高尿酸血癥和痛風

高尿酸血癥和痛風

國外醫學內分泌學分冊2003年7月第23卷第4期

    高尿酸(UA)血癥和痛風是嘌呤代謝障礙性疾病。UA結晶沉積到軟組織所致急性或慢性病變稱為痛風，其主要臨床表現是反復發作的關節炎和(或)腎病變。本文對高UA血癥和痛風病發病機制及治療的現狀和進展作一綜述。

1  流行病學

    調查提示，近年來高血UA和痛風的陽性檢出率呈上升趨勢，但因地區、生活習慣、種族的不同而異，男性多于女性。對金門島30歲以上人群的研究發觀，高血UA發病率在男性是25.8％，女性15.0％；痛風病較少，男性11.5％，女性3％。在上海(1998)15歲以上人群中，高血UA發病率在男性為14.2％，女性7.1％；痛風在男性0.77％，女性0.34％。對沙特阿拉伯人的研究顯示，高血UA患病率為8.42％，但有痛風病史者為0％。痛風患病率隨增齡而增高，女性絕經后發病率增高。在對天津422例痛風病人的研究中，60歲以上老年人占32.7％。

2  UA代謝及其生理作用

2.1  UA是人體細胞代謝及飲食中細胞內核糖核酸嘌呤代謝的終末產物。核糖核酸分解成嘌呤核酸，再轉化為次黃嘌呤、鳥嘌呤、腺嘌呤核苷酸。它們中部分被再利用，作為合成新核糖核酸的原料，剩余部分代謝成為UA。人和猿體內缺乏尿酸酶(uricase)，不能把UA轉化為無活性的尿囊素。人體每日產生的UA中2／3-3／4經尿液排出，其余經肝膽排入腸腔，被細菌分解。

2.2  UA的生理作用  以前認為，UA在人體內不參與生理功能。近年經實驗室、活體和動物研究觀察到：①UA具有清除氧自由基和其他活性自由基的作用，有比抗壞血酸更顯著的增強紅細胞膜脂質抗氧化、防止細胞溶解凋亡的作用。②UA保護肝、肺、血管內皮細胞的DNA，防止細胞過氧化，延長其生存期，延緩自由基所引起的器官退行性病變。③延遲T、B免疫淋巴細胞和巨噬細胞的凋亡，維護機體的免疫防御能力。研究認為UA是人體內特有的天然水溶性抗氧化劑，哺乳動物在長期進化過程中，經過一系列基因突變，進化為猿和人后，尿酸酶基因才完全失去活性，才能保持體液內較高的UA水平，這是一種進步。正常人血漿UA濃度為300μmol／L左右，而牛血漿UA僅為20 μmol／L，人類較牲畜壽命長，患增齡相關癌瘤較少，可能是因為有此優勢。④Ringvold等檢測雞、火雞及牛眼前房水中UA的濃度，發現二禽中UA的濃度是牛的10倍；模擬二禽眼房水實驗表明其顯著吸收紫外線波長光譜。設想在高空飛行的禽類，眼內高濃度UA可能保護視網膜免受日光損傷。

    血清UA低于120μmol／L稱為低UA血癥，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，伴有眼畸形和肌痙攣。獲得性低UA血癥者，短期無癥狀，長期可能出現免疫功能低下。

3  高UA血癥和痛風的病理生理

    高UA血癥主要病因是UA產生過多或腎排泄不足。

3.1  UA產生過多  原發性先天遺傳基因缺陷所致UA產生過多的病人，僅占15％-20％，多在幼年或青少年發病。繼發性者多因細胞增殖性或凋亡過快的疾病，例如白血病、溶血性貧血、癌瘤化療期。

3.2  腎排泄UA不足  近年研究認為這是本病的最主要病因。①高血壓、腎動脈硬化或脫水導致腎內血循環量不足；腎小球腎炎、糖尿病性腎病變均會致腎小球濾出UA減少而潴留在體內。②慢性酒精傷害、利尿藥、兩種抗結核病藥(吡嗪酰胺、乙胺丁醇)、非固醇類消炎鎮痛藥、小劑量阿斯匹林(小于300mg／d)、左旋多巴、煙酸或環孢菌素等均可使腎小管排泌UA減少。③遺傳性腎疾病：家族性幼年高UA性腎病(FJHN)是由于染色體16p11.2區的基因突變，幼年發病，低尿UA，高血UA；重度多囊腎的痛風多在中老年人中才發病。④代謝綜合征的基礎是胰島素抵抗，所致高胰島素阻礙腎近曲小管排泌鈉和UA，使UA潴留而呈現高血UA，而鈉潴留與高血壓相關；血循環中高濃度胰島素又與肥胖、脂代謝紊亂相互影響，故常見高血UA與高甘油三酯血癥和(或)肥胖共現。

    UA是一弱酸，超過溶解度的尿酸鹽析出呈針狀結晶，特別容易沉積在溫度較低的遠側端肢體(例如足趾)和酸度較高的組織(例如運動后的肌肉、關節腔)。主要侵犯部位是關節的滑囊膜和關節軟骨、腎臟和皮下軟組織。關節腔中的尿酸鹽結晶被吞噬細胞、白細胞吞噬后，可破壞細胞的溶酶體等細胞器，釋放出蛋白水解酶、激肽、組胺、趨化因子等物質，引起局部血管擴張和滲透性增加、血漿滲出、白細胞集聚等炎癥反應；炎癥細胞釋放白介素(1L)-1、6，腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子，激活環氧化酶-2(COX-2)合成前列腺素類，更使炎癥范圍進一步擴大，組織被溶解侵蝕，表現為急性痛風性關節炎。多次復發可造成骨質穿鑿狀破壞，結締組織增生，形成骨性腫大、活動障礙、畸形和局部骨質疏松。大量尿酸鹽結晶沉積成為結節狀硬結，稱為痛風石，在皮下可破潰流出白堊樣物質。尿酸鹽通過腎臟排出時，可沉積在腎間質，引起間質性腎炎，UA性腎病，可沉積成尿路結石，引起腎阻塞，晚期可引起腎小管萎縮、間質纖維化，不堅持治療的痛風患者約1／4死于腎功能不全。

    高血UA亦可損傷血管內皮細胞、血小板及其他體細胞，促發心血管疾病等。臨床發現很多疾病在病情嚴重或急性期伴血UA升高，病情穩定或好轉后正常。因此，有認為UA水平持續不下，可作為病重或預后差的標志。

4  防治

    痛風性關節炎的防治目的主要有3個，即終止急性發作、防止復發以及預防和逆轉UA結晶沉積引起的并發癥。  因此，調整飲食成分，多飲水；急性期休息，發作間期適當運動；及時的藥物治療。

4.1  急性關節炎期治療  臥床休息，使用消炎止痛藥物，主要有4類，即解熱鎮痛藥、秋水仙堿、皮質素和其他止痛藥。

4.1.1  非固醇類解熱鎮痛藥  有較好的療效，對COX的抑制是其治療作用的基礎，也是其不良反應的基礎。COX有COX-1和COX-2兩種亞型，幾乎所有組織都有表達。COX-1為原生酶，其功能是合成生理活動所需的前列腺素，參與維持腸胃粘膜的完整性；COX-2為誘生酶，生理條件下表達量非常少，但在炎癥因子的誘導下，炎癥細胞產生COX-2增多，導致前列腺素E2等過量合成及聚集，加重炎癥反應和疼痛。傳統的非固醇類解熱鎮痛藥基本上是非選擇性地抑制COX-1和COX-2，最常使用的有消炎痛、雙氯芬酸鈉、布洛芬及其緩釋劑、扶他林、對乙酰氨基酚等。這類藥物有一定的副作用，包括過敏反應、消化道出血。有消化性潰瘍病史、腎臟疾病、肝臟疾病、心功能不全以及服用抗凝藥物的患者慎用。老年患者用藥后副作用相對明顯，也應當慎用。近年新上市的西樂葆(Celebrex，Celecoxib)和美絡昔康(Meloxicam)對COX-2具有較高的選擇性抑制作用，對胃腸道粘膜、腎臟的副作用較小，對急性關節炎療效很好。美絡昔康7．5 mg或西樂葆200mg，每日1或2次口服，短期應用。另外，也應注意過敏反應，消化道、腎臟和心臟的反應。

4.1.2  秋水仙堿  是最古老的治療痛風的藥物之一。經典口服用法為0.5-1.0 mg，每1—2 h一次，直至出現副作用或劑量達到6mg為止，一般24h內見效。秋水仙堿起效快，但副作用大，80％以上的患者在治療劑量即可發生腹瀉，可引起出血性腸炎；每次0，5—1．0mg，每日3次，應用2、3d也有效。肝腎疾病、膽道梗阻或骨髓抑制患者均不宜服用。長期服用可抑制體細胞的正常分裂增殖，引起脫發、肌肉痛、白細胞減少、再生障礙性貧血等，有研究認為尚可致癌。 

    靜脈注射秋水仙堿對緩解急性痛風性關節炎及不能口服藥物的患者可能是最有效的方法，但容易發生嚴重的不良反應，可致急性腎功能衰竭，目前臨床醫生已很少使用，而用糖皮質激素代替。

4.1.3  糖皮質激素治療  1—2個關節嚴重受累的患者，適合采用關節腔內注射氟羥強的松龍或甲基強的松龍，大關節10—40mg，小關節5-20mg，不僅副作用小，而且可以在注射前進行關節腔穿刺，檢查UA結晶以利確診。多關節病變者可行肌肉注射氟羥強的松龍60mg或氟美松5-10mg，24 h后可重復一次，有時一次肌注氟羥強的松龍就可使病情緩解。病情輕者口服強的松，首日0.5 mg／kg，此后每日5 mg，口服不超過一周，停用或改用其他療法。

    急性痛風性關節炎緩解后，為了阻止反復發作，需要降低血UA使其達到正常水平。

4.2  慢性關節炎的治療  目標是預防急性痛風性關節炎發作、保護腎臟、消除痛風石。方法是抑制UA合成，加速UA排出體外，把血UA降低至355μmol／L(6 mg／d1)以下。

4.2.1  抑制UA生成的藥物  別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶，減少UA生成。別嘌呤醇劑量為每日0.2-0.6g，分次口服，維持量0.1-0.2 mg／d。此藥在痛風性腎病中也能使用；還能增強促UA排泄藥的療效，兩藥可同時用。急性尿酸性腎病的預防和治療方法是在化療或放療前5 d開始，每日口服別嘌呤醇0.3-0.8g，化、放療后改為0.1-0.2g，維持數日。此藥的副作用是胃腸刺激、皮疹、骨髓受抑制或肝損壞。腎功能不全患者用量減半。

4.2.2  促UA排泄的藥物  常用的有：磺酰類化合物——丙磺舒，每日0.75-1.5 g，分次口服。維持量為每日0.25-0.5 g；或磺酰吡唑，每次50-100mg，每日2—3次。小劑量阿斯匹林可以抵消磺酰類藥物的作用導致治療失敗，因此二者不宜同時使用。副作用與其他磺酰類相同。腎結石患者慎用此藥。

    苯溴香豆酮(痛風利仙)，每日1次，每次50-100mg。維持量為50mg，每日或隔日1次。此藥抑制腎小管回吸收UA的作用強，副作用小，偶有惡心、腹脹或腹瀉。

    以上兩類藥物作用最強，數天內血UA可降到正常，需減量維持3-6個月后方可停藥。腎結石患者慎用。

4.2.3  增加尿路中UA的溶解度，促進UA結石溶解  可以每次餐前口服碳酸氫鈉或枸櫞酸鉀，調整劑量、保持尿pH在6.0-6.8。急性尿酸性腎病期可持續靜脈點滴乳酸鈉或碳酸氫鈉等滲溶液，保持尿pH在7-8之間，7 d為一療程。

4.2.4  其他藥物  治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體2型(AT2)拮抗劑氯沙坦可降低腎小管回吸收UA，其療效已在動物實驗、臨床研究中得到證實。Prakash等用轉染尿素酶基因的人工細胞經胃治療實驗性高UA動物，療效顯著，是前景看好的新治療途徑。

4.3  痛風性關節炎發作間期  關節炎不發作的持續時間可達數月至數年，發作時血UA才升高。也有高血UA持續一生而從來沒有痛風病癥狀者。對無癥狀高UA血癥是否進行降低UA的治療至今仍有不同的看法。近來認為UA作為人類特有的一種抗氧化劑，如果未發生過痛風性關節炎或腎臟損害，就不必長期服用降低UA的藥物，但應當注意調整飲食，減少嘌呤的攝入，限制飲酒和慎用某些藥物，定期測驗血、尿的UA水平，保持血UA水平在350umol／L左右，尿UA低于800mg／24 h。因為長期高UA血癥、痛風石會造成腎、心、血管的損害，待病變明顯時，已不易治愈。對心肌梗死、腦卒中等重病，所伴高UA血癥可能是代償增加，具有一定保護性，原發疾病好轉后可自然恢復正常，不必急于處理。但引起痛風病發作者，應該用降UA藥物。

4.4  其他治療  可手術剔除皮下的痛風石。痛風性腕管綜合征的治療以手術快速減壓為主，無須剝除痛風石，如過分剝除反而可能引起肌腱粘連。體療或理療治療關節活動障礙。治療并發癥，原發病。