運動神經元疾病

概述

一、西醫學對本病的認識

運動神經元疾病(motor neurone disease ,MND) 是一組病因尚未明確的慢性進行性神經系統變 性疾病, 病變范圍包括脊髓前角細胞、腦干運動神經元、皮質錐體細胞及錐體束。臨床表現為下 運動神經元損害引起的肌群萎縮、無力和上運動神經元(錐體束) 損害的體征。感覺系統不受損 害。主要臨床表現為程度不同、部位不同的肌肉萎縮、無力、肌跳, 伴有延髓麻痹可出現構音不 清, 飲水嗆咳, 吞咽困難, 呼吸氣短等。 運動神經元病由于病損部位和臨床表現不同, 可分為肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis , ALS) 、進行性脊肌萎 縮癥(progressive spinal muscular atrophy ,PSMA) 、進行性延髓麻痹 (progressive bulbar palsy ,PBP) 、原發 性側 索硬 化(pri mary lateral sclerosis ,PLS) 等 疾病。Rowland (1987 年) 報道運動神經元病及肌萎縮側索硬化癥的發病率為每年2 ～7 10 萬人口, 占成人死亡 率的1 ‰。其中,ALS 是本組疾病的代表, 同時, 累及上下運動神經元而表現為肌肉萎縮、肌無 力、肌束顫動、腱反射亢進及病理征。ALS 大多為散發, 起病隱襲, 進展緩慢, 呈致死性, 病程1 ～ 7 年, 平均5 年, 患者往往死于呼吸衰竭等合并癥。約有10 % ～15% 為家族遺傳性。全世界發病 率大致為每年0 .4 10 萬～2 .6 10 萬, 而西太平洋的關島、日本的紀伊半島古座川地區及西部的 新幾內亞發病率最高。男女比例為(1 .2 ～2 .6) ∶1 , 估計患病率在年(0 .8 ～8 .5) 10 萬。

二、中醫學對本病的認識

中醫學沒有運動神經元病這一名稱, 根據本病的主要臨床表現, 可歸屬中醫“痿證”范疇。 對于其中一些特殊類型或臨床特征, 如構音障礙、肌束震顫、肌張力增高, 分別與“失語”、“顫證” “痙證”等證類似。目前大多數學者認為本病屬于“痿病”范疇, 但中醫痿證涵蓋范圍較廣, 從本病的臨床特征和分類來看, 痿證對于本病出現的嗆咳、構音不清、吞咽困難、呼吸困難等癥狀則 不能包括。因此, 結合本組疾病特征及分類, 似以“疒痱證”反映本病更具有臨床實用性。痱證 音 可分而言之, 正切合運動神經元病的臨床4 種分型。如進行性延髓麻痹以構音不清、飲水嗆咳 等為特征, 可以單用疒證名之; 進行性脊肌萎縮癥、原發性側索硬化以肢體痿廢不用為特征, 可 音 以單用痱證名之; 而肌萎縮側索硬化癥同時具有以上兩種臨床特征, 又可以統用疒 痱證名之。 音 這對于判斷疾病的預后轉歸有臨床實用性, 可以指導臨床用藥及調護。

痿證論治的理論雛形, 最早可見于先秦時代的內經, 其中《素問·痿論》是討論痿證的專篇, 論述了痿證的病因病機、證候分類及有關治療大法。如提出了五痿的表現:“肺熱葉焦, 則皮毛 虛弱急薄, 著則生痿辟也; 心氣熱, 則下脈厥而上, 上則下脈虛, 虛則生脈痿, 樞折挈, 脛縱而不任 地也; 肝氣熱, 則膽泄口苦筋膜干, 筋膜干則筋急而攣, 發為筋痿; 脾氣熱, 則胃干而渴, 肌肉不 仁, 發為肉痿; 腎氣熱, 則腰脊不舉, 骨枯髓減, 發為骨痿。”而且分析了五痿的主要病因病機: 痿 辟總因“肺熱葉焦”, 是由于“有所失亡, 所求不得, 則發肺鳴, 鳴則肺熱葉焦。”脈痿可從肌痹傳變而來, 多因“悲哀太甚, 則胞絡絕, 胞絡絕則陽氣內動”、“大經空虛”。筋痿則由于“思想無窮, 所 愿不得, 意淫于外, 入房太甚, 宗筋弛縱”。肉痿多因居處潮濕,“有漸于濕, 以水為事, 若有所留, 居處相濕, 肌肉濡漬, 痹而不仁”。骨痿由于“有所遠行勞倦, 逢大熱而渴, 渴則陽氣內伐, 內伐則 熱舍于腎, 腎者水藏也, 今水不勝火, 則骨枯而髓虛, 故足不任身”。

本篇中“陽明者, 五臟六腑之 海, 主潤宗筋, 宗筋主束骨而利機關也。沖脈者, 經脈之海也, 主滲灌溪谷, 與陽明合于宗筋, 陽 明總宗筋之會, 會于氣街, 而陽明為之長, 皆屬于帶脈, 而絡于督脈。故陽明虛則宗筋縱, 帶脈不 引, 故足痿不用也。”此論不但提出了“治痿獨取陽明”, 而且指出了痿證與奇經之督沖帶脈的關 系, 為后世從奇經論治痿證之基礎。可惜不少醫家斷章取義, 僅遵從“治痿獨取陽明”, 忽視了奇 經在痿證論治中的重要作用, 雖取得一定的臨床療效, 但在運動神經元病這種特殊痿證的治療 差強人意。其實篇末提出痿證總的治療原則:“各補其滎而通其俞, 調其虛實, 和其順逆, 筋、脈、 骨、肉各以其時受月, 則病已矣”。 金元時代是中醫學術爭鳴的黃金時期, 出現了金元四大家。在痿證病機闡發和辨別證候的 論述方面, 各家也多有發展和創見, 豐富和發展了痿證理論。張從正在《儒門事親》中首次明確 提出了“風、痹、痿、厥”四證的鑒別, 是對痿證理論的一大發展。

補土派李東垣對濕熱致痿之論 述尤詳, 分別就濕熱成痿、肺金受邪、暑傷胃氣以及濕熱乘其肝腎等因, 提出了清燥湯等方劑, 隨 證加減。滋陰派朱丹溪擴充張子和之說, 糾正“風痿混同”之弊, 強調“痿證斷不可作風治而用風 藥”。 明清醫家對本病的認識也有較大發展。秦皇士在《癥因脈治》中對痿與攣的臨床癥狀進行 了鑒別診斷, 認為“痿與攣, 受病相同, 癥形有異, 攣者, 拘急不能屈伸,《內經》所謂“● 短為拘” 也。痿者, 痿弱縱緩而不能起立,《內經》所謂“弛長為痿”也。” 周之斡在《慎齋遺書》中明確提出 了風痿的別要點和治法側重:“痿有風痿之別, 痛則為風, 不痛則為痿。蓋痛為實, 不痛為虛。” “一散邪, 一補虛, 治法不同”。 清代大醫家葉天士對痿證認識有獨到的見解, 其治痿,“無一定之法, 用方無獨執之見”。葉 氏對從奇經、絡脈治痿有所發揮, 對豐富痿證論治做出了巨大貢獻。

“沖任虛寒而成痿者, 通陽 攝陰, 兼實奇脈為主。腎陽、奇脈兼虛者, 通納八脈, 收拾散越之陰陽為主”。“胃督腎陽皆虛者, 兩固中下為主。”強調了重視奇經八脈在痿證治療中的作用, 并常常奇絡同治。“陽明虛, 營絡 熱, 及內風動而成痿者, 以清營熱, 熄內風為主。”“邪風入絡而成痿者, 以填補精髓為主。” 歷代醫家對痿證的論述, 多集中于肝腎肺胃諸臟腑, 并提出“治痿獨取陽明”及滋陰降火、清 肺潤燥、補益脾胃、清化濕熱、調補肝腎、活血化瘀等治療方法。

這些理論和經驗雖對于治療痿 證具有一定指導價值和臨床療效, 但從臨床上, 應用于運動神經元病的治療臨床療效不明顯。 吳以嶺教授等在查閱大量古今文獻資料的基礎上, 結合運動神經元病的特點及臨床表現, 認為 中醫奇經絡病理論對指導本病論治具有較高的理論價值, 在國內首先提出“奇經論治、五臟分證、三焦分治”痿證治療新論, 認為“奇經虧虛, 八脈失養, 絡氣虛滯”為運動神經元病所致痿證的 主要病理變化, 以“扶元起萎, 養榮生肌, 通暢絡脈”為治則研制出的肌萎靈注射液及其系列制劑, 在臨床中取得較好的療效, 證實中醫絡病學說在現代難治性疾病治療方面有著重要的臨床價值。

第一節 病因病機

一、西醫學病因病理

運動神經元病是一系列以上、下運動神經元改變為突出表現的疾病, 其中,ALS 多為散發, 少數為遺傳型;SMA 則多為遺傳型。

(一) 病因 關于本病的病因和發病機制, 有多種假說, 主要有遺傳機制、氧化應激、興奮性毒性、神經營 養障礙、自身免疫機制、病毒感染及環境因素等說。各種假說均有一定的證據支持, 當前較為集 中的認識是: 在遺傳背景基礎上的氧化損害和興奮性毒性作用共同損害了運動神經元, 主要是 影響了線粒體和細胞骨架的結構和功能。

1 . 遺傳因素 家族性 ALS 占所有肌萎縮側索硬化癥中的5 % ～10 % , 具有男女均等發病, 起 病年齡較輕, 下肢首發等特點。15 % ～20 % 的FALS 發病與SOD1 基因突變有關。目前已知的遺 傳型ALS 的類型和基因位置如表1 所示。 表1 遺傳型ALS 的類型和基因位置 類型 缺陷 基因位置 常染色體顯性遺傳 成人起病 SOD1 21q11 .3 成人起病 NF- H 11 ALS 伴額顳癡呆 ? 9q21 ～22 ALS 伴額顳癡呆和帕金森病 tau 17q21 少年起病 ? 9q34 常染色體隱性遺傳 成人起病 SOD1 21q11 .3 少年Ⅰ型 ? 15q15 ～22 少年Ⅲ型 alsin 2q33 其他 成人進行性側索硬化癥 COX1 線粒體 注:SOD1 為超氧化物歧化酶1;NF- H 為神經微絲重鏈;COX1 為細胞色素氧化酶1 半數以上的脊肌萎縮癥(SMA) 患者有家族史, 多數為常染色體隱性遺傳, 少數兒童型及成人 型為常染色體顯性遺傳或性染色體連鎖遺傳。運動神經元存活基因(SMN1) 突變是發生SMA 的 先決條件。成人型SMA 有SMN1 缺失, 也可沒有缺失, 經典的ALS 患者沒有SMN 缺失。

2 . 興奮性毒性 Olney 等在1969 年提出了興奮性毒性(EAA) 的概念。越來越多的證據表 明, 谷氨酸興奮性毒性能夠產生慢性神經元損害, 導致一些緩慢進展并與年齡相關的神經系統 退行性疾病。在ALS 的發病中, 谷氨酸是最有可能引起運動神經元興奮性毒性的遞質, 在 ALS 患者中存在興奮性毒性反應的證據。體外體內試驗均發現, 谷氨酸的興奮毒性可能參與了 ALS 的病變過程。早在1987 年,Plaitakis 報道ALS 患者血清中谷氨酸(Glu) 水平較對照組明顯增高, 提示ALS 口服谷氨酸清除機制異常, 提出這種非神經組織中谷氨酸異常可能與它的全身轉運障 礙有關。隨后RothStein 等發現 ALS 患者腦脊液中谷氨 酸、天 門冬氨酸(ASP) 含量明 顯增高。 1988 年,Plaitakis 等又發現 ALS 患者部分中樞神經系統區域谷氨酸水平明顯減少, 除 ASP 減少 外, 其他的氨基酸水平無改變。Glu 興奮性神經毒性可能參與 ALS 的發病, 在病理組織學上也有證據。ALS 尸檢發現脊髓 頸腰段及腦中谷氨酸減少, 反映神經元的死亡及過量的釋放。進一步研究, 檢測 ALS 患者腦組 織中Glu 含量明顯下降, 但腦脊液中 Glu 及 Asp 的水平升高,ALS 患者腦組織的突觸小體中谷氨 酸也有下降, 這些發現提示 EAA 可能與 ALS 發病有關。

谷氨酸興奮性中毒引起ALS 運動神經元損傷的作用機制不明, 可能與以下因素有關:

(1) 突觸前膜對興奮性氨基酸過度釋放或攝取異常, 導致運動神經元突觸間隙內源性興奮 性氨基酸增高。

(2) 運動神經元興奮性氨基酸受體數量、組成的異常。ALS 運動神經元的選擇性損傷可能說 明運動神經元Ca -AMPA KA 受體的數量、組成與其他未受累的神經元不同。例如運動神經元 2 + 上的AMPA 受體主要以“ ”剪接方式存在, 皮層γ氨基丁酸(GABA) 能神經元上的 AMPA 受體 flip - 主要以“ ”剪接方式存在。 flop

(3) 鈣離子內流與選擇性運動神經元損傷有關。目前研究證實無 GluR2 表達的 AMPA 受體 可允許鈣離子流入細胞內, 而 GluR2 在人類的運動神經元低水平表達。另一方面, 運動神經元缺 乏鈣離子結合蛋白的表達, 必須依靠線粒體攝取鈣離子緩沖細胞內 Ca 負荷, 線粒體功能紊亂 2 + 可能是Ca -AMPA KA 受體介導選擇性運動神經元損傷的中心。 2 +

(4) Glu 引起神經元NO 合成酶(nNOS) 的激活產生NO 和 ONOO , 對運動神經元產生損傷。

(5) 運動神經元保護機制的削弱參與了選擇性運動神經元損傷。在 ALS 中沒有發生變性的 運動神經元表達有高水平的鈣離子結合蛋白, 提示鈣離子結合蛋白可調節運動神經元的易損傷 性。

3 . 氧化應激

許多實驗結果證明, 在運動神經元病中存在氧化應激的損害。碳酰蛋白水平 和8 羥-2- 脫氫鳥 呤是組織氧化損傷的重要指標, 前者在肌萎縮側索硬化患者腦和脊髓水平高 于對照組, 后者在散發型肌萎縮側索硬化患者額中皮質中水平也高。ALS 患者的前角細胞的硝 化酪氨酸的免疫反應性明顯增加, 運動神經元中丙二醛加合物水平高于對照組也是氧化應激的 反應。另外, 轉突變SOD1 基因小鼠細胞內維生素E 水平下降可能是被用于消除自由基, 飲食補 充維生素E 則可延遲起病時間。也有病理資料表明 ALS 中肯定存在線粒體結構和功能異常, 但 不像是線粒體的原發損害, 更可能是繼發于氧化應激后的結果。 在正常情況下, 機體產生的少量自由基可被體內的自由基清除劑清除。氧化應激時產生有 損害作用的自由基有超氧陰離子(O2 ,H2O2) , 羥自由基(OH) , 脂自由基(RO ,ROO ) , 過氧亞硝 - - - - 基(ONOO ) 。Dawson 等在原代神經細胞培養時, 證實過量的一氧化氮(NO) 有助于 Glu 的毒性。 - Ca 2 + 進入線粒體功能受損, 產生的O2 等氧自由基增多, 從而OH 增加。突變型SOD1 可使O2 與 - - - NO 的反應增快, 生成化學性質更為活潑的ONOO , 其生成ONOO 的速度是SOD1 清除 O2 速度 - - - 的3 倍。

NO 也可與H2O2 反應生成ONOO ,ONOO 是比 O2 強得多的氧化物, 可與體內包括蛋 - - - 白在內的眾多物質發生反應, 生成硝基化產物。如突變型SOD1 催化ONOO 與酪氨酸殘基(Tyr) - 反應, 產生硝基酪氨酸(Ntyr) , 可導致神經元自行溶解。Ntyr 是體內由ONOO 介導的自由基氧化 - 損傷的標志物,1999 年Tohgi 等首次在散發性ALS 活體患者中發現Ntyr 增高的證據, 從而肯定了 ONOO 在 ALS 發病機制中起核心作用。 - 但并不是所有的證據都認為ONOO 在 ALS 的疾病進展過程中起核心作用, 有研究發現神 - 經元型NOS 在SOD1G93A 轉基因小鼠中并不涉及疾病的病程, 且服用神經元型 NOS 拮抗劑并不 能阻止小鼠的疾病發展。這說明還有其他自由基在 ALS 發病機制中也起到重要作用。Hall 等 應用TgN(SODI-G93A) GIH 轉基因小鼠來檢測脂質過氧化對脊髓的損害作用, 采用 HPLC 檢測丙 二醛(MDA) 的含量, 發現運動神經元的含量異常增高, 提示脂質過氧化是疾病進程中的一個重 要方面。由于ALS 患者氧化應激產生的自由基增多, 導致各種細胞毒性, 從而損害運動神經元。

4 . 自身免疫

研究發現 ALS 伴發免疫相關性疾病的頻率增加, 自身免疫機制在ALS 發生發 展中的作用引起極大重視。Duarte 等發現,60 %ALS 患者可測到血清單克隆免疫球蛋白 MoIg , 而 對照組僅為13 .3 % 。在ALS 患者的血及腦脊液中有抗神經元結構成分抗體, 且腦脊液中抗神經 元抗體高于血清,ALS 血清對培養的神經元有毒性,ALS 患者的脊髓及皮層運動神經元存在IgG 的C-4 及C-3 的過量聚集,ALS 血漿中IgG 免疫復合物增加。Smith 等用 ELISA 法測定 ALS 患者 血清IgG 對兔骨骼肌L- 型電壓依賴性鈣通道的作用, 結果75 % 的ALS 患者血清IgG 能與兔L- 型 通道蛋白起抗原抗體反應, 其強度與 ALS 病程進程呈正相關。Kimura 等進一步研究發現,ALS 患者腦脊液的異常表現與血清抗體之間缺乏相關性, 提示 ALS 是一個慢性、分離性的鞘內低免 疫反應。

研究表明,ALS 不僅與體液免疫有關, 而且還有細胞免疫方面的改變。Engelhardt 等用免疫 組化方法研究27 例 ALS 尸檢的脊髓, 發現脊髓實質及血管周圍有T 淋巴細胞浸潤, 在變性的皮 質脊髓束周圍有T 輔助細胞, 前角同時有T 輔助和T 抑制細胞。另有15 例 ALS 患者的肌肉活 檢中12 例有T 細胞及巨噬細胞的浸潤, 尤其在萎縮的肌纖維附近看到CD3 、 CD4 、 OKM+ 1 巨噬 細胞。此外, 病變組織有 HLA- DR 的表達, 說明T 細胞與巨噬細胞呈激活狀態, 并與 ALS 肌萎縮 程度有密切聯系。 動物模型的實驗研究也支持以上觀點。Engelhardt 用牛脊髓前角勻漿免疫豚鼠制成實驗性 ALS 模型, 表現為上下運動神經元癥狀, 血中測出高滴度的抗運動神經元抗體, 脊髓及運動皮層 可見運動神經元數目減少及散在脫髓鞘、神經肌肉接頭處及運動神經元胞漿中可見IgG 的存在。 以上證據提示ALS 是自身免疫性疾病。但免疫機制的作用仍有一些疑問, 主要是臨床應用 免疫抑制劑、血漿置換等療法,ALS 臨床癥狀無明顯改善。

5 . 神經營養因子 20 世紀80 年代以來, 在神經科學領域, 神經營養因子的研究取得令人矚 目的進展。神經營養因子(NTF) 是一類由靶細胞提供的特殊多肽或蛋白質, 主要包括神經生長 因子(NGF) 、睫狀節神經細胞誘向因子(CNTF) 、腦源性神經細胞誘向因子(BDNF) 、胰島素樣生長 因子(IGF) 及成纖維細胞生長因子(FGFs) 等。由于NTF 不僅是維持神經細胞功能活動的重要物 質, 而且與神經細胞分化成熟、衰老、死亡等密切相關, 因此, 認為 NTF 與 ALS 存在著一定的關 系。 最早發現的神經營養因子NGF 是典型的由靶細胞分化的 NTF, 它能沿軸索逆行至細胞體, 與細胞內受體結合而發揮生物效應。但研究發現 NGF 對運動神經元沒有營養作用。

目前對 CNTF 的研究較多, 它主要在雪旺細胞表達,CNTF 能減緩神經元死亡的過程。BDNF 能有效的保 護因切斷軸索所致的下運動神經元的減少。IGF 能促使脊髓運動神經元的生長,ALS 脊髓的IGF 結合密度減低。FGF 在神經細胞中的含量豐富, 能促進有絲分裂。 最近越來越多的研究證實ALS 患者有多種營養因子的變化。Duberley 等發現,ALS 患者的 大腦運動皮質運動神經元的NT-3 、 NT-4 5 和 BDNF 免疫染色密度沒有明顯變化, 而患者脊髓中 NT-3 和 TrkC 表達降低。Anand 等則發現, 在患者的脊髓前角而非皮質中,CNTF 明顯減少;NGF 水平在皮質中降低, 卻在脊髓側束中增加。

Yamamoto 等報道了 ALS 患者 GDNFmRNA 水平在脊 髓中增加, 而在肌肉中降低。但 Grundstrom 等則有不同的結果, 在 ALS 患者的骨骼肌中發現 GD- NFmRNAR 的表達增加, 認為這是失神經后的非特異反應。Adem 等發現,ALS 患者脊髓中IGF 受 體的免疫反應性明顯增加, 提示在 ALS 的運動神經元中再生和修復活躍。Ono 等發現ALS 頸髓 膨大處CNTF 的表達減少, 尤其以皮質脊髓束明顯, 這可能是 ALS 的特征性變化, 與運動神經元 的脫失有關。

6 . 其他 肌萎縮側索硬化癥可能還有其他的發病機制。環境因素: 在西太平洋地區包括 ALS 在內的神經變性性疾病在三種不同民族和地理分布高發, 提示環境因素可能是一個重要的 致病因素。鉛、汞等重金屬中毒可能與運動神經元病的發病關系密切。但目前還不清楚這些現 象是疾病發生的原發獨立事件, 還是繼發于其他事件的級聯樣的表現, 仍需進一步研究。病毒 學方面的研究發現,HIV-2 及乙型肝炎病毒感染可能與 MND 的發病有關。另外, 一些病毒(HIV、 HTLV1) 感染確實可以引起運動神經元的改變。而過去一直被認為有關的脊髓灰質炎病毒感染 現已被證明與 MND 無關, 對ALS 神經組織的病毒學和病理學檢查均未發現有灰髓炎病毒感染 的證據。

比利時Leuven 大學有研究者發現, 血管內皮細胞生長因子 VEGF 去除后, 鼠發展成一 個年齡依賴型的運動神經元退化, 肌肉萎縮和運動能力差等特征, 這與患 ALS 的患者情況相似。 最近部分學者將多種學說聯系起來, 認為SOD1 基因突變、翻譯過程異常或某些環境因素直接損 傷蛋白造成SOD1 結構變形,Cu 暴露, 作為氧化損傷的催化劑。當體內自由基達到一定量時, 環 氧合酶-2 被激活, 產生前列腺素, 觸發星形膠質細胞釋放谷氨酸, 同時, 抑制星形細胞或神經元 的谷氨酸轉運體攝取谷氨酸, 細胞外谷氨酸濃度大幅度增高, 加速Ca 內流, 激活NO 合酶, 過多 2 + 的NO 與超氧離子自由基反應生成過硝酸根。運動神經元神經絲輕鏈中最豐富的酪氨酸在過硝 酸根和Cu 的催化下發生氧化反應生成Ntyr 。神經絲結構改變, 軸索運動障礙, 線粒體功能喪失, 運動神經元死亡。這一觀點在一定程度上符合fALS, 但對于占 ALS 90 % 以上的SALS 機理仍不 明確, 有待進一步深入研究。

(二) 病理表現 運動神經元病是一組進行性疾病, 病理突出表現是皮質延髓束與皮質脊髓束的變性, 脊髓 前角細胞的消失, 以及腦干運動神經核的損害。皮質運動區的錐體細胞常呈現部分或完全消 失。錐體束的變性最早出現在脊髓比較低的部分, 病程長的在高位脊髓與腦干內也可見錐體束 的變性, 更長者甚至在內囊或中央白質內也可見變性。位于下段腦干內的運動神經核變性, 表 現出神經細胞的消失與膠質增生。在某些病例中還可見傳導束發生變化。 肉眼可見脊髓萎縮變細, 光鏡下脊髓前角細胞變性脫失, 以頸髓明顯, 胸腰髓次之; 腦干運 動神經核中以舌下神經核的變性最為突出, 疑核、三叉神經運動核、迷走神經背核和面神經核也 有變性, 動眼神經核則很少被累及, 可見不同程度的膠質增生, 吞噬活動不明顯。脊神經前根變 細, 軸索斷裂, 髓鞘脫失, 纖維減少。

肌肉呈現失神經支配性萎縮, 在亞急性與慢性病例中可見肌肉有神經纖維的萌芽, 可能為 神經再生的證據。 綜上所述, 肌萎縮側索硬化癥的病因及發病機制目前尚無統一認識。SALS 可能為多種因素 參與, 如氨基酸的興奮性神經毒性、免疫異常, 染色體22q 的異常基因及神經營養因子有關, 而 FALS 的發病與SOD1 基因突變有關。每一種學說都有其支持的證據, 但也存在一些難以解釋的 現象。但最終可接受的發病假說必須解釋ALS 的幾個特征: 中年以后起病, 運動神經元的選擇 性受累, 細胞死亡的途徑, 同時存在散發型和遺傳型。當前國內外學者傾向于認為,ALS 的發病 機理是多因素的, 是在遺傳背景基礎上的氧化損害和興奮性毒性等作用共同損害了運動神經 元, 主要影響了線粒體和細胞骨架結構和功能。隨著分子生物學、神經免疫學等學科的發展, 肌 萎縮側索硬化癥的病因及發病機理必將進一步闡明, 并會為治療提供新思路。

二、中醫學病因病機

由于運動神經元病慢性隱匿起病, 目前病因及發病機制尚不明確, 從中醫學角度多審證求 因, 或僅論病時之病因病機。對本病病因病機的研究, 多認為以虛為主, 或虛實夾雜。正如《景 岳全書·痿證》論述“痿證之義……元氣敗傷則精虛不能灌溉, 血虛不能營養者亦不少矣”。根據 運動神經元病發病特點及臨床癥狀, 其病機表現可有脾胃虛衰、脾腎虧虛、肝風內動、陰陽俱損 等不同。運動神經元病病理主要表現在腦與脊髓, 其解剖結構與中醫奇經, 尤其是督脈循行極 為相符。從運動神經元病的病理分析, 早在臨床癥狀或脊髓組織學異常出現前, 即已有脊髓運 動神經元RNA 合成異常。我們認為, 奇經虧損、八脈失養、絡脈虛滯存在于運動神經元病的全過 程, 貫穿疾病病機變化始終。同時, 奇經虧損又是運動神經元病中醫病理變化的一個主要證型。 因此, 從奇經論治, 結合五臟分證, 三焦分治, 對指導運動神經元病的臨床辨證論治更具有實用價值。

(一) 脾胃虛衰 由于飲食不節, 或久處濕地, 或思慮過度, 脾胃受傷。多數醫家認為本病多因脾胃虛弱而 起, 此為繼承《內經》“治痿獨取陽明”之旨。脾為后天之本, 主肌肉及四肢, 脾氣虧虛, 運化失常, 脾病不能為胃行其津液, 精微不能輸送, 四肢不能稟水谷精氣, 故肌肉筋骨失于榮養而見四肢痿 軟不用。本病嚴重時病機以中氣不足, 清陽下陷為主要病機。

(二) 肝、脾、腎虧虛 先天稟賦不足, 后天失養, 喜怒勞倦, 或房室過度, 腎陰虧損, 則腦髓衰竭而發為痿證。本病 之因, 多與肝、脾、腎虧損有關。根據肝腎同源及脾腎先后天之關系, 不少醫家認為本病同時存 在肝脾腎的虧虛。肝主筋、藏血, 經脈之所宗; 脾主肌肉, 為后天之本, 生化之源, 氣血之樞紐; 腎 主骨, 藏精, 五臟六腑之本。命門火衰, 三焦不化, 肺氣不宣, 陽氣不達而見吞咽麻痹、肌遲腱硬 之證。腎氣虛弱, 水不涵木, 肝血失養, 血不濡筋, 而發為“筋厥”。所以, 筋萎、痿厥、麻痹為本證 之標, 真陽虧損、肝木失調為本證之本。

(三) 肝風內動 尚爾壽認為, 本病初起, 以肝風內動為主。本病初期即有肌肉跳動, 不同于痿證而類似中醫 的“肌肉 動”, 且中醫認為“風性主動”“肝主筋”, 因此本病辨證應以“風”為主, 尤應以“肝風”為 主, 從肝從風論治。眾多因素均可損及肝、脾、腎而致肝腎陰虛, 陰不斂陽, 陽亢而風動; 風陽煎 灼津液為痰, 風痰阻于經絡則氣血運行不暢, 筋脈失于榮養而出現肌肉萎縮。脾虛則肝木不榮, 肝氣橫逆也可成肝風。總之, 本病因肝、脾、腎俱虛, 風痰阻絡而發。曾常春等總結李任先經驗 也認為以脾腎虧虛為本, 虛風內動為標, 并存在血脈不暢之病理因素。

(四) 陰陽俱損 多由六淫侵襲, 勞役過度所誘發。有人認為運動神經元病病因為本元內傷, 精血不足, 陽氣 衰弱, 陰陽俱損, 氣化不及。陽不化氣, 陰難成形, 故表現出退行性病變。

(五) 奇經虧虛 吳以嶺在挖掘和借鑒傳統中醫治療痿證的理論和用藥經驗基礎上, 提出了從奇經論治、五 臟分證、三焦分治的見解, 認為奇經虧損、八脈失養、絡氣虛滯是本病病機, 較之單純從臟腑角度 探討, 更能提示病機實質。并根據運動神經元病臨床癥狀和體征分為6 大類型: 運動神經元病 延髓麻痹的呼吸衰竭主要病機為奇陽虧虛, 真氣不足, 鼓動無力, 加之宗氣虛而下陷, 肺失其主 呼吸之功能; 延髓麻痹呼吸困難癥狀主要病機為真陽不足, 清陽不升, 濁陰不降, 氣機乖亂, 肺失 肅降, 胃失和降, 咽門不利; 肢體僵硬、肌張力高等上運動神經元病損病機為奇陽虧虛, 脾腎兩 虛, 陽虛不能溫煦筋脈, 寒主收引, 遇寒則肢體僵硬, 或奇經虧損, 肝腎兩虧, 陰精既虧, 不能濡養 筋脈, 或真元虧虛, 清陽不升, 濕熱阻滯, 筋脈不舒; 肌肉萎縮無力、肌力下降等下運動神癥狀主 要病機為奇陽虧虛, 奇經受損, 腎虧骨弱, 脾虛肌萎, 陽失溫煦之力, 精失充髓之功, 陰陽并損, 奇 經脾腎俱呈虛敗之象; 或伴有口干而渴、手足心熱等癥狀主要病機為真精虧損, 脾胃津虧, 肺熱 葉焦, 敷布無力, 胃熱陰虧, 無津供脾轉輸至四肢百骸, 筋脈肌肉, 皆失陰精津液之濡養。 從奇經論治, 結合五臟分證, 三焦分治的治療方法, 既繼承了傳統中醫的痿證之論, 又未 于成說, 既吸取了現代西醫學對運動神經元病的認識, 又未受西醫對本病以系統分證的局限; 而 是融會貫通中西醫認識, 突出中醫特點, 使病機探討與治療更切于臨床實際。

第二節 西醫臨床診斷與治療

一、臨床表現

(一) 癥狀與體征 運動神經元病的臨床表現主要為皮質、脊髓運動神經元變性的結果, 根據發病部分不同, 各 種類型有相應的臨床癥狀和體征。

1 . 肌萎縮側索硬化癥 本病是運動神經元病臨床常見的類型, 包括上、下運動神經元的損 害, 可分為家族性和散發性, 但二者臨床表現基本一致。 本病常起病隱襲, 多數從一側肢體開始, 再發展為雙側。首發癥狀常為手指活動不靈活, 精 細操作不準確, 握力減退。繼而手部小肌肉萎縮, 骨間肌、蚓狀肌及大小魚際肌萎縮, 嚴重時可 呈“鷹爪手”, 逐步向心發展至前臂、上臂、肩胛帶肌群, 雙上肢抬舉無力, 二肩低垂。肌萎縮區出 現肌肉跳動, 有些發作頻繁。雙上肢或同時或相隔數月先后出現以上癥狀。下肢癥狀可同時或 相距一段時間出現, 表現為無力、僵直、動作不協調, 行走困難, 下樓費力, 但多無肌肉萎縮。神 經系統檢查可見雙上肢肌肉萎縮, 肌力減退, 遠端重于近端, 萎縮側肌肉可見肌束震顫, 肌張力 不高甚至減退, 但可見肱二頭肌、肱三頭肌腱、橈骨膜反射活躍, 霍夫曼征陽性, 下肢肌力減退可 不明顯, 但肌張力多顯著增高, 行走呈痙攣步態, 膝腱、跟腱反射亢進, 可見髕、踝陣攣, 巴彬斯基 征陽性。感覺系統檢查無異常。

隨病程發展, 肌無力癥狀加重, 蔓延至軀干、頸部, 最后累及面肌及延髓支配肌肉, 表現為延 髓麻痹癥狀, 如構音不清、吞咽困難、飲水嗆咳、舌肌萎縮等癥。疾病晚期, 胸鎖乳突肌萎縮, 患 者無力轉頸或抬頭, 呼吸肌、膈肌受累可見呼吸困難、胸悶、咳嗽無力。一旦發生感染, 呼吸功能 失代償則需氣管插管或切開, 呼吸機維持。最后患者多死于肺部感染、呼吸功能衰竭。

2 . 進行性脊肌萎縮癥 運動神經元變性局限于脊髓前角細胞, 表現為下運動神經元損害的 癥狀和體征。發病年齡在20 ～50 歲之間, 多數在30 歲前后, 男性較多, 隱襲起病, 進展緩慢, 約 90 % 的病例首先侵犯脊髓頸膨大, 故首發癥狀為一側或雙側手肌無力, 大小魚際肌、骨間肌及蚓 狀肌萎縮, 嚴重者出現爪形手。再發展為前臂上臂和肩胛帶肌萎縮。萎縮肌肉可見肌束震顫, 肌張力、腱反射均減弱或消失, 感覺正常, 錐體束征陰性。

3 . 進行性延髓麻痹 首發癥狀和突出表現為延髓肌肉受累, 單純的進行性延髓麻痹是指病 變僅選擇性地累及下部腦運動核, 這種患者很少見, 部分患者可逐漸出現其他部位損害的表現, 或發展為典型的ALS, 故這部分患者被稱為延髓性癥狀起病的 ALS。多數延髓麻痹出現于肌萎 縮側索硬化癥的晚期, 臨床特征為構音不清, 聲音嘶啞, 鼻音重, 飲水返嗆, 吞咽困難, 流涎等。 檢查可見軟腭運動及咽喉肌無力, 咽反射消失, 舌肌明顯萎縮, 舌肌束顫似蚯蚓蠕動。有時可有 咀嚼肌和面肌癱瘓及萎縮, 下部面肌受累可致面部表情淡漠、呆板。雙側皮質延髓束病變時, 出 現強哭、強笑、下頜反射與掌頜反射亢進, 構成典型的假性延髓麻痹。出現延髓麻痹癥狀, 病情 發展迅速, 通常在1 ～2 年因呼吸肌麻痹或繼發肺部感染而死亡。

4 . 原發性側索硬化 比較少見, 多于中老年起病, 常首先累及下肢, 出現痙攣性輕截癱, 然 后擴展到上肢, 極少數患者累及皮質延髓束, 出現假性延髓麻痹和痙攣性四肢輕癱。檢查可見 肌張力增高, 腱反射亢進, 巴彬斯基征陽性, 下頜反射亢進, 有強哭強笑, 肌萎縮不明顯, 無肌束 震顫。晚期可有小便失禁。預后較好, 多數患者可持續良好在10 年以上。

(二) 常見并發癥 運動神經元病的并發癥以肺部感染最為多見, 患者多因此而死亡。另外可見四肢遠端浮 腫, 進食引起窒息。肢體癱瘓長期臥床者可出現褥瘡、泌尿系統感染等。

二、實驗室和其他檢查

(一) 肌電圖 肌電圖在運動神經元病的診斷中具有極大的價值, 較有特征性。肌電圖可見肌肉失神經性 變化, 病變處肌肉在靜息狀態時可出現束顫電位, 隨意收縮時運動單位數目減少, 纖顫和束顫電 位, 肌肉受神經再支配引起一個運動單位支配的肌纖維數目增多, 可見運動單位波幅增高、時限 延長、相位增多等表現, 前角細胞損害時有巨大運動單元電位。運動神經傳導速度一般正常, 隨 運動神經元變性、神經軸索減少, 復合運動動作電位幅度下降, 低于正常下限20 % , 可能出現傳 導速度減慢。而感覺神經傳導速度正常。磁刺激誘發運動電位可以診斷錐體系統的電生理異 常。單纖維肌電圖檢查可以用來研究失神經再支配的范圍和程度, 可為判斷肌萎縮側索硬化發 展的快慢程度提供幫助。

(二) 腦脊液檢查 腰穿腦脊液壓力正常或偏低, 大多數ALS 患者腦脊液檢查正常, 只有約33 % 的患者蛋白有 輕度增高, 但超過0 .75 g L 者少見, 免疫球蛋白可能增高。30 % 的患者腦脊液中可發現抗神經 節苷酯(GM1) 抗體陽性。有研究通過高效液相檢測發現 ALS 患者腦脊液中興奮性氨基酸如谷 氨酸、門冬氨酸含量增加。

(三) 神經影像學檢查 CT 和 MRI 檢查可在ALS 患者的大腦和脊髓實質中有一些神經系統退化變化的解剖學改 變。如有些患者脊髓變細, 以腰膨大和頸膨大處較明顯。在T2 加權和質子加權 MRI 檢查上, 出 現沿著皮質脊髓束的信號增高, 對于 ALS 可能具有一定的特異性。新近有研究發現,ALS 腦核 磁共振檢查的磁共振光譜分析(MRS) 有興奮性天門冬氨酸波譜的改變, 提示腦內神經元的變性, 其臨床意義有待探索。另外,CT 和 MRI 可鑒別神經系統的其他病變, 如脊髓空洞癥、腫瘤等。

(四) 血液檢查 血常規檢查正常, 部分患者血清肌酸磷酸激酶輕度增高而其同工酶不高, 免疫功能檢查, 包 括細胞免疫和體液免疫均可能出現異常。血微量元素可見血銅含量顯著增高, 血鋅、血鎂含量 也均增高, 血鈣有所下降。

(五) 肌肉活檢 肌肉呈現失神經支配性肌萎縮的典型病理表現, 有助于診斷, 但無特征性。在亞急性和慢 性病例中可見肌肉內有神經纖維的萌芽, 可能為神經再生的證據。

三、診斷要點

1 . 運動神經元病診斷有以下要點, 其各種分型可根據特點臨床診斷。 (1) 隱襲起病, 緩慢進展的上、下運動神經元性癱瘓; (2) 肌肉萎縮和肌束震顫, 又有腱反射亢進和病理反射, 多無根性疼痛和感覺障礙; (3) 可能伴有舌肌萎縮、吞咽困難、構音障礙等后組顱神經損害病征; (4) 肌電圖: 在下運動神經元病損區, 呈現神經元性肌萎縮的表現。

2 . 肌萎縮側索硬化癥診斷標準(中華醫學會神經病學分會制訂的診斷標準草案)

(1) 必須有下列神經癥狀和體征: ①下運動神經元病損特征(包括目前臨床表現正常、肌肉 的肌電圖異常) ; ②上運動神經元病損特征; ③病情逐步發展。

(2) 根據上述3 個特征, 可做以下3 個程度的診斷 ①肯定 ALS: 全身4 個區域(腦、頸、胸、 腰骶神經支配區) 的肌群中,3 個區域有上、下運動神經元病損的癥狀和體征; ②擬診 ALS: 在2 個區域有上、下運動神經元病損的癥狀和體征; ③可能ALS: 在1 個區域有上、下運動神經元病損 的體征, 或在2 ～3 個區域有上運動神經元病損的體征。

(3) 下列依據支持ALS 診斷: ①1 處或多處肌束震顫; ②肌電圖提示神經源性損害; ③運動和 感覺神經傳導速度正常, 但遠端運動傳導潛伏期可延長, 波幅低; ④無傳導阻滯。

(4) ALS 不應有下列癥狀和體征: ①感覺障礙體征; ②明顯括約肌功能障礙; ③視覺和眼肌運 動障礙; ④自主神經功能障礙; ⑤錐體外系疾病的癥狀和體征; ⑥Alzheimer 病的癥狀和體征; ⑦ 可由其他疾病解釋的類ALS 綜合征癥狀和體征。

(5) ALS 需與下列重要疾病鑒別 1) 頸椎病。 2) 脊髓空洞癥。 3) 下列運動神經元綜合征: ①多灶性運動神經病; ②進行性脊肌萎縮癥; ③運動軸索性周圍 神經病; ④副瘤性運動神經元病; ⑤青年良性遠端手肌萎縮癥(平山病) ; ⑥脊髓灰質炎后遺癥; ⑦其他。

(6) 下列檢查有助于診斷: ①肌電圖檢查, 包括運動和感覺神經傳導速度和阻滯測定、胸鎖 乳突肌檢查; ②脊髓和腦干 MRI 檢查; ③肌活檢。

四、鑒別診斷

(一) 頸椎病 脊髓型頸椎病可引起上肢肌萎縮、肌無力, 同時可伴有下肢的上運動神經元性痙攣性無力, 有時也可無感覺障礙, 因此需與 ALS 早期鑒別。一般頸椎病常有頸、肩、腕疼痛及客觀感覺障礙 (呈周圍型或傳導束型) ; 肌萎縮不嚴重, 只限于某些頸神經根所支配的肌肉; 沒有下頜反射亢進 及延髓癥狀; 頸椎 X 線正側位及斜位攝片可見明顯骨關節病變征象。必要時可作 CT 或 MRI 幫 助診斷。此外, 胸鎖乳突肌肌電圖檢查對鑒別兩者也有很大幫助, 因胸鎖乳突肌的脊髓支配節 段為C2 ,3 , 很少超過C4 , 頸椎病好發部位在 C4 ,5 以下, 因此胸鎖乳突肌肌電圖檢查在頸椎病為 正常; 在 ALS 異常率極高。

(二) 脊髓(或延髓) 空洞癥 本病可出現肌肉萎縮和延髓癥狀, 但緩慢發展的典型節段性分離性感覺障礙可資鑒別。延 髓空洞癥可出現眼球震顫, 面部感覺障礙。CT 和 MRI 檢查可明確診斷。

(三) 重癥肌無力 一般無明顯肌萎縮, 尤其在早期, 主要為骨骼肌的易疲勞, 癥狀晨輕暮重, 累及延髓支配肌 肉時也無舌肌萎縮和纖顫。騰喜龍試驗或新斯的明試驗陽性, 血中抗乙酰膽堿受體抗體測定陽 性, 肌電圖重復電刺激檢查衰減現象可幫助診斷。治療應用膽堿酯酶抑制劑和糖皮質激素多有 效。 (四) 多灶性運動神經病 這是一個自身免疫性周圍神經病, 主要損害周圍運動神經, 臨床上極似運動神經元病。目 前, 除癥狀的不對稱性外, 主要的鑒別是肌電圖顯示神經運動傳導速度影響, 尤其是發現神經的 多灶性點狀髓鞘病變。另外患者腦脊液抗神經節苷酯(GM) 抗體的陽性率增高。治療上免疫抑 1 制劑常有效, 需長時間隨訪可做出鑒別。

(五) 其他 早期ALS 手部小肌肉的萎縮須與正中神經或尺神經病變造成的肌萎縮相鑒別, 主要的區別 是前者沒有感覺障礙, 且肌肉萎縮與周圍神經支配范圍不符。進行性脊肌萎縮癥與進行性肌營 養不良癥癥狀相似, 二者肌電圖表現有神經源性和肌源性的不同, 后者一般無肌束震顫, 常有假 性肥大, 肌肉活檢也可做鑒別。良性肌束顫動在正常人隨意肌疲勞或處于緊張狀態時也可出 現, 其顫動幅度較為粗大, 大多反復影響同一肌束, 吸煙及咖啡可加重, 但無肌無力和肌萎縮現 象, 肌電圖也無失神經變化, 無進行性加重。

五、治療

由于本病病因及發病機制尚未完全明確, 針對以上發病機制假說, 興奮性氨基酸拮抗劑、抗 氧化劑、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑、神經營養因子等嘗試用于 ALS 的治療。

(一) 谷氨酸拮抗劑 力如太(riluzole) , 化學名為2- 氨基(三氟甲氧基) 苯并 唑, 主要藥理作用為通過抑制突觸前 谷氨酸的釋放, 阻斷興奮性氨基酸受體以及抑制神經末梢和神經元細胞體上的電壓依賴性鈉通 道, 從而對抗興奮性氨基酸毒性。力如太作為第一個能延長 ALS 患者生命的藥物,1996 年被美 國FDA 通過批準, 成為治療 ALS 的惟一有效新藥, 可延長 ALS 患者生命或推遲患者機械換氣時 間, 但未證明其可改善運動功能、肌力和肌束震顫。但力如太主要可用于輕癥患者的治療, 且價 格昂貴。成人每次50mg, 每日2 次。加大的劑量并不增效, 卻顯著增加副作用。力如太并不能 治愈ALS, 而且有些患者會產生很大的副反應。力如太慎用于肝功能異常者與腎損者, 禁用于對 其重度過敏者、轉氨酶超過正常上限3 倍以上的肝病患者、妊娠、哺乳婦女。

主要副作用常見乏 力、惡心、轉氨酶升高, 還可出現頭痛、嘔吐、眩暈、心動過速、失眠和口唇麻木。 Gabapentin 在結構上與γ氨基丁酸(GABA) 類似, 它通過抑制支鏈氨基酸轉移酶而阻斷谷氨 - 酸的生物合成。實驗發現Gabapentin 能延長家族性肌萎縮側索硬化(fALS) 轉基因小鼠的生存時 間, 但對疾病的發生和發展并無影響。在隨后進行的Ⅲ期臨床試驗, 結果發現, 盡管 Gabapentin 對模型小鼠有中度療效, 而對 ALS 患者無效。

(二) 神經營養因子(NTFs) 胰島素樣生長因子(IGF) 、腦源性神經營養因子(BDNF) 、睫狀神經營養因子(CNTF) 等神經 營養因子家族在動物和體外試驗取得一定療效, 但在人體試驗中未能取得明顯療效, 可能與給 藥途徑和其代謝快等有關。

(三) 免疫治療 到目前為止, 試用過的免疫調節治療, 如轉移因子、干擾素、環磷酰胺、硫唑 呤、甲氨蝶 、 皮質激素等以及血漿轉換、全淋巴照射均未發現特別療效。多灶性運動神經病(MMN) 與 ALS 表 現非常相似, 表現為非對稱性下運動神經元性肌無力、運動神經傳導阻滯、高滴度抗 GM1 抗體等 三聯征, 對免疫治療反應良好, 環磷酰胺通常比強的松效果好, 臨床應注意鑒別, 以免延誤治療。

(四) 基因治療和神經干細胞治療 理論上, 隨著分子生物學的發展, 用轉基因細胞植入中樞神經系統可以成為 ALS 治療的一 個方向。在一些動物試驗中, 將神經營養因子通過轉基因進入體內, 取得較好療效, 但存在免疫 反應、轉基因的量等問題。神經干細胞具有多分化潛能, 在動物實驗中發現可向靶細胞分化, 但 目前尚未掌握使其分化為成熟運動神經元的技術。因此, 二者應用于臨床還需一定時間。

(五) 支持治療 應用維生素、能量合劑等支持, 必要時鼻飼以保證患者足夠的營養。加強物理治療和支架 應用, 防止肢體攣縮畸形。積極預防感染和治療肺部感染, 出現呼吸困難或窒息時可行氣管切 開, 呼吸機輔助呼吸。

第三節 中醫辨證論治

一、辨證要點

運動神經元病起病大多隱襲, 呈進展性。臨床表現以肌萎縮、肌無力、肌跳及延髓麻痹癥狀 為主, 實驗室缺乏客觀檢查, 肌電圖有助于診斷。應注意與中風后遺癥、痹證等鑒別。中風后遺 癥多有高血壓或高血脂病史, 發病前多有明確的急性中風(腦出血、腦梗死或腦血栓形成等) 病 程, 肌肉萎縮多為廢用性。痹證多因風寒濕三氣雜至合而為痹, 臨床癥狀可見肌肉萎縮等證, 但 多伴有關節腫大畸形, 且有感覺疼痛、麻痹不仁等。張從正在《儒門事親》對風、痹、痿、厥四證的 鑒別論述極為精辟, 指出“夫四末之疾, 動而或痙者, 為風; 不仁或痛者, 為痹; 弱而不用者, 為痿; 逆而寒熱者, 為厥, 此其狀未嘗同也, 故其本原, 又復大異。”

(一) 辨舌脈 脾氣虛弱以舌質淡、舌體胖、舌苔薄白或白膩, 脈沉緩為主; 脾腎陽虛以舌質淡嫩、舌體胖、 舌苔白滑或白膩, 脈象沉遲無力為主; 肝腎陰虛則見舌質紅、舌體瘦小、少苔或無苔, 脈象弦細 為主。

(二) 辨病情輕重 輕者僅以一側肢體萎縮無力為主, 肌跳少或無, 全身癥狀不明顯, 一般沒有延髓麻痹癥狀。 重者多全身癥狀重, 消耗明顯, 甚至呈惡病質樣表現, 呼吸氣短, 肌跳明顯, 延髓麻痹癥狀突出。

(三) 辨常證與變證 常癥肌肉萎縮無力, 病情發展平緩, 肌跳增加不明顯, 無生命危象。變證多見于呼吸衰竭, 常因進食嗆咳窒息, 感染后痰涎增多阻塞氣道, 引起呼吸功能衰竭, 呼吸氣短, 喘息不能平臥, 口 唇紫紺, 大汗淋漓, 神情緊張等, 嚴重者可迅速轉變, 出現脫證或閉證而死亡。

二、治療原則

在運動神經元病的辨證中, 仍主要以本虛立論, 肝脾(胃) 腎諸臟虧損、氣血不足為其主要表 現。但疾病的根本仍在于奇經虧損, 八脈失養, 絡氣虛滯, 非單純一臟一腑所能涵括。內經時代 即提出了“治痿獨取陽明”這一痿證的治療原則, 后世用于指導本病的中藥及針灸治療, 取得一 定的療效。《痿論》篇末明確提出了所有痿證總的治療原則:“各補其滎而通其俞, 調其虛實, 和 其順逆, 筋、脈、骨、肉各以其時受月, 則病已矣”。這一原則不僅適用于針灸治療取穴, 對于辨證 用藥、飲食調理, 均有指導意義。但針對運動神經元病這一特殊痿證, 以上治則指導臨床治療并 完全符合本病發病及辨證特點。根據從奇經絡病論治運動神經元病的新理論, 治療本病當以 “從奇經論治, 結合五臟分證, 三焦分治”為原則, 扶元起痿、養榮生肌、通暢絡脈為治療大法, 應 貫穿治療始終。運動神經元病多遷延日久, 治療用藥時應宗葉天士 “奇經為病, 通因一法, 為古 圣賢之定例。”

“大凡絡虛, 通補最宜”。補益奇經的藥物, 當重補元陽和元氣, 用溫和之品, 可重 用血肉有情之物。絡氣虛滯的藥物治療“當以通補入絡”, 使補中有通。治療奇經絡病必須言補 則寓之以通, 擬通則假之以補, 方合陰陽開闔之理, 正如李時珍所云 “用補藥必兼瀉邪, 邪去則補 藥得力, 一辟一闔, 此乃玄妙”。

三、辨證治療

運動神經元病屬中醫痿證范疇, 臨床上以虛證多見, 奇經虧損, 八脈失養, 絡氣虛滯貫穿疾 病始終。臨床應結合這一病機特點, 靈活辨證施治。根據本病臨床表現及病機特點, 主要有以 下分型。

(一) 奇經虧損, 脾腎兩虛

證候: 肢體痿軟無力, 肌肉萎縮, 舉頭無力或頸垂, 畏寒肢冷, 精神疲憊, 飲食不香, 涎唾淋 漓, 腰膝酸軟, 小便清長, 陽痿早泄或月經失調, 舌淡胖, 凹凸不平, 苔薄白, 脈沉細。

證候分析: 本病多發于中老年, 或因久病體弱后, 脾腎兩虛, 脾虛不能運化水谷精微榮養肌 肉, 故見肢體痿軟無力, 肌肉萎縮, 精神疲憊; 脾虛不能攝唾, 腎虛不能固縮, 故見涎唾淋漓, 小便 清長。奇經督脈為一身陽脈之統帥, 虧損則見舉頭無力或頸垂, 畏寒肢冷, 男子則陽痿早泄, 女 子則月經失調。舌淡、苔薄、脈沉細無力皆為奇經虧損、脾腎兩虛之象。

治法: 健脾益腎, 扶元起痿

方藥: 右歸丸合加味金剛丸加減。 人參10 g , 附子6 g, 肉桂6 g, 熟地12 g , 山藥18 g, 杜仲6 g , 山萸肉6 g , 白術12 g, 菟絲子 12 g , 鹿角霜12 g , 巴戟天12 g , 淫羊藿9 g , 烏梢蛇9 g 。

方解: 方中人參、白術大補元氣, 健脾益氣; 桂附溫腎散寒, 扶助元氣; 熟地、山藥、山萸肉滋 陰補腎, 益精填髓, 有陰中求陽之妙; 杜仲、菟絲子、巴戟天、淫羊藿溫補腎陽, 使元陽得以歸元。 更用鹿角霜、烏梢蛇血肉有情之品, 不但能溫腎中之陽, 大補元氣, 而且有走行通絡之功, 使補而 不膩。諸藥合用, 共奏陰陽雙補, 剛柔相濟, 健脾益腎, 扶元起痿之功效。 或應用肌萎靈膠囊(肌萎靈系列制劑均為河北以嶺醫院生產) , 口服,1 次6 ～8 粒,1 日3 次, 兒童酌減。肌萎靈注射液,24 ～40 ml , 加入5 % 葡萄糖液或0.9 % 生理鹽水250 ml 中靜滴。1 日1 次,28 天為一療程。功能扶元起萎、養榮生肌, 適用于奇經虧損、八脈失養證, 癥見肢體痿軟無 力、肌肉萎縮、頸項腰脊無力。

加減: 腰膝酸軟、豎頸困難或垂頭者加桂枝、肉蓯蓉; 兼有濕熱者加石斛、薏苡仁; 肌肉萎縮 明顯者加紫河車、龜板、鱉甲; 瘀滯明顯者加全蝎、僵蠶、蜈蚣。

(二) 肺腎兩虛, 大氣下陷

證候: 四肢及肋間肌肉萎縮, 呼吸氣短, 不足以息, 或呼吸微弱, 咳嗽無力, 咳嗽少痰或痰粘 不易咳出, 構音不清, 聲間嘶啞, 舌肌萎縮瘦小, 苔薄白, 脈細弱。常見于運動神經元病延髓麻痹 出現呼吸衰竭。

證候分析: 久病之后, 肺腎兩虛, 宗氣下陷, 肺虛不能主氣司呼吸, 腎虧不能攝納真氣, 故見 呼吸氣短, 不足以息, 或呼吸微弱。肺腎氣虛, 升降失職, 故見咳嗽無力或有痰不易咳出。肺氣 不足, 無氣以行息道, 津液不能上承, 故見構音不清, 聲音嘶啞。舌瘦苔白脈細弱均為肺腎兩虛、 大氣下陷之象。 治法: 補肺益腎, 升補宗氣

方藥: 保元湯合升陷湯加減。 人參10 g , 黃芪18 g , 五味子6 g , 山萸肉6 g , 生地12 g , 麥冬12 g , 知母6 g , 升麻6 g , 柴胡9 g , 白術12 g, 茯苓6 g , 山藥15 g , 川貝母6 g, 桔梗6 g, 蛤蚧粉2 g(吞服) , 紫河車2 g(吞服) 。

方解: 方中重用人參、黃芪大補肺氣, 扶助元氣, 二藥與白術、茯苓、山藥合用健脾益氣助運, 有補土生金之妙。麥冬、知母補肺滋陰, 生地、山萸肉、五味子益腎養陰, 山萸肉與五味子合用還 可攝納腎氣, 以收攝浮散之氣。升麻、柴胡合用, 升陽舉陷, 桔梗引藥上升, 有舟楫之用。川貝母 清肺化痰以祛邪扶正。蛤蚧粉、胎盤為血肉有情之品, 大補肺腎之氣, 以扶助元氣, 使宗氣源泉 不竭。諸藥合用, 共奏補肺益腎、升補宗氣之功。 或應用肌萎靈1 號散(5 g 次,2 ～3 次 日) 。功能溫理奇陽、升補宗氣, 適用于奇陽虧虛、肺 氣失調、宗氣虛衰證, 癥見呼吸氣短、構音不利、甚則胸悶憋氣、呼吸困難、咳痰不出、不能言語、 甚至呼吸衰竭而死亡, 此為本病延髓麻痹的呼吸衰竭癥狀。

加減: 大氣下陷, 呼吸氣促, 不足以續, 或呼吸困難, 有似于喘, 加大生黃芪、人參用量等。倘 若肺氣虛衰, 百脈不能來朝, 又出現瘀阻經絡之癥, 見有四肢痿廢或麻木不仁、唇紫舌青、脈澀不 利者, 治宜益氣活血, 行瘀通絡, 加桃仁、紅花、赤芍、穿山甲、川芎、三七粉。

(三) 脾胃虛弱, 沖氣上逆

證候: 肢體痿軟無力, 肌肉萎縮, 少氣懶言, 語音低弱, 咀嚼無力, 吞咽不利, 飲水嗆咳, 口張 流涎, 食少, 便溏, 腹脹, 舌體嫩淡, 或凹凸不平, 苔薄白或白膩, 脈細。常見于運動神經元病延髓 麻痹。

證候分析: 患者先天脾胃虛弱, 或因飲食不節、勞倦久傷, 而致脾胃虛弱, 運化失司, 清氣不 升, 濁氣不降。脾為氣血生化之源, 氣虛不能運化散布水谷精微于四肢, 故見肢體痿軟無力, 肌 肉萎縮。脾氣虛弱, 母病及子, 肺氣不宣, 可見少氣懶言, 語音低弱。胃失和降, 沖氣上逆, 故見 吞咽不利, 飲水嗆咳。脾氣虛, 運化失司, 故見咀嚼無力, 食少便溏。腑氣不降, 可見腹脹。舌淡 苔白脈細均為脾胃虛弱之象。

治法: 健脾和胃, 平沖降逆 方藥: 四君子湯合旋覆代赭湯加減。 人參6 g, 黃芪18 g, 白術12 g, 茯苓6 g , 陳皮6 g , 薏苡仁18 g , 旋覆花9 g(包煎) , 代赭石15 g (先煎) , 大腹皮6 g , 厚樸6 g , 蘇子9 g 。

方解: 方中人參、黃芪大補肺脾之氣, 以健脾胃運化受納之功。白術、茯苓健脾益氣, 除濕助 運。陳皮、厚樸、大腹皮理脾氣, 降腑氣, 除脹滿。薏苡仁祛濕助運, 兼養胃氣。旋覆花苦辛性 溫,“諸花皆升, 旋覆獨降”, 下氣化痰, 降逆止嗆, 代赫石甘寒質重, 降逆下氣, 二者相配合, 共同 起平沖降逆之功。蘇子降氣止咳, 又能化痰, 與旋覆花同用以達止嗆咳作用。諸藥合用, 攻補兼 施, 脾胃同治, 共同達到健脾和胃, 平沖降逆之功。 或應用肌萎靈2 號散(5g 次,2 ～3 次 日) 。功能溫補奇經、宣肺和胃, 適用于奇經虧虛、肺失 清肅、胃失和降證, 癥見飲食嗆咳、吞咽不利、甚則咀嚼無力、吞咽困難, 后期則全無吞咽動作, 致 患者衰竭而死亡, 此為本病延髓麻痹的吞咽困難癥狀。

加減: 方中黃芪用量可大至60 ～90 克, 脾虛兼挾濕熱可加淮山藥、石斛; 兼腎虛可加杜仲, 川 斷; 肌肉震顫可加白芍、鉤藤、龍骨、牡蠣。

(四) 肝腎陰虛, 精虧髓減

證候: 肢體肌肉萎縮, 形體消瘦, 大肉陷下, 筋骨拘攣, 肌肉 動, 握固無力, 動作益衰, 甚至 步履全廢, 遺精或月經失調, 情緒不穩, 夜眠夢多, 大便干結, 舌紅少苔, 舌體萎軟, 薄瘦, 脈沉細。

證候分析: 本病多發于中老年,“人年過四十而陰氣自半”, 或因久病耗傷, 肝腎兩虧, 精血不 足, 四肢筋骨肌肉失養, 故見肢體肌肉萎縮, 大肉陷下, 形體消瘦, 握固無力, 甚至步履全廢。肝 陰虛不能濡養, 虛風內動, 故見筋骨拘攣, 肌肉 動。肝腎兩虧, 精血不旺, 故見男子遺精, 女子 月經失調。肝血不足, 疏泄失職, 腎精虧虛, 腦神不用, 魂魄不藏, 故見情緒不穩, 夜眠夢多。舌 紅瘦少苔脈沉細皆為肝腎陰虛, 精虧髓減之象。 治法: 滋補肝腎、益精填髓、濡養筋脈。

方藥: 左歸丸合虎潛丸加減。 熟地15 g, 山藥15 g , 山萸肉6 g , 菟絲子6 g, 當歸9 g, 白芍12 g, 黃精18 g, 桑椹12 g , 雞血藤 15 g , 牛膝12 g , 龜板15 g(先煎) , 紫河車2 g(吞服) , 鎖陽12 g 。

方解: 方中重用熟地滋腎益精, 以填真陰; 山萸肉養肝滋陰, 益精填髓; 山藥補脾益陰, 滋腎 固精, 黃精、桑椹與三藥合用, 加重滋補肝腎, 益精填髓之功。菟絲子、牛膝益肝腎, 強腰膝, 健筋 骨。當歸、白芍合用補血滋陰, 養陰舒筋。當歸與雞血藤合用又可活血通絡, 濡養筋脈。龜板、 紫河車為血肉有情之品, 峻補精髓, 鎖陽壯腎陽, 有陽中求陰之義。諸藥合用, 共奏滋陰補腎, 養 肝舒筋, 填精益髓, 濡養筋脈之效。 或用肌萎靈3 號散(5 g 次,2 ～3 次 日) 。功能滋補肝腎、濡養筋脈, 適用于奇經虧損、肝腎 兩虧證, 癥見肌體僵硬、肌束震顫、肌張力增高, 病理反射陽性, 或見臏陣攣、踝陣攣, 行走困難, 痙攣步態, 或有肌肉抽掣, 甚則不能行走。 或用肌萎靈6 號散(5 g 次,2 ～3 次 日) 功能滋補奇經, 清熱養陰, 適用于奇經虧損, 陰虛內 熱證, 癥見口干舌燥, 干咳無痰, 煩渴汗出, 手足心熱, 溲赤便秘, 皮膚干燥, 舌紅少苔, 脈細數等 癥。

加減: 肌肉跳動明顯者加重白芍用量, 再加柴胡、桑椹子; 大便秘結可加枳實、瓜蔞仁、胡麻 仁; 咳痰無力可加桔梗、升麻、柴胡。

(五) 濕熱瘀阻, 筋脈不舒

證候: 四肢痿軟, 身體困重, 口干口苦, 胸痞脘悶, 手足煩熱, 步履艱難, 肢體僵硬, 肌張力增 高, 腱反射活躍, 小便黃赤或澀痛, 舌紅, 苔黃膩, 脈滑數

證候分析: 素體脾胃虛弱, 濕邪內生, 郁久化熱, 或攝生不慎, 感受濕熱浸淫, 脾虛濕困, 故見 四肢痿軟, 身體困重。脾虛不能健運, 無力布散津液上承, 故見口干口苦。濕熱困阻, 氣機不暢, 故見胸痞脘悶。“濕熱不攘, 大筋軟短, 小筋弛長, 軟短為拘, 弛長為痿”, 故可見步履艱難, 肢體 僵硬, 肌張力增高, 腱反射活躍。濕熱困阻, 手足煩熱, 小便黃赤或澀痛。舌紅、苔黃膩、脈滑數 均為濕熱瘀阻之象。

治法: 清熱祛濕, 活血通絡。

方藥: 四妙散合三仁湯加減。 蒼術9 g , 白術12 g , 黃柏6 g , 川牛膝12 g , 藿香18 g , 菖蒲10 g , 白蔻仁12 g , 薏苡仁18 g , 滑石 6 g , 黃芩6 g , 忍冬藤18 g 。

方解: 方中合用蒼術、白術, 一燥濕一健脾, 共達濕去脾健, 脾旺濕除之功效。藿香、白蔻仁 芳香化濕, 宣暢氣機。黃柏、黃芩寒以勝熱, 苦以燥濕, 合用以祛上下二焦濕熱。薏苡仁、滑石甘 淡性寒, 利濕清熱, 疏導下焦, 給邪以出路, 使濕熱從小便而出。菖蒲活血, 川牛膝不僅可壯腰 膝、健筋骨, 還有活血之功。忍冬藤清熱活血, 藤以通絡。諸藥合用, 共奏濕去熱清, 活血通絡之 功。 或用肌萎靈4 號散(5 g 次,2 ～3 次 日) 。功能調理奇經、清化濕熱, 適用于奇經功能失調、 濕熱浸淫證, 癥見肌萎無力、抽掣僵硬, 或痿軟無力, 手足熱而汗出, 口苦溲黃, 舌紅苔黃膩, 脈滑 數。

加減: 熱甚者, 可去蒼術, 加麥冬、玄參、知母; 肢體麻木、關節運動不利, 可加姜黃、赤芍、桃 仁、紅花以活血通絡, 祛痰通絡藥加白芥子等。痰熱瘀結者, 酌加清熱化痰祛瘀通絡藥, 膽星、竹 茹、川貝、丹皮、郁金、丹參、地龍、全蝎、地鱉蟲等。

(六) 氣血虧虛, 肌腠失榮

證候: 全身消瘦, 面色蒼白或萎黃, 肌力下降, 肢體萎軟, 肌張力減低, 腱反射減弱或消失, 身 體困重, 納少脘悶, 伸舌無力或伸舌不出, 舌質淡, 苔白, 脈細弱。

證候分析: 久病大病之后, 氣血耗傷, 肌腠失于榮養, 可見全身消瘦, 面色失華。氣血虧虛, 肢體筋脈失濡, 故肌力下降, 肢體萎軟, 肌張力減低, 腱反射減弱或消失。脾為氣血生化之源, 氣 血不足, 脾氣必虛, 濕邪困阻, 故見納少脘悶, 身體困重。舌質淡苔白脈細弱均為氣血虧虛之象。 治法: 益氣起痿, 養榮生肌。

方藥: 八珍湯或十全大補湯加減。 人參9 g, 黃芪18 g , 白術12 g , 茯苓6 g, 熟地黃12 g , 山萸肉6 g, 當歸12 g , 白芍18 g, 川芎9 g , 丹參15 g , 阿膠6 g(烊化) , 枸杞子12 g 。

方解: 方中人參與熟地相配, 前者大補元氣, 后者味厚養血, 合用氣血雙補。白術、茯苓健脾 滲濕, 協助人參益氣補脾。黃芪助人參大補肺脾之氣。當歸、白芍養血和營, 助熟地補益陰血。 川芎活血行氣, 使補而不滯。一味丹參, 功同四物, 補血活血。阿膠、枸杞子滋陰養血。諸藥合 用, 共奏氣血雙補, 榮養肌腠之效。 或用肌萎靈5 號散(5 g 次,2 ～3 次 日) 。功能溫補脾腎、養榮生肌, 適用于奇陽虧虛、脾腎 虛損證, 癥見肌肉萎縮無力、肌力下降、上肢不能抬舉、下肢不能站立, 甚則肌力全無、痿軟癱瘓 于床、久臥不起、畏寒肢冷。

加減: 失眠夢多, 頭暈目眩, 加龍眼肉、酸棗仁、合歡皮; 肌跳明顯, 情緒不穩, 易怒, 加龍骨、 牡蠣、合歡皮、琥珀粉等。

四、其他治療

(一) 專方專藥

1 . 益髓湯 藥物由黨參、白術、黃芪、甘草、熟地、補骨脂、菟絲子、牛膝、川斷、枸杞子、當歸、 白芍、雞血藤、龜甲、鹿角霜、黃柏、知母組成。 2 . 復肌寧片 由天麻、全蝎、蜈蚣等組成,5 片 次,3 次 日。

3 . 補肝強肌湯 由膽星、菖蒲、伸筋草、黃芪、杜仲等組成, 隨癥加減服用,1 劑 日,3 個月為 1 療程。

4 . 地黃飲子加減 熟干地黃去心25 g, 巴戟天去心12 g, 山茱萸15 g , 石斛12 g, 肉蓯蓉酒浸 焙干12 g, 制附子6 g , 五味子15g, 官桂9 g , 白茯苓15 g, 麥冬去心15 g , 菖蒲12 g, 遠志去心15 g , 薄荷3 g 。加水浸1 小時左右, 文火慢煎沸騰后30 分鐘, 約煎藥汁200 ml , 接下來再煎上藥取汁 200 ml ,2 次混均分用, 早晚各1 次,75 天為1 個療程, 連續治療3 個療程, 同時注意保持思想樂 觀, 勿食辛辣刺激之品, 堅持完成康復作業, 預防感冒。
(二) 針灸

1 . 運動神經元病 選用4 組穴位。①百會、脾俞、命門、太溪; ②膻中、關元、氣海、三陰交; ③大椎、曲池、外關、合谷、足三里; ④風池、手三里、內關、陽陵泉、太沖。每次選1 組穴, 采用燒 山火手法。

2 . 針灸辨證取穴 培補后天, 健脾胃, 益肝腎, 上肢痿軟不用者, 取肩骨禺透臂 、曲池透少 海; 下肢痿軟不用者, 取髀關、梁丘、陰陵泉透陽陵泉、環跳、豐隆、解溪; 脾氣虧虛配脾俞、胃俞、 足三里、陰陵泉等; 肝腎陰虛配肝俞、腎俞、三陰交、太溪等; 脾腎陽虛配命門(灸) 、腎俞(灸) 、胃 俞(灸) 、行間等, 取得較好療效。

3 . 進行性延髓麻痹 取內關、人中、上星、百會、印堂、風池、完骨、天柱、翳風、廉泉, 頭針運 動區下2 5 。操作: 人中施雀啄瀉法, 以眼球濕潤為度; 內關施提插捻轉瀉法; 印堂施捻轉瀉法; 上星透百會施捻轉平補平瀉法; 風池、完骨、天柱、翳風均向喉結方向刺入2 .5 寸, 施捻轉補法; 廉泉施提插瀉法; 頭針運動區下2 5 施捻轉補法。以上各穴均施術1 min, 留針20 min, 每日針刺 2 次,1 個月為1 療程, 療程間休息3 天。 有延髓麻痹癥狀者選風池、啞門、金津、玉液、上下廉泉、天突、合谷、足三里、豐隆。手法: 以 補瀉相結合。

(三) 大灸 華佗夾脊穴大灸適用于奇陽虧虛證。

1 . 原理 大灸療法系專科創制的一種特殊隔藥餅灸法。機理在于通過藥物滲透, 溫熱效 應, 結合特定的經穴選擇(督脈等) , 宗承“扶元起萎, 養榮生肌”的治療大法, 臨床運用于肌萎縮 患者的治療, 取得了良好的效果。

2 . 藥物組成 附子、桂枝、桑枝、伸筋草、透骨草、生黃芪等藥物等量制成藥粉, 用陳醋、蜂 蜜, 加入促滲劑調和制成10 cm×6 cm×2 cm 的中藥餅。 3 . 治療方法 將制成藥餅自頸椎至骶椎沿督脈順序排列, 另將純艾絨捏緊成長條狀, 縱向 置于藥餅中央, 點燃實施灸法30 ～40 min; 若起灸泡, 可用注射器抽吸后涂以龍膽紫溶液。

4 . 療程 本療法配合內科療法進行, 每周2 次,3 個月為一療程。

(四) 埋線療法 滋益先天, 主穴為關元、氣海、脾俞、肝俞; 配穴為腎俞、胃俞及病變侵犯相應節段之華佗夾 脊穴。每次選主穴1 ～2 穴, 配穴1 ～2 穴。

(五) 穴位注射 用黃芪注射液2 ml 注射足三里穴, 隔日1 次。

(六) 推拿 用點任脈、緩摩脘腹手法, 患者取仰臥位, 醫者以拇指沿任脈自上向下施一指彈推法, 反復 數遍; 再以手掌以摩法順時針緩摩患者脘腹部連續5 天, 停2 天后, 再作第2 個療程。 第四節 預后與調護 運動神經元病多隱匿起病, 呈進行性加重。其中最常見的肌萎縮側索硬化癥的生存期一般 為半年到15 年不等, 平均為3 年左右。5 年的存活率為20 % ～40 % ,10 年存活率為8 % ～13 % 。 常因延髓麻痹, 吞咽困難, 或合并肺部感染致呼吸功能衰竭而死亡。影響預后的因素很多, 提示 ALS 患者的預后較好有以下因素: 發病年齡較早(小于35 ～40 歲) ; 以脊髓癥狀(臂或腿) 起病; 單 獨為進行性肌肉萎縮或原發性側索硬化; 無家族史; 無肺功能障礙; 肌電圖的CAMP 正常, 重復 電刺激運動單位電位波幅無衰減; 發病到診斷的間期很長, 病程長于3 年以上; 肌束顫動分布局 限; 血清 Cl 水平正常等。 - 由于運動神經元病發生的病因及發病機制尚未明確, 因此是一類較難預防的疾病。對于患 者應注意生活、飲食和精神調理。注意勞逸結合。患者應起居有時, 適當鍛煉身體, 增強體質, 但忌強行性功能鍛煉。

嚴格預防感冒及胃腸炎等各種感染, 否則會致使病情加重, 病程延長, 特 別是有延髓麻痹的患者, 易并發肺部感染, 預后不良, 如治療不及時, 常會危及生命。避免各種 外傷及慢性金屬中毒的可能。在飲食上, 要合理調配飲食結構。肌萎縮患者需要高蛋白、高能 量飲食補充, 以提供神經細胞和骨骼肌細胞重建所必需的物質, 增強肌力, 增長肌肉。早期采用 高蛋白、富含維生素、磷脂和微量元素的食物。中晚期患者以高蛋白、高營養、富含能量飲食為 主, 并采用少食多餐方式以維護患者營養及水電解質的平衡; 同時注意宜進食清淡稀軟易于消 化的食物, 忌食油膩生冷黏滯食品, 進食宜慢, 防止嗆咳, 避免食物引起窒息或吸入性肺炎。

從 精神上, 要明確認識疾病, 保持樂觀心態, 樹立戰勝疾病的信心。由于本病病程較長, 肌肉萎縮 無力嚴重影響生活、工作, 給患者造成極大的精神壓力, 目前尚無特效治療方法和藥物。較強烈 的長期或反復精神緊張、焦慮、煩躁、悲觀等情緒變化, 可使大腦皮質興奮和抑制過程的平衡失 調, 使肌跳加重, 肌萎縮發展。因此要避免悲觀失望情緒, 而應樂觀積極地接受現實, 配合治療, 延緩病情發展, 提高生存質量。

附: 從絡病論治研究進展

(一) 從奇經絡脈論治 運動神經元病根據臨床表現屬中醫痿證范疇, 但痿證并未包括運動神經元病的延髓麻痹癥 狀如構音不清、吞咽困難、飲食嗆咳、呼吸困難等。因此, 用傳統痿證理論指導運動神經元病的 治療臨床療效不理想。根據本病的發病特點及表現, 認為運動神經元病病位在奇經, 表現在絡 脈。奇經與絡脈關系密切, 生理功能與病理變化相互影響, 二者治療上常相通, 通絡兼入奇經。 痿證與奇經、絡脈的關系密切。奇經在運動神經元病發病中的作用, 如《素問·痿證》中言 “治痿者獨取陽明何也? …陽明者, 五臟六腑之海, 主潤宗筋, 宗筋主束骨而利機關也。沖脈者, 經脈之海也, 主滲灌溪谷, 與陽明合于宗筋, 陰陽扌蔥宗筋之會, ……皆屬于帶脈而絡于督脈, 故陽 明虛則宗筋縱, 帶脈不引, 故足痿不用也。”指出痿證發生與奇經之沖、督、帶脈密切相關。《素問 ·八正神明論》云:“月始生, 則血氣始精, 衛氣始行; 月郭滿, 則血氣實, 肌肉堅; 月郭空, 則肌肉 減, 經絡虛, 衛氣去, 形獨居。是以因天時而調血氣也。”可見痿證的肌肉萎縮與經絡虛有關。 《清代名醫醫話精華·徐玉臺》有“筋痿、骨痿, 皆屬奇經絡病”之語, 更明確指出痿證, 尤其是筋 痿、骨痿是奇經絡脈病變。

1 . 奇經絡脈關系密切 奇經和絡脈均是中醫學經絡系統的重要組成部分, 奇經與絡脈關系 密切。葉天士在《臨證指南醫案》中就提出了“奇絡”一詞, 并在診治疾病中奇絡并重。對于奇絡 二者之間關系的探討, 在理論與臨床應用中均具有實際價值, 尤其應用于一些疑難疾病的辨證 與治療中, 常能獨辟蹊徑, 出奇制勝。

(1) 奇絡的循行分布有別于十二正經: 十二正經是人體的重要經脈, 是經絡系統的重要組成 部分, 奇經和絡脈的循行分布均與十二正經不同。“奇經八脈”這一名稱最早見于《難經》, 包括 督脈、任脈、沖脈、帶脈、陰維脈, 陽維脈, 陰蹺脈、陽蹺脈。奇經既不直屬臟腑, 又無表里配合關 系, 除督任二脈外, 無固定穴位,“別道奇行”, 故稱為“奇經”。奇經的循行與十二正經有別, 但多 從正經分出, 又通過交會穴與十二正經各經間有溝通和聯絡。絡脈循行上雖還是沿經散布, 但 是在十二經脈基礎上分支出來十二絡, 又另合督脈、任脈、脾之大絡三絡, 合稱十五絡脈。另外 還根據大小不同級別分為大絡、系絡、纏絡、孫絡、浮絡等, 相互聯系, 構成了絡脈如環無端, 流注 不已的循環回路。“經脈為里, 支而橫者為絡, 絡之別者為孫絡”《靈樞·脈度》) 。有人則以奇經 (八脈為絡,《靈樞·經脈篇》列十二經別外, 以任脈之尾翳, 督脈之長強, 脾之大絡之大包, 合為十 五絡。除督任二脈明確歸于士五絡外, 其他奇經也有以絡命名。如《難經·二十七難》曰“此絡脈 滿溢”。滑伯仁注云:“或曰:‘此絡脈’三字, 越人正指奇經而言也。” 沖脈與少陰經通過絡脈聯 系,《靈樞·逆順肥瘦》說“其上者, 出于頏顙”“其下者, 注少陰之大絡”。如陰蹺、陰蹺脈從足少 陰、足太陽經分出, 本身就可稱做絡。如《難經·二十六難》指出:“陽絡者, 陽蹺之絡也; 陰絡者, 陰蹺之絡也”。可見, 奇經與絡脈的循行分布不但有別于十二正經, 對十二正經起溝通聯系作 用, 二者之間還相互聯系。

(2) 奇絡的生理功能密切十二正經聯系: 絡脈與奇經八脈在循行有別于十二正經, 但在生理 功能上則均彌補了十二正經之間聯系的不足。奇經八脈有別于正經, 沖任督帶主要行于軀干, 沖脈通行十二經, 任脈任受陰經, 督脈督率陽經,“陽維維于陽”“陰維維于陰”“帶脈狀如束帶, 所 以總約諸脈也”。奇經密切了十二正經的聯系, 對十二經氣血陰陽均有調節作用。如“陽維主一 身之表, 陰維主一身之里, 以乾坤言也; 陽蹺主一身左右之陽, 陰蹺主一身左右之陰, 以東西言 也; 督脈主身后之陽, 任沖脈主身前之陰, 以南北言也; 帶脈橫束諸脈, 以六合言也。”李時珍明確 提出奇經八脈的功能:“其流溢之氣, 入于奇經, 轉相灌溉, 內溫臟腑, 外濡腠理。”奇經八脈將作 用性質相同的經組合在一起, 并有統率和主導作用。絡脈之分布呈網狀、樹狀, 絡脈不僅循行于 體表肌膚之間, 還潛行于人體深部五臟六腑, 形成布滿全身的一個網絡系統。絡脈的主要生理 功能就是加強了十二經脈之間的聯系。絡脈行于正經之間, 起貫通營衛、環流經氣、滲灌氣血、 互化津血的作用, 有如河流之支流。奇經聯絡各經脈, 可以說同時又兼有絡脈的作用。但奇經 八脈對十二經氣血的調節作用, 有別于絡脈。八脈與十二正經的關系, 有如湖泊之與河流。待 正經氣血滿溢時, 則流注于八脈, 蓄以備用。《難經·二十八難》云“而人脈隆盛, 入于八脈, 而不 環周”。總之, 奇經與絡脈在生理功能上均密切了十二正經的聯系, 對經脈氣血有蓄溢調節的作 用。 (3) 奇絡在病理機制上相互影響: 由于奇經與絡脈在生理功能上的密切聯系, 在病理上二者 相互影響, 出現奇絡同病。奇經八脈和絡脈的密切聯系在正經發病中具有一定的作用。如《素 問·痿論》中指出“陽明為之長, 此皆屬帶脈而絡于督脈, 故陽明虛則宗筋縱, 帶脈不引, 故足痿不 用也”。可見, 痿證發病中, 奇經絡脈均隨正經氣血虛少而虧虛, 且正經累及奇經則與絡脈有關。 有如江河干流虧虛, 則湖泊支流隨之枯竭, 湖泊之變常通過支流變化而致。葉天士在《臨證指南 醫案》中論述許多疑難病時, 也強調奇經與絡病在病理機制上的相互影響。如在論久痢患者時 認為“由臟腑絡傷, 已及奇經”。《奇經八脈考》也有奇絡同病的論述:“陰蹺為病, 陰急則陰厥脛 直, 五絡不通”。臨床上, 也常可見奇經病變累及絡脈病變, 最后導致奇絡同病的情況。如脊髓 空洞癥病位在脊髓中, 其病之根本在奇經督脈虧虛, 而臨床癥狀則為四肢末端感覺的麻木、肌肉 萎縮、痛溫覺分離, 表現為絡脈病變的特征。

(4) 奇絡在治療上常相互并重: 奇經與絡脈生理功能和病理變化關系密切, 一些疑難疾病應 當奇絡并治。一方面, 治療奇經病, 古人常從絡脈入手。如《靈樞》中就有奇經病時從刺血絡出 血治療。葉天士曾明確提出治奇經與治絡病的相互關系, 是奇絡并治的先驅。他認為八脈既為 經, 又為絡。葉氏云“通絡兼入奇經”, 代表用藥為鹿角, 既可溫陽通督, 又可活血通絡。“病在奇 經, 以辛香治絡”。“奇脈之結實者, 古人必用苦辛和芳香, 以通脈絡; 其虛者, 必辛甘溫補, 佐以 流行脈絡, 務在氣血調和”。指出奇經實證多用甘辛芳香一類藥物來通絡, 奇經虛證則用辛甘溫 補的藥物來和絡, 也即通理奇經。另一方面, 絡病也可從奇經論治。如葉氏對一些久病、頻發之 絡病, 多做出“八脈失調”“奇脈不固”“八脈空虛”之診斷, 治以“宣通奇脈, 鎮固奇脈, 填補下 , 焦”。葉氏將通絡與通奇經有機地結合起來, 治一產后右腿浮腫冷痛病癥, 認為“沖任先虛, 喬維 不為用, 溫養下元, 須通絡脈”; 對一產后脈濡、惡露黑紫患者, 葉氏又認為“此屬絡虛, 治在沖、 任, 以辛甘理陽”。疑難頑證, 常病情纏綿, 奇絡同病, 若能奇絡并治, 常可起沉疴, 祛宿疾。 綜上所述, 奇經與絡脈是經絡學說的重要組成部分, 在循行分布、生理功能、病理變化及治 療方面二者關系密切, 進一步深入探討其內在聯系, 對理論研究與臨床指導均具有較高學術價 值。

2 . 運動神經元病病位在奇經絡脈 早在內經時代, 就指出了腦與脊髓在人體發育中的重要 作用。《靈樞·經脈》云“人始生, 先成精, 精成而腦髓生, 骨為干, 脈為營, 筋為剛, 肉為墻, 皮膚堅 而毛發長, 谷入于胃, 脈道以通, 血氣乃行”。這一描述不但指出了人從受精卵到形成神經、骨 骼、血脈、筋肌肉、皮膚等的過程, 而且說明了元精形成腦與脊髓在人這一整體中的統帥作用, 以 及與肌肉、筋脈等的密切關系。運動神經元病雖然病因及發病機制仍不明確, 但在病理上主要 表現為中樞神經系統中大腦運動皮層、脊髓前角運動神經元的變性脫失, 從而導致所支配的肌 肉萎縮無力, 其發病部位主要在腦與脊髓。 奇經之督脈, 為陽脈之海, 具有總督主導其他經絡的作用。《靈樞·本輸》云:“頸中央之脈, 督脈也”。《素問·骨空論》也有記載:“督脈者, 起于少腹以下骨中內……其絡循陰器合篡間, 繞 篡后……貫脊屬腎……還出別下項……挾脊抵腰中, 入循膂絡腎”。《奇經八脈考·督脈》云:“督 脈為陽脈之海, 其脈起于腎下胞中, 至于少腹, 乃下行于腰橫骨圍之中央……在骶骨端與少陰 會, 并脊里上行”。

《難經·二十八難》云:“督脈者, 起于下極之俞(指脊柱下端的長強穴) , 并于脊 里(脊髓) , 上至風府, 入屬于腦”, 督脈虛損, 奇陽虛乏, 不僅統帥、督促全身陽氣的作用減弱, 其 循行部位受累尤甚, 脊髓與腦皆失溫養而發病。現代解剖學中腦和脊髓的部位和功能, 許多與 中醫督脈的循行和作用相吻合。此與現代醫學認為運動神經元病主要為選擇性損害脊髓前角、 腦干運動神經元的慢性變性疾病, 在發病位置及其機制上皆極為吻合。《素問·痿論》一再強調 “骨枯髓虛, 發為骨痿”“骨枯而髓減, 發為骨痿”。《脾胃論》則進一步提出了本病發病的機理 , “脾病則下流乘腎, ……則骨乏無力, 是為骨痿。令人骨髓空虛, 足不能履地, 是陰氣重迭, 此陰 盛陽虛之癥”。《臨證指南醫案》更明確指出本病的病位在奇經:“精血內奪, 奇脈少氣而成痿 者”。 在生理上, 奇經與絡脈均為十二正經的有益補充, 共同起聯系經脈, 滲灌津血, 盈溢氣血等 作用。而在病理上二者又互相影響。

3 . 運動神經元病從奇經絡脈論治 在運動神經元病中, 奇經與絡脈的病變均可歸于經絡之 絡的范疇。關于脈絡之絡在本病中也有一定作用, 與其他神經系統疾病相似, 故不再論述, 重點 論述經絡之絡在運動神經元病病理機制的作用。經絡之絡運行經氣, 可認為是神經纖維(主要 是軸索) 中神經沖動傳遞和營養物質運輸, 對周圍肌肉百骸起支配和營養作用。

(1) 經絡之絡瘀阻: 運動神經元病可見于神經沖動傳遞功能缺失, 軸索運動障礙, 表現為神 經支配的靶器官如肌肉的失用, 出現肢體失用、肌肉萎縮無力。運動神經元病神經軸突中軸漿 的流動, 也可因各種原因出現阻滯, 也是一種絡脈瘀阻的表現。近年發現ALS 第二個致病基因 alsin 具有Ran Rho- GTP 酶的調節作用, 突變形式是缺失, 導致功能喪失, 嚴重影響軸索中細胞骨架和神經微絲的組合, 直接證明運動神經元病一種發病機制是軸索運輸障礙。遺傳和環境因素 共同作用導致神經微絲異常蓄積和軸索運動異常, 妨礙軸索快的和慢的順向和逆向運輸, 妨礙 軸索完整性所必需的胞器成分的供給, 也干擾了神經營養因子等成分對胞體的重要作用。實驗 發現, 多種運動神經元病動物模型中軸索運輸障礙。 細胞骨架成分與維持細胞的形態、軸索形態和軸索運輸有重要意義, 其任形式的損害都將 嚴重地影響神經元的生理功能和結構完整。在 ALS 的大小錐體細胞的神經元胞體中有磷酸化 神經微絲的過度聚集, 形成包涵體。神經微絲蓄積是軸索運輸障礙的直接原因, 不僅使線粒體、 溶酶體、神經營養因子等成分運輸受限, 還導致軸索近端空泡樣擴張。電鏡檢查可見 ALS 患者 活檢肋間神經遠端軸索中顆粒運輸降低, 膈神經中乙酰膽堿酯酶的運輸降低44 % , 酶活性僅為 對照組的45 % 。用干涉顯微鏡觀察發現,ALS 患者正中神經分支中軸索內顆粒快速順向運輸異 常。 運動神經元病這些病理上的微觀現象, 與中醫絡病學說病機理論中經絡之絡瘀阻的論述極 為吻合。

(2) 經絡之絡絀急: 運動神經元病, 尤其是肌萎縮側索硬化和原發性側索硬化, 常表現肌張 力增高, 腱反射活躍或亢進, 有些可出現踝陣攣、髕陣攣。常由疲勞、饑餓、飲食過飽、缺睡、情緒 刺激等誘發或加重。此與中醫絡脈絀急之表現相符。肌萎縮側索硬化癥患者遇氣候陰濕寒冷, 肢體肌張力增高。《內經》曰:“陽氣者, 柔則養筋”, 奇陽在溫煦筋脈中具有重要作用, 奇陽虛乏, 筋脈失于溫煦濡養, 乃為促使本病發生與發展的重要因素。奇經中之陰蹺、陰蹺脈從足少陰、足 太陽經分出, 本身就可稱做絡。故《奇經八脈考》中有“陰蹺之絡”“陽蹺之絡”之稱。蹺脈因各種 因素引起絀急, 可表現為“陽緩而陰急”、“陰緩而陽急”, 如肌萎縮側索硬化癥上運動神經元損害 時出現痙攣性肌張力增高。上肢伸肌肌群肌力損害比其拮抗肌肌群更明顯, 表現為雙上肢多屈 曲, 此為“陽緩而陰急”, 而下肢多屈肌肌群肌力下降比伸肌肌群損害嚴重, 表現為雙下肢膝腱反 射活躍, 此為“陰緩而陽急”。

(3) 經絡之絡虧虛: 可見于多種原因導致神經元的變性死亡, 表現為神經元的突起變短或消 失, 其支配的靶器官不但失其功能, 而且因失去神經的營養而萎縮。臨床主要表現為肌肉萎縮, 肌膚失養。《素問·痿論》說:“沖脈者經脈之海也, 主滲灌溪谷”。溪谷, 概指肌肉間的穴位, 可見 沖脈在滲灌全身氣血中起重要作用。李時珍在《奇經八脈考》中還說:“其流溢之氣, 入于奇經, 轉相灌溉, 內溫臟腑, 外濡腠理”, 均說明奇經有溢蓄調節十二經氣血滲灌于周身組織的作用。 沖脈上行則“滲諸陽”、“灌諸精”、下行則“滲三陰”及“諸絡”, 以及陰維脈和陽維脈能“灌溉諸經” 等, 都說明奇經的滲灌和調節氣血的作用。 神經營養因子可促進神經元的存活、維持正常功能及其分化, 并能使神經軸突的生長和神 經遞質的釋放增加。神經營養因子可由靶組織衍生, 經過逆行轉運機制, 運輸到胞體發揮神經 營養作用。另外有些神經元還可通過自分泌和旁分泌機制產生神經營養因子, 在靶細胞作用未 形成前維持神經元的存活。由于缺乏來自靶組織及其周圍膠質細胞、神經鞘細胞等的神經營養 因子, 神經元細胞的增殖、分化及正常功能和修復再生作用就會喪失, 從而導致死亡。由于多種 原因導致營養因子的生成和運輸障礙, 都會出現絡虛不榮的表現, 出現神經變性壞死、靶器官肌 肉的萎縮、功能喪失。 總之, 多種原因導致奇經絡脈正常功能障礙, 發生經絡之絡運行經氣功能發生障礙, 出現經 絡之絡的絡脈瘀阻、絡虛不榮和絡病絀急之病機, 從而使肢體百骸萎縮失用, 出現運動神經元病 的各種臨床表現。

4 . 以扶元起萎、養榮生肌、通暢絡脈為治療大法研制肌萎靈系列制劑 針對運動神經元病 奇經虧虛, 八脈失養, 真元不足, 奇陽匱乏, 真精虧虛, 榮血耗損, 筋脈失榮的主要病機變化, 制定 了“扶元起萎, 養榮生肌, 通暢絡脈”的治療大法, 重在溫理奇陽, 溫通督脈, 溫扶真元, 滋填真精, 補益榮血, 溫養八脈, 通暢絡脈, 榮潤百骸; 并創制了治療本病的基本藥物———中藥肌萎靈膠囊。 方中以溫理奇陽, 溫扶真元藥為君, 乃《內經》“形不足者溫之以氣”之旨; 以滋填真精, 補益 榮血, 厚味滋填藥為臣, 意守“精不足者, 補之以味”之意, 溫陽填精, 重用血肉有情藥物, 乃采擷 清代名醫葉天士治虛損雜證溫理奇陽, 溫填真精, 善用血肉有情之品經驗之精華。諸藥以溫陽 填精藥為主, 乃守陽中求陰, 陰中求陽, 陰陽并調之圭臬。善用補者, 補而不滯, 補中有通, 故方 中配伍流通氣血, 化瘀祛痰通絡藥為佐, 以走行四肢, 引諸藥達四肢百骸之品為使。諸藥合用, 重點突出, 配伍嚴謹, 理法井然, 用藥精當。 在多年應用肌萎靈膠囊的經驗總結基礎上, 進行了藥物篩選和工藝優化, 應用現代中藥提 取技術和制劑手段, 進一步開發出靜脈應用的肌萎靈注射液, 從而提高了藥物的生物利用度, 直 達病所, 促進了療效。

辨證論治是中醫學理論的靈魂, 是治療疑難疾病的法寶。在奇經論治理論指導下, 根據運 動神經元疾病的臨床癥狀, 結合五臟分證、三焦分治, 制定相應治法與系列制劑, 臨床上配合肌 萎靈膠囊辨證應用, 治療本病屢顯奇效。 肌萎靈注射液和肌萎靈膠囊: 肌萎靈注射液32 ml +5 % 葡萄糖注射液或0 .9 % 生理鹽水250 ml , 靜脈滴注,1 次 日, 小兒酌減; 肌萎靈膠囊8 ～10 粒,3 次 日, 口服。功能扶元起萎、養榮生 肌, 適用于奇經虧損、八脈失養證, 癥見肢體痿軟無力、肌肉萎縮、頸項腰脊無力。 肌萎靈1 號散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能溫理奇陽、升補宗氣, 適用于奇陽虧虛、肺氣失調、 宗氣虛衰證, 癥見呼吸氣短、構音不利、甚則胸悶憋氣、呼吸困難、咳痰不出、不能言語甚至呼吸 衰竭而死亡, 此為本病延髓麻痹的呼吸衰竭癥狀。 肌萎靈2 號散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能溫補奇經、宣肺和胃, 適用于奇經虧虛、肺失清肅、 胃失和降證, 癥見飲食嗆咳、吞咽不利、甚則咀嚼無力、吞咽困難, 后期則全無吞咽動作, 致患者 衰竭而死亡, 此為本病延髓麻痹的吞咽困難癥狀。

肌萎靈3 號散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能滋補肝腎、濡養筋脈, 適用于奇經虧損、肝腎兩虧 證, 癥見肌體僵硬、肌束震顫、肌張力增高, 病理反射陽性, 或見臏陣攣、踝陣攣, 行走困難, 痙攣 步態, 或有肌肉抽掣, 甚則不能行走。 肌萎靈4 號散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能調理奇經、清化濕熱, 適用于奇經功能失調、濕熱浸 淫證, 癥見肌萎無力、抽掣僵硬, 或痿軟無力, 手足熱而汗出, 口苦溲黃, 舌紅苔黃膩, 脈滑數。 肌萎靈5 號散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能溫補脾腎、養榮生肌, 適用于奇陽虧虛、脾腎虛損 證, 癥見肌肉萎縮無力、肌力下降、上肢不能抬舉、下肢不能站立, 甚則肌力全無、痿軟癱瘓于床、 久臥不起、畏寒肢冷。 肌萎靈6 號散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能滋補奇經, 清熱養陰, 適用于奇經虧損, 陰虛內熱 證, 癥見口干舌燥, 干咳無痰, 煩渴汗出, 手足心熱, 溲赤便秘, 皮膚干燥, 舌紅少苔, 脈細數等癥。

(二) 肌萎靈膠囊及注射液等系列制劑的實驗研究進展 在絡病理論指導下, 應用肌萎靈系列從奇經論治療運動神經元病取得明顯的臨床療效, 作 者對此又進行了深入的實驗研究和機理探討。

1 . 對肌萎靈膠囊的初步實驗研究 實驗模型應用肌萎縮側索硬化患者血清抑制部分成果 脫神經小鼠模型的神經末梢發芽能力。實驗以神經終板長度、末梢分支點數及發芽終板百分率 作為主要指標, 觀察肌萎靈膠囊對以上小鼠模型的治療作用。結果發現: 肌萎靈膠囊可明顯對 抗ALS 患者血清對小鼠神經末梢發芽能力的抑制作用, 可明顯提高末梢分支點數和發芽終板 率, 促進肌萎縮側索硬化動物模型神經末梢的再生和修復。同時發現, 肌萎靈膠囊可明顯提高 小鼠的游泳耐力, 有明顯增強肌力和抗疲勞的作用, 并可使肌肉疲勞動物血清肌酸激酶活性受 到明顯抑制, 對骨骼肌有保護作用。該項研究結果在世界醫學領域打破了既往認為肌萎縮患者 壞死的神經末梢不可修復的傳統觀點。1994 年在河北省科委主持下, 召開了由國內著名中西醫 專家參加的科研成果鑒定會。經嚴格論證, 與會專家一致認為: 中藥肌萎靈治療運動神經元疾 病的臨床與實驗研究, 科研設計嚴謹, 統計數據可靠, 技術資料完備, 中醫理論具有獨創性, 臨床 療效顯著, 實驗研究取得重大突破, 填補了世界醫學界該項研究的空白, 其研究水平和成果居國 際領先水平。

2 . 對肌萎靈注射液的實驗研究 運動神經元病病變損傷的部位在上、下神經元, 肌肉萎縮 主要為脊髓前角細胞變性脫失所致。隨著臨床科研的不斷深入, 進一步實驗研究以自身免疫運 動神經元病模型為對象, 應用行為學、藥理學、生理學、病理學、組織學等實驗方法, 觀察肌萎靈 注射液的藥效作用。結果發現, 肌萎靈注射液明顯改善免疫性運動神經元損傷小鼠的運動功 能, 對模型脊髓前角運動神經元所受到的損傷有明顯保護和改善作用。肌萎靈注射液對小鼠肌 肉組織和肌細胞的超微結構無明顯影響。實驗結果提示, 肌萎靈注射液的藥理作用發生在中樞 神經系統內, 改善或保護實驗性免疫性運動神經元損傷小鼠的脊髓前角運動神經元所受到的損 傷。

隨著分子生物學的發展, 我們又采用最新實驗技術對肌萎靈注射液進行深入的研究。初步 的實驗結果顯示, 肌萎靈注射液可促進神經干細胞的生長和分化, 細胞從神經球中分化, 細胞數 增加, 突起增多增長, 突起分支進一步增多, 連成網狀。免疫組化染色顯示,NF-200 、 GFAP 免疫 陽性細胞肌萎靈注射液組均多于對照組, 其中分化的神經元變明顯多于對照組。低劑量肌萎靈 注射液可促進神經干細胞的生長、存活和向神經元方向的分化。 應用密度離心法分離鼠胚脊髓運動神經元進行原代培養, 以低劑量谷氨酸損傷建立體外細 胞培養實驗模型, 加入用培養基稀釋的不同濃度的肌萎靈注射液, 利用Ca 指示劑Fura-3 AM作 2 + 為細胞內鈣離子的熒光探針負載培養的神經元, 共聚焦技術檢測細胞內熒光強度的變化, 利用 四唑藍(MTT) 比色法檢測損傷運動神經元的活力, 利用細胞培養上清液中乳酸脫氫酶(LDH) 作 為細胞損傷程度指標。

結果發現, 肌萎靈注射液可明顯抑制興奮性氨基酸損傷運動神經元胞質 內鈣離子的升高, 增強細胞活力, 減輕由此引發的運動神經元的損傷程度。 隨著現代醫學研究手段和技術的發展, 針對運動神經元病的研究和治療用藥肌萎靈系列制 劑的研究還將進一深入, 并將取得新的科研成果。 (王繼明)