把微生物變成工具分幾步？

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果殼旗下硬科技內(nèi)容品牌1小時前

2021年11月，美國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造出全球首個活體機(jī)器人——Xenobots。說Xenobots是機(jī)器人，但它并非“硅基生命”，而是科學(xué)家借助人工智能和合成生物學(xué)技術(shù)，用非洲爪蛙的表皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞“組裝”出的人工生命。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，Xenobots未來能為外傷、癌癥等疾病提供個性化治療方案，或者投入海里處理水體中的微塑料。

雖然現(xiàn)在談落地為時尚早，但Xenobots的出現(xiàn)，給合成生物學(xué)帶來了更豐富的工程形象和應(yīng)用場景，對于從事合成生物研究的科學(xué)家們來說也是個鼓舞人心的消息。

合成生物是一個極其年輕的研究領(lǐng)域，但研究進(jìn)展異常迅速。

本文系“1000家硬科技公司”欄目第4篇，關(guān)注合成生物學(xué)公司藍(lán)晶微生物。

楊景詒 | 作者

李拓 | 編輯

放大燈團(tuán)隊(duì) | 策劃

合成生物：年輕的頂流

1910年，法國生物學(xué)家斯蒂芬·勒杜克（Stéphane Leduc）在文獻(xiàn)里首次提出“合成生物學(xué)”的概念^[1]，1912年，德國科學(xué)家雅克·勒布（Jacques Loeb）在著作The mechanistic conception of life : biological essays中提到，“生物學(xué)是一門自然科學(xué)，也是一門工程科學(xué)”，而“人工生產(chǎn)生物物質(zhì)”，也是合成生物學(xué)的目標(biāo)之一^[2]。

但合成生物學(xué)家的做法，觸及了“生命起源的禁忌”，此后超過50年的時間里，合成生物學(xué)踟躕不前。直到20世紀(jì)60年代，阿伯（Arber）、納桑斯（Nathans）和史密斯（Smith）等人發(fā)現(xiàn)限制酶，這項(xiàng)技術(shù)才開始重新發(fā)展。

限制酶又稱限制性核酸內(nèi)切酶，可以在特定點(diǎn)位“切割”DNA，以重組DNA分子或者分析單個基因。Gene雜志社論稱，“對限制酶的研究使人類進(jìn)入合成生物學(xué)的新時代”^[3]。前述三位發(fā)現(xiàn)者也因此獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

有了限制酶，科學(xué)家就能改造生物的基因。他們通過改造大腸桿菌、酵母菌等微生物的DNA，設(shè)計出合成胰島素原、青蒿素前體等藥物。

后又在2012年，艾曼紐·夏蓬迪埃（Emmanuelle Charpentier）和珍妮佛·杜德娜（Jennifer A. Doudna）發(fā)現(xiàn)了“基因魔剪”——CRISPR-Cas9^[4]。CRISPR技術(shù)突破了限制酶編輯基因的點(diǎn)位限制，讓基因改造變得更加自由和簡單。

1月16日，果殼硬科技閉門會上，北京航空航天大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師葉盛在分享中提到，業(yè)界已經(jīng)在利用CRISPR技術(shù)改造酵母基因合成生物堿，或是簡并乳酸球菌基因組生產(chǎn)重組蛋白等等。

但生物體內(nèi)生化反應(yīng)眾多，為了保證基因表達(dá)的每一步都不出差錯，基因回路的設(shè)計至關(guān)重要。

如果說生命體是一架精密的儀器，那基因的表達(dá)過程就像是復(fù)雜的電路，某個環(huán)節(jié)發(fā)生細(xì)微改變，就會“牽一發(fā)而動全身”。因此，科學(xué)家需要反復(fù)設(shè)計、優(yōu)化基因回路，直至構(gòu)建出目標(biāo)工程菌體。

來源：天風(fēng)證券^[5]

完成設(shè)計后，科學(xué)家會向這些微生物投喂碳源，經(jīng)過發(fā)酵代謝、分離純化、改性合成等環(huán)節(jié)，獲得最終的產(chǎn)品。

“今天的合成生物學(xué)，就好像第一次世界大戰(zhàn)前后的有機(jī)化學(xué)。”北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士、藍(lán)晶微生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO張浩千告訴果殼硬科技。

在他看來，學(xué)界已經(jīng)積累了足夠多有關(guān)合成生物學(xué)的數(shù)據(jù)和規(guī)律，“這些分散規(guī)律相互之間開始嘗試進(jìn)行組合和勾連，形成完整的理論體系，并開始為產(chǎn)業(yè)所用。”

基因+微生物=一切

早在2013年，美國工程院院士杰·基斯林（Jay D. Keasling）便利用合成生物學(xué)技術(shù)，用經(jīng)過基因改造的大腸桿菌和酵母菌生產(chǎn)青蒿素。這一技術(shù)克服了青蒿素難以化學(xué)合成的困難，把青蒿素的價格降低了90%^[6]。杰·基斯林也因此被譽(yù)為國際合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化先驅(qū)。

人類對生物基因的研究不斷深入，合成生物學(xué)也開始發(fā)揮越來越大的作用，除了制藥外，合成生物技術(shù)也被用于制造生物能源和新材料，服務(wù)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等。

近幾年，國內(nèi)外制藥公司、材料公司、農(nóng)業(yè)公司開始涉足合成生物學(xué)，甚至出現(xiàn)了一些專門從事合成生物學(xué)的初創(chuàng)公司，藍(lán)晶微生物便是其中之一。

2016年，張浩千與清華大學(xué)合成生物學(xué)博士李騰聯(lián)合創(chuàng)辦了“藍(lán)晶微生物Bluepha”，把生產(chǎn)聚羥基脂肪酸酯（PHA）作為公司首項(xiàng)業(yè)務(wù)。

PHA是一種“生物塑料”，能夠在半年時間內(nèi)自發(fā)降解，不造成白色污染。張浩千認(rèn)為，國際巨頭的ESG壓力非常大，而國內(nèi)也有了這種苗頭，若是能將合成生物學(xué)技術(shù)用于制造環(huán)保材料，未來大有市場。

事實(shí)證明，在“碳中和”成為全人類目標(biāo)的今天，合成生物學(xué)低排放、高效率生產(chǎn)高分子材料的能力被寄予厚望。

以PHA為例，它的生產(chǎn)原料是糖類和油脂等可再生的生物質(zhì)，并且碳排放比石化塑料更低。張浩千算過一筆賬，“企業(yè)每使用1公斤PHA，平均可減排2公斤二氧化碳。”

不過張浩千向果殼硬科技坦陳，目前PHA的生產(chǎn)成本比傳統(tǒng)石化塑料高，但是對藍(lán)晶微生物的客戶來說，實(shí)現(xiàn)“碳中和”的目標(biāo)有時候比單純壓縮成本更加重要。

此外，藍(lán)晶微生物很早便開始更廣泛的技術(shù)和業(yè)務(wù)布局。

一方面，公司正把合成生物學(xué)的應(yīng)用拓展到其他領(lǐng)域，比如用微生物合成再生醫(yī)學(xué)材料、美妝新功能成分、新型食品添加劑等，同時藍(lán)晶微生物還在嘗試改造益生菌，給益生菌帶來明確的功效。

另一方面，藍(lán)晶微生物也在轉(zhuǎn)變角色，為下游公司提供全流程的合成生物解決方案。“我們公司有200人，其中三分之一都是自動化、軟件相關(guān)背景。”張浩千向果殼硬科技介紹介紹。“客戶或者合作伙伴提出一個新分子的需求，我們憑借Synbio OS合成生物學(xué)研發(fā)平臺，可以快速設(shè)計開發(fā)出能夠生產(chǎn)目標(biāo)分子的微生物。”為各領(lǐng)域的合作伙伴提供定制的合成生物學(xué)解決方案，是藍(lán)晶微生物重要的商業(yè)模式之一。

藍(lán)晶微生物的布局，代表了合成生物學(xué)領(lǐng)域的兩類公司。對藍(lán)晶進(jìn)行過創(chuàng)業(yè)加速，深耕可持續(xù)創(chuàng)新領(lǐng)域的Plug and Play（璞躍中國）高級投資分析師吳蘭亭告訴果殼硬科技，“一類是產(chǎn)品型公司，它們會開發(fā)具有高附加值或者可以大規(guī)模應(yīng)用的產(chǎn)品，比如PHA；另一類則往上游走，成為銷售解決方案的平臺型公司。”

無論是產(chǎn)品型公司還是平臺型公司，在國內(nèi)外都有類似標(biāo)的。

海內(nèi)外投資標(biāo)的

萬億市場，政策先行

CB Insights數(shù)據(jù)顯示，合成生物行業(yè)市場空間巨大。隨著新技術(shù)的應(yīng)用和商業(yè)化路徑進(jìn)程加快，合成生物學(xué)的市場潛力可達(dá)萬億美金^[7]。

在張浩千看來，合成生物學(xué)的應(yīng)用范圍很廣，但關(guān)鍵在于監(jiān)管。“合成生物技術(shù)的政策分散在每個產(chǎn)品對應(yīng)的監(jiān)管部門里。”

2019年，農(nóng)村農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)進(jìn)口工程育種的耐除草劑油菜；食藥監(jiān)局也批準(zhǔn)了兩個成分——唾液酸和母乳寡糖。

“監(jiān)管部門批準(zhǔn)了，商業(yè)公司才能去做。”但張浩千仍然看好合成生物學(xué)的前景，“母乳寡糖獲批是因?yàn)樗軌蚰芙鉀Q嬰兒腹瀉問題，而唾液酸能提高人的認(rèn)知水平和學(xué)習(xí)能力。”他認(rèn)為，合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)要遵循“為國為民”的大邏輯，就不會出錯。

自2020年，國家發(fā)改委在《關(guān)于擴(kuò)大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)投資培育壯大新增長點(diǎn)增長極的指導(dǎo)意見》中提出，將支持合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)新中心建設(shè)后，北上深津等地陸續(xù)出臺相關(guān)政策。

2022年1月，藍(lán)晶微生物宣布完成B3輪融資，由元生資本和混改基金共同領(lǐng)投。一年內(nèi)，藍(lán)晶微生物B系列融資總額已達(dá)15億人民幣，融資資金將用于生物可降解材料PHA規(guī)模化生產(chǎn)設(shè)施的建設(shè)運(yùn)營、合成生物學(xué)研發(fā)平臺的開發(fā)部署以及再生醫(yī)學(xué)材料與工程益生菌等新產(chǎn)品管線的研發(fā)落地。

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