|
梅州市地中海貧血病診斷與治療規(guī)范 （廣東省地貧防治協(xié)會梅州分會 成年人地中海貧血篩查與確診工作流程圖 血液學篩查參數(shù)陽性： 紅細胞脆性<60%和/或 MCV<80fl 和/或 MCH <26pg
進行α地貧 進行α和β
進行β地貧 判斷異常血紅蛋白病
診斷、遺傳咨詢 診斷、 遺傳咨詢 診斷、遺傳咨詢 診斷、遺傳咨詢
若產(chǎn)前篩查者一方診斷為地貧，不管其配偶篩查正常與否，須行同型地貧基因診斷， 若夫婦雙方均為同類型地貧（α或β）
終止妊娠 新生兒地中海貧血篩查與確診工作流程圖
進行β地貧基因診斷 進行α地貧基因診斷 判斷異常Hb病
確診β地貧突變類型 確診α地貧基因型 診斷異常血紅蛋白病 (父母進行基因診斷) (父母進行基因診斷)
建檔、遺傳咨詢
建檔、遺傳咨詢
建檔、遺傳咨詢
由各轄區(qū)追蹤隨訪 地中海貧血篩查與確診工作程序 一、機構簡介：由全市各縣級和縣級以上醫(yī)療保健機構的婦產(chǎn)科、兒科、檢驗科組成梅州市地貧綜合防治網(wǎng)絡，由廣東省地貧防治協(xié)會梅州分會制定全市診療與防治方案，由各級衛(wèi)生行政主管部門進行監(jiān)管。 二、由各縣級和縣級以上醫(yī)療保健單位完成各區(qū)域內門診病人、體檢兒童、婚檢、產(chǎn)檢、孕檢和新生兒的地中海貧血篩查實驗工作。 三、各地篩查陽性病例應進行基因診斷，以做出明確診斷；全市篩查陽性病例可送梅州市新生兒疾病篩查中心基因診斷實驗室進行診斷。 四、各單位應對確診者進行登記建檔，并做好追蹤隨訪。各單位應設有遺傳咨詢門診或專人為地貧患者提供遺傳咨詢或規(guī)范的治療；重型病例可送上級單位進行治療。 診斷規(guī)范 （參照廣東省地中海貧血防治協(xié)會規(guī)范） 地中海貧血是一種由珠蛋白基因缺失或突變導致肽鏈合成障礙而引起的溶血性貧血，是我省發(fā)病率最高的人類單基因遺傳病之一。為了規(guī)范我省地中海貧血診斷，制定本診斷規(guī)范。 臨床診斷標準（基因診斷標準另定） （一）α地中海貧血 1.
重型α地中海貧血 典型臨床表現(xiàn)：常于妊娠30～40周時，胎兒流產(chǎn)、死胎或早產(chǎn)且出生后半小時內死亡。胎兒嚴重貧血，全身水腫、蒼白，肝脾腫大，腹水，胸腔及心包亦常有積液，心臟擴大，有輕度黃疸。胎盤巨大而易碎。孕檢時發(fā)現(xiàn)胎內羊水過多可能是早期較特征性的表現(xiàn)。 臍血血紅蛋白分析：幾乎全為Hb Bart’s。 （基因型檢查：為α0地中海貧血純合子。） 2.
中間型α地中海貧血 臨床表現(xiàn)：嬰兒期（1歲左右）開始出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為輕中度慢性貧血，疲乏無力、肝脾腫大、可間歇發(fā)作輕度黃疸，約2/3患者有肝脾腫大。少數(shù)病情較重或年齡較大的患兒可出現(xiàn)類似重型β地中海貧血的特殊面容。 實驗室檢查：①血象：貧血程度輕重不一，一般Hb 70～100g/L，重者低至Hb 30～40g/L，MCV、MCH及MCHC均降低。②血紅蛋白分析：可見HBH帶，含量為5%～30%，還可見少量Hb Bart’s。HbA2、HbA和HbF含量正常或稍低。 （基因型檢查：為-α/--或ααT/--。） 3.
輕型α地中海貧血 臨床表現(xiàn)：患者一般無貧血及任何臨床癥狀，或有輕度貧血，肝脾無腫大；感染時貧血可加重。 實驗室檢查：①血象 MCV、MCH與MCHC降低；② 紅細胞滲透脆性降低，Heinz小體生成試驗陽性；③血紅蛋白分析：HbA2和HbF含量正?；蛏缘?；新生兒期臍血Hb Bart’s含量增高達3.4%～14%，于生后6個月消失。 （基因型檢查：為αα/--或αα/αT-或-α/-α。） 本病需與缺鐵性貧血相鑒別。 4.
靜止型α地中海貧血或α2地中海貧血 無臨床表現(xiàn)。 診斷：α地中海貧血基因分析結合家族史，作出診斷?！?/span> （二）β地中海貧血 1.
重型β地中海貧血 臨床表現(xiàn)： 3～12個月開始出現(xiàn)癥狀，呈慢性進行性貧血，面色蒼白，腹部逐漸隆起，發(fā)育不良，常有輕度黃疸，癥狀隨年齡增長而加重， 3～4歲時明顯，身材矮小，消瘦，肝、脾進行性腫大；由于骨髓代償性增生導致骨骼變形，顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額頂及枕部隆起、顴高、鼻梁塌陷，上頜及牙齒前突，兩眼距增寬，形成特殊的“地中海貧血面容”； 實驗室檢查： ①血象：貧血明顯，多數(shù)Hb< （基因檢查：可確定基因型。） 2.
中間型β地中海貧血 臨床表現(xiàn)：貧血程度和臨床癥狀多介于重型和輕型β地中海貧血之間。發(fā)病年齡遲于重型，多在幼童期出現(xiàn)輕中度貧血，無特殊面容，脾臟常腫大。少數(shù)較重的中間型β地中海貧血患者，貧血較重，脾臟明顯腫大，需輸血。 實驗室檢查：①血象：輕中度貧血，細胞形態(tài)同重型β地中海貧血。②紅細胞滲透脆性降低。③血紅蛋白分析： HbF增高，含量一般為40%～80%；HbA2正常或增高，可達4%～5%。 （基因檢查：可明確基因型。） 3.
輕型β地中海貧血 臨床表現(xiàn)：多無癥狀及體征；或有輕度貧血，脾臟輕度腫大，貧血可因妊娠或感染而加重；生長發(fā)育正常，無骨骼改變，能存活至老年。本型多于重型患者家族調查時被發(fā)現(xiàn)。 實驗室檢查：①血象：Hb正常或輕度降低，成熟紅細胞有輕度形態(tài)改變，可見少量靶形紅細胞。②紅細胞滲透脆性輕度降低。③血紅蛋白分析：HbA2含量輕度增高，平均約5％，這是本型的主要特點；HbF多正常或輕度增高，約為1%～3%；HbA輕度減少。 （基因檢查：可明確基因型。） 治療規(guī)范 地中海貧血的傳統(tǒng)治療 傳統(tǒng)治療：是指以輸血和除鐵為主的治療方法。對于地貧患者來說：“規(guī)律輸血，足量除鐵，避免并發(fā)癥的發(fā)生”是治療的最基本原則，只有堅持這種最基本治療原則，才能夠保障患者日常良好的身體狀況和正常的生長發(fā)育，為日后進行移植等進一步治愈疾病創(chuàng)造寶貴的機會。 1．
輸血 1）
輸血的目的 輸血的主要功能是補充紅細胞以保持患兒的血紅蛋白在正常范圍內。正常情況下，6個月－6歲兒童血紅蛋白應大于 目前主張采用高量輸血法，就是在患兒血紅蛋白很低時給予密集輸注濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白水平迅速上升至120－ 1. 明顯改善貧血狀況，使身體各組織得到足夠的氧氣，保證患兒的正常生長發(fā)育，心臟功能維持良好。 2. 抑制骨髓的明顯增生，使骨骼生長強壯，減輕地中海貧血的特殊外貌。 3. 預防脾功能亢進。 4. 糾正貧血，避免從食物中吸收過多鐵質。 但高量輸血的患者仍然存在體內鐵質堆積過多的問題，只是當血紅蛋白正常時，身體較能抵抗鐵質所造成的損害。 2）
如何規(guī)律輸血 n 大部分重型β-地中海貧血的患者需要終生輸血。一般情況下，當患兒血紅蛋白不能保持達到 n 通常情況下，患者每周血紅蛋白下降 n 隨著患兒的長大，每次所需血量亦隨著增加。輸血需要量與體重呈正比關系，對于脾臟過大的患者，血液破壞過多，輸血需要量增加，脾臟切除后又可減少輸注量。 n 每次輸血前后均應檢測血紅蛋白水平，從而掌握輸血的頻率，防止出現(xiàn)“低量輸血”的情形。 n 對于以往低量輸血的患者，在輸完一次血后的第二到第五天再給予第二次輸血，將血紅蛋白提升至120－ n 輸注的濃縮紅細胞應來自各地市血液中心。 3）
輸血并發(fā)癥 a) 過敏反應 當患者對所輸注血液的血細胞發(fā)生過敏反應時，可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)；當對所輸注的血漿成分發(fā)生過敏反應時，患者可出現(xiàn)尋麻疹。如果僅僅是偶然發(fā)生輸血反應，可以在輸血前口服解熱鎮(zhèn)痛藥或抗過敏藥；如果經(jīng)常發(fā)生輸血反應，應該輸注洗滌紅細胞；另一防止“發(fā)熱反應”的方法是使用過濾器過濾白細胞。防止輸血反應比較經(jīng)濟的方法是在輸血前注射地塞米松或氫化可的松，每月一次小劑量的類固醇激素是安全的。 b)
溶血反應 由于配血或輸血過程中的錯誤，造成ABO血型不合溶血反應，患者表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，解醬油色尿。這要求血庫工作人員及輸血的護士嚴格查對姓名及血型，防止發(fā)生輸錯血。 25％地中海貧血患者可產(chǎn)生某種紅細胞抗體，使得患者在輸血后血紅蛋白快速下降，如果患者是在5歲后才規(guī)律輸血的，較易產(chǎn)生紅細胞抗體。解決的方法是找出“完全的適合的供血者”，這需要非常仔細的篩查血液，確定所輸血液不會對患者特定的紅細胞抗體產(chǎn)生反應。另一解決的方法就是給患者服用小劑量的類固醇激素。 c) 傳染性疾病 輸血最常見的感染是病毒性肝炎：1、乙型肝炎，這是由于少量乙肝病人處于“窗口期”,所以仍有輸血引起的乙肝的可能。因此地中海貧血患者應該常規(guī)進行三劑乙肝疫苗的接種，（第0、1、6個月注射）。2、丙型肝炎，可造成嚴重急慢性肝炎，目前丙肝尚無有效疫苗來預防。 2、除鐵治療 1）鐵過多的毒性 輸血和從腸道中吸收過多的鐵，這兩方面均可引起重型β-地中海貧血患者體內鐵負荷過多。 反應體內鐵過多的最好指標是鐵蛋白濃度。鐵蛋白是結合了鐵并儲存在肝臟和其他組織的物質，小量鐵蛋白流入血中，可反應體內儲存鐵的含量。 鐵在體內具有非常高的活性，二價鐵和三價鐵之間的轉換將獲得或丟失電子產(chǎn)生有害的自由基，這些不成對的電子可造成細胞膜、細胞器及DNA的損害，引起細胞死亡和纖維化，導致全身多組織損害。如果不進行除鐵治療，這種損害將是致命的。 重型β-地中海貧血輸血相關的鐵負荷在第二個十年是致命的，主要是心臟并發(fā)癥，此外還可因腦垂體的損害引起性機能減退及生長遲緩，還可見到內分泌的并發(fā)癥包括糖尿病、甲狀腺機能減退、甲狀旁腺機能減退。肝臟纖維化和肝硬化、伴發(fā)的慢性肝炎也都是嚴重的并發(fā)癥。 2） 開始除鐵治療的時機 對于重型β-地中海貧血患者，當輸血后體內鐵儲存鐵造成組織損害時就應該開始除鐵治療。通常是在輸血10－20次后或體內鐵蛋白水平超過1000ug/L時開始。如果在3歲以下開始除鐵治療，需要降低去鐵胺用量并監(jiān)測生長和骨發(fā)育情況。如果可能，建議檢測肝鐵含量。 3）如何監(jiān)測鐵負荷 在除鐵治療過程中應密切監(jiān)測鐵負荷，以便評價除鐵治療的效率，預防過渡除鐵帶來的并發(fā)癥。 l 監(jiān)測血清鐵蛋白：這是比較簡單的方法，它反應體內儲存鐵的多少，對診斷重型β-地中海貧血也有意義。血清鐵蛋白低于2500ug/L可降低心臟并發(fā)癥的發(fā)生率。推薦的標準應為血清鐵蛋白持續(xù)低于1000ug/L。如果短時間內血清鐵蛋白的突然升高，應注意檢查是否合并肝炎或其他感染。通常情況下應每三個月檢查一次血清鐵蛋白，對于降低去鐵胺用量防止鐵蛋白過低的毒性反應具有重要意義。 l 有條件的醫(yī)院可檢測肝鐵含量及尿鐵。 4)常用的除鐵劑：目前常用的除鐵劑包括去鐵胺注射劑及奧貝安可口服片劑。 5)去鐵胺的應用 目前應用最早且較為廣泛的除鐵劑是去鐵胺（諾華公司），它將提高患者的生存及降低鐵過多相關的并發(fā)癥。不利之處在于去鐵胺過于昂貴及非腸道途徑給藥。 a）影響去鐵胺除鐵治療的因素： l
給藥劑量：劑量增加，排鐵增多，但劑量與排鐵并不成正比，因此，隨著劑量的增加，去鐵胺的結合效率降低。 l
給藥途徑和時間：給藥時間越長，去鐵胺結合鐵的效率越高。肌肉注射較緩慢靜脈注射和皮下注射效率要低。既往的研究顯示，每日兩次皮下注射可達到與持續(xù)皮下注射類似的效率。 l
體內鐵儲存量：體內鐵儲存量越大，給藥后排除的鐵越多。 l 維生素C：對于維生素C，它可增加游離鐵，從而增加去鐵胺與鐵的結合而增加鐵的排泄，但是如果攝入過量，則可造成鐵的毒性增加。推薦劑量為2－3mg/kg/d，在使用去鐵胺時補充維生素C，使得游離的鐵及時被結合而被排出體外。對于剛開始除鐵治療的病人，維生素C的補充應當在數(shù)周之后開始。 b）去鐵胺的應用方法 標準應用方法是使用注射泵8－12小時持續(xù)皮下注射10％去鐵胺溶液。去鐵胺的用量應根據(jù)鐵負荷和年齡進行調整。一般來講，去鐵胺用量不超過40mg/kg/d，否則可造成生長停止。標準劑量為兒童20－40mg/kg/d，成人50mg/kg/d，每周5－6次。 使用注射泵時應將去鐵胺1瓶500mg溶解于5ml液體中，配成10％的溶液，濃度過高可造成注射局部的反應。針頭的注射部位應避開重要血管、神經(jīng)和器官，腹部是最好的注射部位。為防止注射局部的紅腫和硬結，應經(jīng)常輪換注射部位，除腹部外，三角肌部位及大腿外側也是可供選擇的注射部位。建議使用日歷記錄每周的用藥情況。 在輸血的時候，需要在常規(guī)治療以外增加一次去鐵胺的輸注， c）應用去鐵胺的并發(fā)癥 l 皮膚局部反應：搔癢、紅斑、硬結、輕－中度的不適是最常見的局部反應，主要是由于去鐵胺的濃度不恰當。注射部位的新發(fā)潰瘍主要是因為去鐵胺注射到真皮內所致，應當將注射針頭稍進深層些。 l 感染：耶爾森氏小腸炎與去鐵胺治療相關，診斷起來比較困難，但是如果臨床懷疑這種感染，應當暫停去鐵胺的治療，尤其是患者表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹瀉和關節(jié)痛時。病人出現(xiàn)這些癥狀時應立即給予治療。當病人的癥狀得到控制以及完成足夠的抗生素療程時，可重新應用去鐵胺。其他的感染例如克雷白菌屬的感染在持續(xù)應用去鐵胺時可出現(xiàn)病情惡化。當病人出現(xiàn)不可解釋的發(fā)熱時應停止應用去鐵胺,直到明確了病因為止。 l 對去鐵胺的嚴重過敏反應：很少見，可在嚴密觀察下進行脫敏治療。對同一個病人，脫敏治療可能需要重復一次以上，如果不能成功脫敏，則可改用另外的除鐵劑。 l 劑量相關的并發(fā)癥：對于鐵負荷不是太高的病人，如果應用過量的去鐵胺可導致以下并發(fā)癥： ? 聽力障礙：高頻聽覺的丟失、耳鳴及耳聾可出現(xiàn)在大劑量應用去鐵胺時，尤其是對鐵負荷不多的兒童。一但出現(xiàn)明顯的聽力障礙，這將是永久的。因此應每年進行聽力測定，去鐵胺過量導致的聽力改變是對稱性的，如果是不對稱性的，提示是其他病理改變。 ? 眼睛的毒副作用：癥狀包括夜盲、不對稱的視野、不對稱的彩色視覺及視力降低。嚴重的可出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素沉著，對糖尿病特別是服用硫代二苯胺的病人發(fā)生率較高。當病人出現(xiàn)眼睛并發(fā)癥時應暫時停用去鐵胺，當問題解決后改用小劑量。 ? 生長遲緩：當應用大劑量去鐵胺時可發(fā)生生長遲緩，尤其是在小于3歲開始除鐵治療的兒童。當劑量降至40mg/kg/d以下時生長速度又可很快恢復。所以去鐵胺的推薦劑量為不超過40mg/kg/d，同時進行生長監(jiān)測。 ? 骨骼的改變：在鐵負荷較低的病人使用過量去鐵胺時較常見骨骼的改變。可見干垢端的類佝僂病骨損害，尤其是發(fā)生在脊柱骨的改變，出現(xiàn)不成比例的脊柱縮短，放射學特征為脊柱骨的去骨化。這種變化是不可逆的。 ? 少見并發(fā)癥：腎功能損害和間質性肺炎可見于非常高劑量（＞10mg/kg/h）治療的病人。對無體內鐵過多并服用硫代二苯胺的病人使用去鐵胺可導致昏迷。禁止快速靜注去鐵胺，以及快速沖洗含去鐵胺的靜脈管道。 6)奧貝安可的應用 奧貝安可（加拿大奧貝泰克制藥有限公司）是目前國內上市的唯一一個口服除鐵劑，也是世界上第一個口服除鐵劑，使得患者日常的除鐵治療更加舒適，更加方便，堅持起來也更加地容易。 奧貝安可與三價鐵有很強的親和力，摩爾比為3：1。用法為25mg/公斤體重，3/日，口服。服用奧貝安可后尿液呈紅色，紅褐色，棕色。奧貝安可不促進致病性小腸耶爾森氏菌的生長，而且奧貝安可有很好的去除心臟鐵負荷的療效。 奧貝安可的不良反應包括：關節(jié)痛、嗜中性粒細胞減少癥、胃腸功能紊亂、ALT升高、粒細胞缺乏癥（可逆性）、體重增加。 3、脾栓塞、脾切除：在脾腫大時、必要時可行部分脾栓塞術或部分脾切除術。 預防規(guī)范 地中海貧血嚴重影響人民的健康，在本病的高發(fā)區(qū)和民族中，則可成為一個優(yōu)生學問題，預防遠比治療重要。據(jù)調查廣東省人群中α-地中海貧血因攜帶率為8.53%，β-地中海貧血攜帶率為3.5%左右，α-地中海貧血和β-地中海貧血同時攜帶率為0.26％。據(jù)此推算我省育齡夫婦中，有0.25%的可能妊娠重型α-地中海貧血胎兒（Bart’s水腫胎），有0.03%機會妊娠中、重型β-地中海貧血胎兒，由此可見我省地中海貧血預防工作的重要性。預防措施的目標就是要盡量減少患有本病的嬰兒出生?？刹捎眠z傳咨詢和產(chǎn)前檢查的方法。在某些國家或地區(qū)，由于采用了此方法，使新生嬰兒的地中海貧血的發(fā)病率明顯下降，取得了較好的預防效果。 綜合國際上的成熟經(jīng)驗，對地中海貧血的預防可采用的方法如下： 一、群體預防 預防地中海貧血的策略主要是進行人群干預的群體預防，大面積群體降低嚴重地中海貧血的發(fā)病率，主要做法是篩查地中海貧血的攜帶者并給予識別，提供遺傳咨詢及進行產(chǎn)前診斷。 在香港，對高中學生進行α、β地中海貧血的篩查。對學生講解這一篩查計劃及有關地中海貧血的知識，向學生提供文字材料，并征得家長的同意。篩查結果書面報道給篩查者，對地中海貧血攜帶者則給予明確診斷的地中海貧血攜帶狀況卡片，并提供咨詢。咨詢最初由護士負責，如有需要，將由兒科醫(yī)生負責。篩查方法為：紅細胞脆性<60%、MCV<80fl，Hb電泳，Hb
A2和Hb F測定，ζ鏈測定，血清鐵測定。所有紅細胞脆性和MCV降低者做α地中海貧血基因分析，Hb
A2>3.5%者進行β地中海貧血基因分析。 在香港，--/αα的發(fā)生率為4.5%，每年約有70
000名嬰兒出生，故推算每年將會有145名Hb
Barts 綜合征的嬰兒（0.045×0.045×70
000）。β-地中海貧血的攜帶率為3.4%，推算每年將有85名重型β地中海貧血的嬰兒出生。一個重型β地中貧血患兒每年治療（輸血和除鐵）約需3萬美元，即每年為此新增重型β地中海貧血者花費200多萬美元。目前，在8家政府醫(yī)院中，至少有287名重型β地中海貧血患兒接受治療，110例在10歲以下。由于預防措施得力，近年香港地區(qū)本土居民已無重型地中海貧血新生嬰兒出生。新增重型地貧患者均為新移民后代或新移民本人。 二、個體及家系預防 個體預防是指曾生育過重型地中海貧血患兒的夫婦要求再生育，或地中海貧血攜帶者在生育前，需要對雙方進行檢查，證實其地中海貧血的狀態(tài)，提供遺傳咨詢，進行產(chǎn)前診斷。 家系預防是指追蹤地中海貧血患者的家系成員，從中更易發(fā)現(xiàn)需要進行預防的對象。 地中海貧血的預防策略歸結如下： 1）
在地貧高發(fā)地區(qū)應對婚前、孕前或產(chǎn)前夫婦作常規(guī)篩查。 2）
對可疑患者，用α-地貧1PCR試劑盒篩查出α-地貧1攜帶者。 3）
同時，作H b A2及H
b F的定量測定。 4）
如夫婦雙方均為α-地貧1，則列為Bart’s水腫胎進行產(chǎn)前診斷的對象。 5）
如夫婦雙方均為β-地貧攜帶者，則應作β基因突變型分析?？赏瑫r用RDB法和ARMS法相互補充、彼此印證。 6）
在確認雙方均攜帶有突變的β基因時，應作為β-地貧產(chǎn)前基因診斷對象。 7）
對曾有生育Bart’s水腫胎史的孕婦，在用PCR法證實夫婦雙方均為α-地貧以后，應列入產(chǎn)前基因診斷對象。對曾生育過重型β-地貧血患兒的夫婦，如果患兒尚存，則應對患兒進行基因型分析，作為判斷下一胎基因型的根據(jù)。 8） 在作產(chǎn)前基因診斷時，結論宜慎重。疑為Bart’s水腫胎者，必要時可通過B超監(jiān)測；就診時已超過5個月的胎兒，還可采臍血進行Hb Bart’s 定量分析。疑為重型β-地中海貧血（β-地貧的純合子或雙重雜合子）時，羊水、絨毛或臍血分析必須與父母的基因型符合，或與先證者基因型相同。 |
|
|
來自： 西風197 > 《產(chǎn)科學》
