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抗高血壓藥經(jīng)過50多年的發(fā)展,相繼有利尿劑、交感神經(jīng)抑制劑、α和β腎上腺素能受體阻滯劑、鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等不同種類藥物問世,分別作用于高血壓的不同致病環(huán)節(jié),為目前臨床實施長期降壓治療、減少并發(fā)癥提供了有效手段。 未來抗高血壓藥的發(fā)展方向,從高血壓發(fā)病機制的角度和多種心血管危險因素綜合控制的策略出發(fā),重點將研制和開發(fā)具有多效性作用的新型抗高血壓藥或拓展已有抗高血壓藥的多效性作用。 本文通過分析氯沙坦的藥理和臨床研究資料,探討氯沙坦多效性的臨床意義。 氯沙坦具有多種心血管及代謝方面藥理作用 藥物多效性(pleiotropic)是指一種藥物具有一種以上不同的藥理和臨床效應(yīng),或同一藥理作用在特定病理生理情況下派生出新的臨床效應(yīng)。例如臨床上發(fā)現(xiàn)抗陰道滴蟲的甲硝唑具有抗厭氧菌的作用,被應(yīng)用于治療牙齦炎。噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪既具有利尿和降壓作用,在尿崩癥特定病理生理情況下又能治療多尿。 降壓藥的多效性近年來頗受關(guān)注,如ARB替米沙坦具有部分激動過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)的作用,二氫吡啶類L-型CCB兼有拮抗醛固酮受體的藥理作用。正在研發(fā)中的新型降壓藥,不少具有兩種以上降壓機制,如雙重阻斷血管緊張素Ⅱ受體1(AT1)與內(nèi)皮素受體,既抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)又激活ACE2(ACE同工酶)。相對于正在研發(fā)中的新型降壓藥,在臨床上已廣泛使用的降壓藥中拓展多效性作用,具有更重要的臨床意義,因為這些降壓藥已經(jīng)有了臨床硬終點的循證證據(jù)和長期治療良好的安全性考驗。 高效液相分析顯示,氯沙坦口服后在血液中可檢測到3種主要活性產(chǎn)物:氯沙坦、EXP3174與 EXP3179,分別占25％、50％與25％,EXP3174和 EXP3179是氯沙坦在肝臟代謝的活性產(chǎn)物。現(xiàn)已知,氯沙坦及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的主要藥理作用并不相同。EXP3174阻斷AT1受體的能力最強;氯沙坦通過抑制腎單位近曲小管陰離子交換而減少尿酸重吸收,增加20％尿酸排泄,降低血尿酸水平;EXP3179則具有抑制血小板聚集和抗非特異性炎癥的作用。 試驗證實,EXP3179能夠促進血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)產(chǎn)生, 抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)誘導的血管內(nèi)皮細胞凋亡,抑制脂質(zhì)過氧化物誘導的血管內(nèi)皮細胞黏附分子(ICAM-1)和環(huán)氧合酶2(COX-2)上調(diào),抑制血栓素(TXA2)誘導的血小板聚集,提示其可能具有抗動脈粥樣硬化作用。近年來試驗研究發(fā)現(xiàn),EXP3179也具有部分激動PPARγ核受體的作用(Hypertension 2006,47:586-589)。臨床研究中,40例高血壓患者使用氯沙坦(50 mg/d~100 mg/d)治療6個月,反映PPARγ核受體激動作用的血清總脂聯(lián)素(adiponectin)水平顯著升高,從治療前的(8.0±4.7)μg/ml升高到治療后的(9.2±5.3)μg/ml(P<0.001,Metab Clin Exp 2008, 57: 1278-1285)。 上述資料證明氯沙坦不僅是AT1拮抗劑,而且還具有多種心血管和代謝方面的藥理作用。更為重要的是,氯沙坦的這種多效性藥理作用已經(jīng)轉(zhuǎn)化為臨床效應(yīng)。氯沙坦的臨床效應(yīng)既來自ARB共有的AT1阻滯,還來自氯沙坦特有的藥理作用。氯沙坦的大量臨床研究和硬終點臨床試驗已經(jīng)充分顯示其多效性作用的價值和臨床意義。 獨立于降壓作用的特殊效應(yīng) 在特定病理生理情況下,氯沙坦可顯示獨立于降壓作用的特殊效應(yīng),如減少糖尿病腎病患者尿蛋白和改善腎小球濾過率(GFR)下降速率,治療馬凡綜合征(Marfan Syndrome)等。 在糖尿病腎病患者中進行的RENAAL研究(ARB氯沙坦減少非胰島素依賴型糖尿病患者終點研究)中,觀察血壓控制與在此基礎(chǔ)上氯沙坦對尿蛋白、GFR下降速率和主要終點(血肌酐加倍、終末期腎病與死亡)的影響,顯示控制血壓能使糖尿病腎病患者的GFR下降速率減慢56％,而在此基礎(chǔ)上氯沙坦又能顯著減少尿蛋白35％(P=0.0001),使GFR下降速率再改善6％,減少主要終點事件16％(P=0.02)。這顯然與氯沙坦的AT1阻滯作用有關(guān),并在糖尿病腎病特定病理生理情況下派生出減少尿蛋白等新的臨床效應(yīng)。其他有AT1阻滯作用的ARB都有這種臨床效應(yīng),例如在IDNT研究(厄貝沙坦在糖尿病腎病患者中的研究)中,厄貝沙坦也顯著減少糖尿病腎病患者尿蛋白。 近年來在基因突變小鼠馬凡綜合征模型中的研究提示,氯沙坦能有效預防和阻止主動脈腔徑擴大和主動脈瘤形成(Science 2006, 312:117-121)。臨床回顧性研究也顯示氯沙坦具有治療馬凡綜合征的療效。最近啟動了一項大規(guī)模隨機臨床試驗,前瞻性觀察氯沙坦治療馬凡綜合征對患者預后的影響(Am Heart J 2007,154:624-631)。氯沙坦治療馬凡綜合征的臨床應(yīng)用已經(jīng)完全脫離了其降壓作用,這種特定病理生理情況下派生出來的新臨床效應(yīng)通過AT1阻滯減少轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)產(chǎn)生,可針對馬凡綜合征TGF-β的負反饋升高。 多效性協(xié)同作用 多效性協(xié)同作用有利于降壓治療中多種心血管危險因素的綜合控制,通過干預多個病理生理環(huán)節(jié),在特定對照情況下,更大程度地降低心血管危險。 LIFE研究(高血壓患者生存研究)入選了9193例心電圖左心室肥厚的高血壓患者(平均年齡67歲),隨機分組采用氯沙坦或β1腎上腺素能受體阻滯劑阿替洛爾為主的聯(lián)合方案治療4年,氯沙坦組主要復合終點事件(腦卒中、心肌梗死和心腦血管病死亡)顯著少于阿替洛爾組(每1000患者年分別為23.8與27.9),相對危險降低13％(P=0.021),在糖尿病患者中氯沙坦的治療益處更明顯,相對危險降低24.5％(P=0.031)。LIFE研究獲得了ARB氯沙坦治療高血壓、減少心腦血管病發(fā)生的臨床試驗證據(jù),證實了其一線降壓藥地位,并且首次顯示不同類型降壓藥對心、腦血管病總體事件發(fā)生有不同影響,氯沙坦具有更好的治療益處和更佳的耐受性。 然而,LIFE研究也引發(fā)了一些值得思考和深入探討的問題,究竟兩組之間的差異和治療益處來自哪里?這在相當長一段時間里成為一個未知的謎。籠統(tǒng)地歸因為降壓以外作用或者腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的阻斷作用缺乏依據(jù)和說服力,無助于學術(shù)進步,不利于充分合理地利用循證證據(jù)。近幾年,隨著一系列LIFE分支研究的公布,這個問題逐漸清晰起來,研究提示,氯沙坦與阿替洛爾頭對頭比較的差異和優(yōu)勢主要來自其多效性協(xié)同作用。 LIFE-BP研究(Curr Med Res Opin 2007, 23:259-270)顯示,氯沙坦與阿替洛爾兩組的診所血壓在治療的絕大部分時間內(nèi)完全相同,治療最初1~2個月阿替洛爾組的血壓水平甚至還低于氯沙坦組。LIFE-ABPM研究(Blood Press 2007, 16:392-397)觀察丹麥110例患者基線和治療1年后的動態(tài)血壓水平,發(fā)現(xiàn)無論24小時平均血壓值還是清晨血壓,在氯沙坦與阿替洛爾兩組之間均無顯著差異。因此,從診所血壓和動態(tài)血壓角度都不能解釋兩組主要終點的差異。 然而,一些重要的LIFE分支研究(JAMA 2004,292:2350-2356;Hypertension 2005,45:198-202;Kidney Int 2004,65:1041-1049)發(fā)現(xiàn)了影響主要終點差異的可能機制: 1. 心電圖、超聲心動圖或血腦鈉肽水平檢測都顯示,氯沙坦能更有效地逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,并證實逆轉(zhuǎn)左心室肥厚與主要終點減少相關(guān)。 2. 氯沙坦顯著減少尿蛋白(7％ 對13％,P< 0.02),并證實治療過程中尿蛋白含量與主要終點相關(guān)。 3. 氯沙坦組血尿酸升高幅度顯著小于阿替洛爾組[(17.0±69.8) μmol/L對(44.4±72.5) μmol/L,P< 0.0001],并證實治療過程中血尿酸水平與主要終點顯著相關(guān)(P<0.0001)。 經(jīng)多因素回歸分析,上述不同機制的作用影響了心血管復合終點13％的差異,其中,逆轉(zhuǎn)左心室肥厚占29％,尿蛋白減少占20％,血尿酸水平降低占29％。在這些機制中,尿蛋白減少顯然與氯沙坦的AT1阻滯作用有關(guān),而逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的差異可能主要與阿替洛爾未能有效降低中心動脈壓有關(guān)。另外尚有22％的差異還未能解釋,可能歸因于氯沙坦與阿替洛爾對脂代謝(LDL-C, HDL-C)等的不同影響。 因此,單獨任何一種機制都不能解釋LIFE研究中氯沙坦與阿替洛爾在主要終點上的顯著差異,氯沙坦更好的治療益處來自其多效性協(xié)同作用,而不僅僅只是RAS阻滯作用,這在阿替洛爾對照下充分顯示出來了。 臨床優(yōu)化選擇降壓藥物的重要依據(jù)和亮點 降壓藥的多效性在循證證據(jù)的基礎(chǔ)上將可能成為臨床優(yōu)化選擇降壓藥物的重要依據(jù)和亮點。 目前,在主要作用環(huán)節(jié)相同的同一類降壓藥物中,如不同ARB之間,已發(fā)現(xiàn)存在明顯的多效性差異。替米沙坦兼有部分PPARγ激動作用;依普沙坦兼有較強的交感神經(jīng)抑制作用;氯沙坦同時兼有增加尿酸排泄、抗炎、抗血小板和部分PPARγ激動作用,多效性作用十分突出。 當然,多效性差異能否轉(zhuǎn)化為臨床效應(yīng)和心血管或代謝終點的優(yōu)勢,可能取決于特定的治療人群、治療劑量和時程等多種因素,這些都有待于循證證據(jù)的獲得。 |
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