膀胱癌治療

一.非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer）或表淺性膀胱癌（superficial bladder cancer）占全部膀胱腫瘤的75%~85%。

某些因素同非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的預(yù)后密切相關(guān)。其中與復(fù)發(fā)密切相關(guān)的因素包括腫瘤數(shù)目、腫瘤的復(fù)發(fā)頻率，尤其是術(shù)后3個(gè)月時(shí)有無(wú)復(fù)發(fā)、腫瘤大小、腫瘤分級(jí)。與腫瘤進(jìn)展最相關(guān)的因素包括腫瘤的病理分級(jí)和腫瘤分期。膀胱頸處的腫瘤預(yù)后較差。

（一）手術(shù)治療

1．經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TUR-BT）既是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的重要診斷方法，同時(shí)也是主要的治療手段。膀胱腫瘤的確切病理分級(jí)、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理結(jié)果獲得。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)有兩個(gè)目的：一是切除肉眼可見的全部腫瘤，二是切除組織進(jìn)行病理分級(jí)和分期。TUR-BT術(shù)應(yīng)將腫瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌層。腫瘤切除后，建議進(jìn)行基底部組織活檢，便于病理分期和下一步治療方案的確定。

2．經(jīng)尿道激光手術(shù)

激光手術(shù)可以凝固，也可以汽化，其療效及復(fù)發(fā)率與經(jīng)尿道手術(shù)相近。但術(shù)前需進(jìn)行腫瘤活檢以便進(jìn)行病理診斷。激光手術(shù)對(duì)于腫瘤分期有困難，一般適合于乳頭狀低級(jí)別尿路上皮癌，以及病史為低級(jí)別、低分期的尿路上皮癌。

（二）術(shù)后輔助治療

1．術(shù)后膀胱灌注化療

TUR-BT術(shù)后有10%～67%的患者會(huì)在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后5年內(nèi)有24%～84%的患者復(fù)發(fā)，可能與新發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞種植或原發(fā)腫瘤切除不完全有關(guān)。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)有兩個(gè)高峰期，分別為術(shù)后的100～200天和術(shù)后的600天。術(shù)后復(fù)發(fā)的第一個(gè)高峰期同術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散有關(guān)，而術(shù)后膀胱灌注治療可以大大降低由于腫瘤細(xì)胞播散而引起的復(fù)發(fā)。盡管在理論上TUR-BT術(shù)可以完全切除非肌層浸潤(rùn)的膀胱癌，但在臨床治療中仍有很高的復(fù)發(fā)概率，而且有些病例會(huì)發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。單純TUR-BT術(shù)不能解決術(shù)后高復(fù)發(fā)和進(jìn)展問題，因此建議所有的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后均進(jìn)行輔助性膀胱灌注治療。

（1）TUR-BT術(shù)后即刻膀胱灌注化療：TUR-BT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)完成表柔比星（epirubicin）或絲裂霉素（mitomycin）等膀胱灌注化療可以使腫瘤復(fù)發(fā)率降低40%，因此推薦所有的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者TUR-BT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)均進(jìn)行膀胱灌注化療，但術(shù)中有膀胱穿孔時(shí)不宜采用。

（2）術(shù)后早期膀胱灌注化療及維持膀胱灌注化療：對(duì)于中危和高危的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)即刻膀胱灌注治療后，建議繼續(xù)膀胱灌注化療，每周1次，共4～8周，隨后進(jìn)行膀胱維持灌注化療，每月1次，共6～12個(gè)月。

（3）膀胱灌注化療的藥物：膀胱灌注化療常用藥物包括阿霉素、表柔比星、絲裂霉素、吡柔比星、羥基喜樹堿等。膀胱灌注化療效果與尿液的pH值、化療藥的濃度有關(guān)，并且藥物濃度比藥量更重要。化療藥物應(yīng)通過導(dǎo)尿管灌入膀胱，并保留0.5～2小時(shí) (注：膀胱內(nèi)保留時(shí)間需依據(jù)藥物說(shuō)明書)。灌注前不要大量飲水，避免尿液將藥物稀釋。表柔比星的常用劑量為50～80mg，絲裂霉素為20～60mg，吡柔比星為30mg，羥基喜樹堿為10～20mg。

2．術(shù)后膀胱灌注免疫治療

卡介苗（BCG）的確切作用機(jī)制尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為是通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)的。BCG適合于高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療，可以預(yù)防膀胱腫瘤的進(jìn)展。BCG不能改變低危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的病程，而且由于BCG灌注的副作用發(fā)生率較高，對(duì)于低危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌不建議行BCG灌注治療。對(duì)于中危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌而言，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)概率為45%，而進(jìn)展概率為1.8%，因此，中危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止腫瘤復(fù)發(fā)，一般建議采用膀胱灌注化療，某些情況也可以采用BCG灌注治療。由于術(shù)后膀胱有創(chuàng)面，因此術(shù)后即刻灌注治療應(yīng)避免采用BCG，以免引起嚴(yán)重的副作用。

3．復(fù)發(fā)腫瘤的灌注治療

膀胱腫瘤復(fù)發(fā)后，一般建議再次TUR-BT治療。依照TUR-BT術(shù)后分級(jí)及分期，按上述方案重新進(jìn)行膀胱灌注治療。對(duì)頻繁復(fù)發(fā)和多發(fā)者，建議行BCG灌注治療。

二、肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的手術(shù)治療

（一）根治性膀胱切除術(shù)

根治性膀胱切除術(shù)同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，是提高浸潤(rùn)性膀胱癌患者生存率、避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效治療方法。該手術(shù)需要根據(jù)腫瘤的病理類型、分期、分級(jí)、腫瘤發(fā)生部位、有無(wú)累及鄰近器官等情況，結(jié)合患者的全身狀況進(jìn)行選擇。

根治性膀胱切除術(shù)的基本手術(shù)指征為T2-T4a, N0-X,M0浸潤(rùn)性膀胱癌，其他指征還包括高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌T1G3腫瘤，BCG治療無(wú)效的Tis，反復(fù)復(fù)發(fā)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，保守治療無(wú)法控制的廣泛乳頭狀病變等，以及保留膀胱手術(shù)后非手術(shù)治療無(wú)效或腫瘤復(fù)發(fā)者和膀胱非尿路上皮癌。

根治性膀胱切除術(shù)的手術(shù)范圍包括膀胱及周圍脂肪組織、輸尿管遠(yuǎn)端，并行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；男性應(yīng)包括前列腺、精囊，女性應(yīng)包括子宮、附件和陰道前壁。如果腫瘤累及男性前列腺部尿道或女性膀胱頸部，則需考慮施行全尿道切除。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為若腫瘤累及前列腺、膀胱頸、三角區(qū)，或多發(fā)腫瘤、原位癌，應(yīng)行全尿道切除術(shù)。亦有報(bào)道術(shù)中尿道遠(yuǎn)端切緣送快速病理檢查，明確有無(wú)腫瘤累及，以決定是否需同時(shí)行尿道切除術(shù)。對(duì)于性功能正常的年齡較輕男性患者，術(shù)中對(duì)周圍神經(jīng)血管的保護(hù)可以使半數(shù)以上患者的性功能不受影響，但術(shù)后需嚴(yán)密隨訪腫瘤復(fù)發(fā)情況及PSA變化情況，并且患者的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸有待進(jìn)一步證實(shí)。

目前根治性膀胱切除術(shù)的方式可以分為開放手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)兩種。與開放手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)具有失血量少、術(shù)后疼痛較輕、恢復(fù)較快的特點(diǎn)，但手術(shù)時(shí)間并不明顯優(yōu)于開放性手術(shù)，而且腹腔鏡手術(shù)對(duì)術(shù)者的操作技巧要求較高。近來(lái)機(jī)器人輔助的腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)可以使手術(shù)更精確和迅速，并減少出血量。

（二）保留膀胱的手術(shù)

，對(duì)腫瘤性質(zhì)、浸潤(rùn)深度進(jìn)行評(píng)估，正確選擇保留膀胱的手術(shù)方式，并輔以術(shù)后放射治療和化學(xué)治療，且術(shù)后需進(jìn)行密切隨訪。
浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱的手術(shù)方式有兩種：經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TUR-BT）和膀胱部分切除術(shù)。對(duì)于多數(shù)保留膀胱的浸潤(rùn)性膀胱癌患者，可通過經(jīng)尿道途徑切除腫瘤。但對(duì)于部分患者應(yīng)考慮行膀胱部分切除術(shù)：腫瘤位于膀胱憩室內(nèi)、輸尿管開口周圍或腫瘤位于經(jīng)尿道手術(shù)操作盲區(qū)的患者，有嚴(yán)重尿道狹窄和無(wú)法承受截石位的患者。近來(lái)有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于T2期患者，初次TUR-BT術(shù)后4～6周內(nèi)再次行TUR-BT并結(jié)合化療與放療有助于保全膀胱。

（三）尿流改道術(shù)

尿流改道術(shù)尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前有多種方法可選，包括不可控尿流改道（noncontinent diversion）、可控尿流改道（continent diversion）、膀胱重建（bladder reconstruction）等。手術(shù)方式的選擇需要根據(jù)患者的具體情況，如年齡、伴發(fā)病、預(yù)期壽命、盆腔手術(shù)及放療史等，并結(jié)合患者的要求及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)認(rèn)真選擇。

1．不可控尿流改道（noncontinent diversion）

回腸膀胱術(shù)（bricker operation）是一種簡(jiǎn)單、安全、有效的術(shù)式。主要缺點(diǎn)是需腹壁造口、終身佩戴集尿袋。經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪，患者出現(xiàn)腎功能損害約為27%，造瘺口并發(fā)癥發(fā)生率約為24%，輸尿管回腸吻合口并發(fā)癥發(fā)生率約為14%，死亡率約為1.0%。伴有短腸綜合征、小腸炎性疾病、回腸受到廣泛射線照射的患者不適于此術(shù)式。乙狀結(jié)腸膀胱術(shù)（sigmoid bladder）對(duì)于有原發(fā)性腸道疾病或嚴(yán)重放射性盆腔炎和不愿意接受可控性膀胱術(shù)的患者，可作為回腸膀胱術(shù)的替代術(shù)式。橫結(jié)腸膀胱術(shù)對(duì)于進(jìn)行過盆腔放療或輸尿管短的患者可選用。輸尿管皮膚造口術(shù)（cutaneous ureterostomy）適用于預(yù)期壽命短、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、姑息性膀胱全切、腸道疾患無(wú)法利用腸管進(jìn)行尿流改道或全身狀態(tài)不能耐受其他手術(shù)者。

2．可控尿流改道（continent diversion）

在無(wú)原位新膀胱術(shù)適應(yīng)證的情況下，可控貯尿囊為一種可選術(shù)式。可控貯尿囊必須滿足腸道去管重建成高容量低壓貯尿囊、抗反流和控尿、能自行插管導(dǎo)尿的原則。此類術(shù)式主要缺點(diǎn)是需要腹壁造口。在多種術(shù)式中值得推薦的是使用縮窄的末段回腸作輸出道的回結(jié)腸貯尿囊（indiana pouch），使用原位闌尾作輸出道的回結(jié)腸貯尿囊（riedmiller technique）以及去帶盲升結(jié)腸貯尿囊。可控貯尿囊適用于：①預(yù)期壽命較長(zhǎng)、能耐受復(fù)雜手術(shù)；②雙側(cè)腎臟功能良好可保證電解質(zhì)平衡及廢物排泄；③無(wú)上尿路感染；④腸道未發(fā)現(xiàn)病變；⑤能自行導(dǎo)尿。

（四）原位新膀胱　

原位新膀胱術(shù)由于患者術(shù)后生活質(zhì)量高，近10年內(nèi)已被很多的治療中心作為尿流改道的首選術(shù)式。此術(shù)式主要優(yōu)點(diǎn)是不需要腹壁造口，患者可以通過腹壓或間歇清潔導(dǎo)尿排空尿液。缺點(diǎn)是夜間尿失禁和需要間歇性的自我導(dǎo)尿。早期很少發(fā)生尿潴留，但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)有一半的患者出現(xiàn)尿潴留。建議術(shù)前男性患者常規(guī)行前列腺尿道組織活檢，女性行膀胱頸活檢，或者術(shù)中行冰凍切片檢查，術(shù)后應(yīng)定期行尿道鏡檢和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查。

原位新膀胱主要包括回腸原位新膀胱術(shù)(ileal neobladder)、回結(jié)腸原位新膀胱術(shù)(ilealcolon neobladder)、去帶回盲升結(jié)腸原位新膀胱術(shù)(detina ceacal-rescending colon neobladder)。一些學(xué)者認(rèn)為回腸收縮性少、順應(yīng)性高，可達(dá)到好的控尿率，黏膜萎縮使尿液成分重吸收減少，手術(shù)操作不甚復(fù)雜，比利用其他腸道行原位新膀胱術(shù)更為優(yōu)越。乙狀結(jié)腸原位新膀胱易形成憩室和有癌變的危險(xiǎn)，因此不適合作為長(zhǎng)期的尿流改道，在其他改道術(shù)失敗時(shí)可選用。胃原位新膀胱僅見個(gè)案報(bào)道和小樣本病例報(bào)道，遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步觀察，一般主張?jiān)谀c道嚴(yán)重缺損、骨盆接受過放療或其他疾病無(wú)法利用腸道時(shí)可選用。

原位新膀胱的先決條件是完整無(wú)損的尿道和外括約肌功能良好，術(shù)中尿道切緣陰性。前列腺尿道有侵犯、膀胱多發(fā)原位癌、骨盆淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高劑量術(shù)前放療、復(fù)雜的尿道狹窄以及不能忍受長(zhǎng)期尿失禁的患者為原位新膀胱術(shù)的禁忌證。

三、肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的放化治療

（一）膀胱癌的化療

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)后，高達(dá)50%的患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，5年生存率為36%～54%。對(duì)于T3-T4和（或）N＋M0膀胱癌高危患者，5年生存率僅為25%～35% 。膀胱癌對(duì)含順鉑的化療方案比較敏感，總有效率為40%～75%。

1.新輔助化療--對(duì)于可手術(shù)的T 2-T4a期患者，術(shù)前可行新輔助化療。新輔助化療的主要目的是控制局部病變，使腫瘤降期，降低手術(shù)難度和消除微轉(zhuǎn)移灶，提高術(shù)后遠(yuǎn)期生存率。新輔助化療后，患者死亡率可下降12%～14%，5年生存率提高5%～7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低5%，對(duì)于T3-T4a患者，其生存率提高可能更明顯。

2..輔助化療--對(duì)于臨床T2或T3期患者，根治性膀胱切除術(shù)后病理若顯示淋巴結(jié)陽(yáng)性或?yàn)閜T3，術(shù)前未行新輔助化療者術(shù)后可采用輔助化療。膀胱部分切除患者術(shù)后病理若顯示淋巴結(jié)陽(yáng)性或切緣陽(yáng)性或?yàn)閜T3，術(shù)后亦可采用輔助化療。

3..轉(zhuǎn)移性膀胱癌應(yīng)常規(guī)行全身系統(tǒng)化療，尤其是無(wú)法切除、彌漫性轉(zhuǎn)移、可測(cè)量的轉(zhuǎn)移病灶。身體狀況不宜或不愿意接受根治性膀胱切除術(shù)者也可行全身系統(tǒng)化療+放療。

4..動(dòng)脈導(dǎo)管化療（intra-arterial chemotherapy）　通過對(duì)雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注療藥物達(dá)到對(duì)局部腫瘤病灶的治療作用，對(duì)局部腫瘤效果較全身化療好，常用于新輔助化療。化療藥物可選用MTX/CDDP或單用CDDP或5-Fu+ADM+CDDP+MMC等。

5.化療方案

（1）GC（吉西他濱和順鉑）方案：此聯(lián)合化療方案被認(rèn)為是目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，可被更多患者選用。吉西他濱800～1000mg/m2第1、8、15天靜脈滴注，順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，每3～4周重復(fù)，共2～6個(gè)周期。研究顯示GC方案的CR為15%，PR為33%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為23周，總生存時(shí)間為54周，較MVAC方案耐受性好。

（2）MVAC（氨甲喋呤、長(zhǎng)春堿、阿霉素、順鉑）方案：是傳統(tǒng)上膀胱尿路上皮癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。氨甲喋呤30mg/m2第1、15、22天靜脈滴注，長(zhǎng)春堿3mg/m2第2、15、22天靜脈滴注，阿霉素30mg/m2第2天靜脈滴注，順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，每4周重復(fù)，共2～6個(gè)周期。

（二）膀胱癌的放療

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者在某些情況下，為了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除術(shù)，或患者全身?xiàng)l件不能耐受根治性膀胱切除手術(shù)，或根治性手術(shù)已不能徹底切除腫瘤以及腫瘤已不能切除時(shí)，可選用膀胱放射治療或化療＋放射治療。但對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，單純放療患者的總生存期短于根治性膀胱切除術(shù) 。

1．根治性放療--膀胱外照射方法包括常規(guī)外照射、三維適形放療及調(diào)強(qiáng)適形放療。單純放射治療靶區(qū)劑量通常為60～66Gy，每天劑量通常為1.8～2Gy，整個(gè)療程不超過6～7周。目前常用的放療日程為：（1）50～55Gy，分25～28次完成（> 4周）；（2）64～66Gy，分32～33次完成（> 6.5周）。放療的局部控制率約為30%～50%，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者5年總的生存率約為40%～60%，腫瘤特異生存率為35%～40%，局部復(fù)發(fā)率約為30%。

2.輔助性放療---根治性膀胱切除術(shù)前放療無(wú)明顯優(yōu)越性。膀胱全切或膀胱部分切除手術(shù)未切凈的殘存腫瘤或術(shù)后病理切緣陽(yáng)性者，可行術(shù)后輔助放療。
3.姑息性放療--通過短程放療（7 Gy×3天；3～3.5 Gy×10天）可減輕因膀胱腫瘤巨大造成無(wú)法控制的癥狀，如血尿、尿急、疼痛等。但這種治療可增加急性腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)，包括腹瀉和腹部痙攣疼痛。

膀胱癌患者的隨訪

⒈非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的隨訪

在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的隨訪中，膀胱鏡檢查目前仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，泌尿外科醫(yī)師應(yīng)該盡可能地幫助患者克服恐懼心理而接受膀胱鏡檢查。同時(shí)一旦發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)該行病理活檢。B超、尿脫落細(xì)胞學(xué)以及IVU等檢查在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的隨訪中亦有一定價(jià)值，但均不能完全代替膀胱鏡檢的地位和作用。

所有的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者都必須在術(shù)后3個(gè)月接受第一次膀胱鏡檢查，但是如果手術(shù)切除不完整、創(chuàng)傷部位有種植或者腫瘤發(fā)展迅速則需要適當(dāng)提前。以后的隨應(yīng)根據(jù)腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展的危險(xiǎn)程度決定。一旦患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則治療后的隨訪方案須重新開始。

⒉根治性膀胱切除術(shù)后的隨訪

膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術(shù)和尿流改道術(shù)后必須進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，隨訪重點(diǎn)包括腫瘤復(fù)發(fā)和與尿流改道相關(guān)的并發(fā)癥。

根治性膀胱切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的危險(xiǎn)主要與組織病理學(xué)分期相關(guān)，局部復(fù)發(fā)和進(jìn)展以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在手術(shù)后的前24個(gè)月內(nèi)最高，24 ~ 36個(gè)月時(shí)逐漸降低，36個(gè)月后則相對(duì)較低。腫瘤復(fù)發(fā)通過定期的影像學(xué)檢查很容易發(fā)現(xiàn)，但是間隔多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行檢查仍然存在著爭(zhēng)論。有學(xué)者推薦pT1期腫瘤患者每年進(jìn)行一次體格檢查、血液生化檢查、胸部X線片檢查和B超檢查（包括肝、腎、腹膜后等）；Pt2期腫瘤患者6個(gè)月進(jìn)行一次上述檢查；而pT3期腫瘤患者每3個(gè)月進(jìn)行一次。此外，對(duì)于pT3期腫瘤患者應(yīng)該每半年進(jìn)行一次盆腔CT檢查。需要特別指出的是，上尿路影像學(xué)檢查對(duì)于排除輸尿管狹窄和上尿路腫瘤的存在是有價(jià)值的，上尿路腫瘤雖然并不常見，但是一旦發(fā)現(xiàn)往往需要手術(shù)治療。

根治性膀胱切除術(shù)后尿流改道患者的隨訪主要涉及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（如反流和狹窄）、替代物相關(guān)代謝問題（如維生素B12缺乏所致貧血和外周神經(jīng)病變）、尿液貯存相關(guān)代謝問題（水電解質(zhì)紊亂）、泌尿道感染以及繼發(fā)性腫瘤問題（如上尿路和腸道）等方面。