DNA到底是如何創造和延續生命的。生理學家Jacque Loeb把生命的人工合成看做是生物學的目標。1912年，近代生物化學的奠基者之一Loeb，在文章中寫到沒有任何證據表示“人工制作活體物質在科學范圍內不具備可能性，”并且聲稱，“我們要么成功完成生命物質的人工合成，要么必須找到行不通的原因。”

1946年，諾貝爾獎獲得者遺傳學家Hermann J. Muller曾經做出過此類嘗試。他通過展示活體細胞的基因和染色體可以在X光的照射下發生變異，第一次證明了遺傳原來可以被自然選擇以外的其他因素所影響。但是他不確定人們是不是可以有責任感地利用這個信息。“如果我們掌握了這種知識和力量，毫無疑問最終我們一定會使用它，”Muller說。“人類是動物中最為狂妄自大的——他們看到高山就會努力建造出像高山一樣的金字塔，如果他們看到演化這樣一個偉大的進程，并且認為自己完全夠格加入這種大自然的游戲，他們就會帶著輕蔑不遺余力去嘗試。”

生物演化理論解釋說地球上的每一個物種都同其他物種有著某種聯系；更重要的是，我們每個人的身體里都遺有歷史的記錄。1953年，詹姆斯· 沃森（James Watson）和弗朗西斯· 克里克（Francis Crick）通過揭示DNA的自身結構，使得解讀這種歷史記錄成為了可能。這種語言只有4個化學字母——腺嘌呤，胞嘧啶，鳥嘌呤和胸腺嘧啶——以龐大的核苷酸鏈為形式。當它們被結合在一起，其序列就可以決定人類為何各有各樣，并且與其他的生物也迥異不同。

到20世紀70年代，DNA重組技術已經使得科學家可以把長長的不便于使用的核酸分子切成易于使用的基因片段并且把他們粘貼進其他細胞當中。突然之間，研究者們居然可以將兩種在自然中絕不可能相交的生物的基因連接在一起。盡管這種技術前景廣闊，但它們又使得科學家們可以將病毒以及造成癌癥的微生物，從一個生物中轉移到另一個生物中。這會造出沒人可以預料到的新疾病，并且相應的沒有任何天然的防御措施，治療方法或者治愈的把握。1975年，世界各地的科學家們聚集到了位于北加利福尼亞州Asilomar會議中心，商討這項新技術所可能帶來的危機與挑戰。他們的目光主要集中在實驗安全和環境安全，并得出結論這個新領域需要一些規章制度。（并沒有任何真正關于蓄意濫用的討論——因為在那個時候，還沒有看到有討論它的需要。）

當回憶起30年前的事情，當時的會議組織者之一，諾貝爾獎獲得者Paul Berg寫道，“這次獨一無二的會議，開創了一個史無前例的時代，對科學而言如此，對科學政策的公開討論亦如此。它的成功令在當時充滿爭議的DNA重組技術得以蓬勃發展。現在DNA重組技術在生物研究中占有重要地位。它既是問題的源泉，又是開啟答案的鑰匙。”

DNA解碼工作曾經單調而冗長。一個科學家用整整一年，可能成果只有10或12個堿基對長度的片段。（我們的DNA由30億對這樣的堿基對組成。）到上個世紀80年代末，自動測序機大大簡化了這個過程，而今天的儀器可以在幾秒內就處理完信息。另一種新的工具——聚合酶鏈式反應（PCR）——最終將數字世界與生物世界真正結合在了一起。科學家可以使用PCR選擇一個DNA分子并復制很多次，使之更容易操控和測序。這使得細胞對于科學家來說，變成了裝載著以最簡明方式排列的數字信息的復雜包裹。

研究者們用這些技術，讓塔斯馬尼亞虎——這種世界上最大的有袋食肉類動物，同時也是已經在70年前滅絕的動物——的DNA復活了。2008年在墨爾本，來自墨爾本大學和位于美國休斯敦德克薩斯大學M.D.癌癥中心的科學家們從一個保存于維多利亞博物館的組織中提取出了DNA。他們將老虎體內負責編碼膠原蛋白的基因片段提取出來并放入老鼠胚胎中。這些DNA啟動了對應的基因，老鼠胚胎開始產出膠原蛋白。這標志著第一次成功讓已滅絕生物的組織（病毒除外）在另一種生物體內正常運作。

這絕對不是最后一次。一個來自賓夕法尼亞大學的小組一直致力于研究兩只長毛猛犸的毛發樣本——兩只猛犸一頭六萬歲，一頭八萬歲——他們給出了一種嘗試性的方案，來修改猛犸的DNA然后放入大象的卵子中。這樣猛犸就可以被象媽媽生出來了。“毫無疑問看到一頭活的，會呼吸的長毛猛犸多么令人雀躍——一個長滿粗毛，長牙卷曲，令我們想到又大又圓的毛絨玩具，而不是嚇人的霸王龍，”Times在得知這個發現后不久如是評論。“我們只是不確定猛犸是否也像我們一樣開心。”

不過最終極的目標是創造出一個僅由化學物質和DNA藍圖構成的合成生物。在90年代中期，在基因研究所（the Institute ofr Genomic Research）工作的Craig Venter，和他的同事Clyde Hutchison以及Hamilton Smith開始思考他們能否將生命還原至它們最基本的組成部分，然后用這些基因重新造出這樣的一個生物。他們開始修改一種叫做生殖道微漿菌（Mycoplasma genitalium）的小細菌的基因組，其中包含482個基因（人類有大約兩萬三千個基因）和58萬個堿基對，它們都排列在一個環形的染色體上——這是已知實驗室培養出的最小的染色體。之后Venter和他的同事將染色體上的基因一個一個去掉，試圖找到可以維持其生命活性的最小基因組合。

Venter把這個實驗叫做最小化基因組工程。到2008年初，他的小組已經制作出了數以千計的化學合成DNA片段，并把它們組裝成了一個新版本的生物體。然后他們完全擺脫mycoplasma genitalium的基因組，僅用化學物質制造出了產物。“我們在這里所使用的方法，都不僅僅局限于合成DNA，”Venter在他那篇后來發表在Science上的工作報告里如此記錄。“以自己想要的順序組裝出任意組合的人工或天然DNA，應該是可以實現的。”這也許是科學發展史上最輕描淡寫的表述之一。接下來，Venter嘗試把人造染色體作為一個“啟動裝置”植入另一個細胞的細胞壁中，因此而產生了一種可以自行復制DNA的新的生命形式——第一個真正意義上的人造生物體。（積極分子們已經將這個新生命體命名為Synthia。）Venter希望Synthia以及類似的產品可以在將來成為運載不同基因包裹的容器。比如說，一個包裹也許可以生產出一種特定的藥品，而另一個包裹里的基因是為消耗大氣中的二氧化碳而設計的。

2007年理論物理學家Freeman Dyson在參觀了在費城花卉展及圣地亞哥爬行動物展之后，在紐約時報書評（The New York Review of Books）上發表了一篇文章，寫道“每一朵蘭花或玫瑰，每一只蜥蜴或蛇，都是一位甘愿奉獻自我而又熟稔培育技巧的培育者的心血。成千上萬的人，不論業余的或者專業的，把他們的人生貢獻給了這個行業。”當然，這也是我們在千百萬年來一直做的事情，盡管方式可以不盡相同。“現在想象一下，如果基因工程的工具也到了這些培育者的手上，會發生什么。”

Dyson向我們描述了這樣的場景：新生物種被創造出來，多種多樣欣欣向榮……設計基因組將成為一種個人行為，一種新的藝術形式，就如同繪畫與雕刻。只有極少數的創作能夠成為偉大的作品，但是很多的作品都給他們的創造者帶來快樂，也使我們的動植物更加多樣。”看來完全為人類所駕馭的生物技術將這個景象帶到我們身邊，只是時間問題。

生物技術游戲可以供“低至幼兒園年齡的小朋友們玩耍，他們要用真正的蛋和種子，”制造出全新的物種——比如云雀。“這些游戲可能一團亂甚至具有一定的危險性，”Dyson寫道。“需要設定條例與規則來保證我們的孩子不會傷害到自己或者別人。這些生物科技的危險可是實實在在而嚴重的。”

地球上的生命是沿著弧線發展的——這個過程始于大爆炸，演化至一個聰明的毛頭小子也可以從冷水魚中提取基因，引入草莓中，以防止草莓被凍壞。你不必變成一個勒德分子（即反對新技術的人）——或者查爾斯王子，他的著名論調是這個世界將會在貪得無厭和失去控制的科技發展中變得一片灰暗——都會想象到,如果合成生物學取得了成功，那么可能我們創造的世界就會替代達爾文的演化構建出的這個世界。

“很多科技都會在某種情況下被認為是對上帝的冒犯，但也許其中沒有任何一個可以像合成生物學這樣引發如此直接的控訴，”Nature的編輯——一群仍舊支持這項技術的人們——于2007年這樣寫道。“因為開天辟地第一次，上帝也有了競爭者。”