難治性抑郁癥的藥物及心理治療綜合康復(fù)策略

    20世紀(jì),抗抑郁劑、電休克治療及心理治療等手段的使用,使抑郁癥的治療取得了很大進(jìn)展。但還有相當(dāng)一部分病人療效欠佳而變得難治,成為精神科臨床上關(guān)注的問題之一。本文就有關(guān)難治性抑郁癥的概念、發(fā)生率、生物學(xué)基礎(chǔ)和治療策略等進(jìn)行綜述,供參考。 

1 難治性抑郁癥的概念與發(fā)生率

     難治性抑郁癥仍未有統(tǒng)一和明確的定義。其概念是治療抑郁癥相對(duì)無效、部分有效、緩解以復(fù)發(fā)提出的。它并非一組獨(dú)立的疾病單元。從藥物治療方面講,難治性指是正確診斷后，經(jīng)系統(tǒng)的充分治療(足劑量和療程)仍未獲得滿意療效者。是否難治性抑郁癥需考慮4方面因素：曾用最高劑量抗抑郁藥(或血藥濃度)；最長(zhǎng)的治療時(shí)間；患者服藥是否有依從性和臨床結(jié)局。歷史上許多學(xué)者曾對(duì)難治性抑郁癥提出過不同的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。最近的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為:①符合重性抑郁癥標(biāo)準(zhǔn);②標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁劑治療6周無效;③服藥依從性好,且血藥濃度達(dá)有效值。

     究竟難治性抑郁癥在抑郁癥中有多大的比例？不同時(shí)期的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)有不同的變化。80年代,Keiholz指出在所有抑郁癥中60-70％患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁劑有效,約10-15％治療后給予ECT或其他抗抑郁劑見效,其余15％對(duì)單一和合并用藥(包括ECT)均無效；90年代初難治性抑郁癥比例約為15—30％；最近資料顯示高達(dá)29-46％。表面上看近30年來,難治性抑郁癥的發(fā)生率有上升的趨勢(shì),療效似乎下降了。我們認(rèn)為,有幾方面的影響因素:① 疾病分類學(xué)誤診。80年代后情感性精神性障礙診斷范圍過窄,而近30年診斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)放寬,增加了抑郁癥的診斷率,一部分病例可能誤診(實(shí)為非抑郁癥),使抗抑郁藥反應(yīng)欠隹,致難治；② 近30年來藥物濫用患者增多。因物質(zhì)濫用所致抑郁癥狀比例增加,物質(zhì)濫用可增加抑郁癥狀的嚴(yán)重程度,降低抗抑郁劑的療效而增加了難治性；③ 社會(huì)結(jié)構(gòu)變化，競(jìng)爭(zhēng)加劇。抑郁癥患者面臨的社會(huì)心理因素增多,導(dǎo)致復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)增多或慢性化。慢性化不在乎病程長(zhǎng)短,難治性是強(qiáng)調(diào)治療難度增大。慢性化反復(fù)發(fā)作，逾期未愈是與治療不當(dāng)有關(guān)的。人格特質(zhì)、持久的心理應(yīng)激等因素等交織在一起，相互影響,會(huì)明顯增加難治患者的發(fā)生率；④內(nèi)科疾病,如內(nèi)分泌疾病中的甲狀腺功能低下；Cushing’S和Addison綜合癥；糖尿病；腫瘤及藥物(包括激素及抗高血壓藥)等引起的抑郁癥得到臨床關(guān)注。如果原發(fā)疾病的病情欠佳,所繼發(fā)的抑郁癥狀可能會(huì)較嚴(yán)重和頑固。內(nèi)科疾病用藥也可能影響抗抑郁藥的療效而難治。目前認(rèn)為難治性抑郁癥約占抑郁癥的1/3,成為臨床上的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。

   2 難治性抑郁癥的生物學(xué)基礎(chǔ)與難治原因

     目前傾向性認(rèn)為,抑郁癥的病因是由中樞五羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)及其受體功能低下所致的。這些神經(jīng)遞質(zhì)相互作用和持續(xù)失調(diào)可能構(gòu)成難治性抑郁癥的病理基礎(chǔ)。90年代認(rèn)為難治性抑郁癥均存在5-HT活動(dòng)不足,且個(gè)體上還存在5-HT亞型的差異。此外,臨床上認(rèn)為難治性抑郁癥還涉及腦影像學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌和生化免疫等生物學(xué)改變。

     在影像學(xué)方面,PET發(fā)現(xiàn)抑郁癥前額葉背外側(cè)皮質(zhì)代謝率降低,且左側(cè)代謝率降低與抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān),治療可恢復(fù)。這種代謝率降低進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在額葉中回、丘腦、左正中顳葉區(qū)(包括杏仁核)以及邊緣系統(tǒng)。SPECT的研究結(jié)果與PET相似。這些區(qū)域包含了邊緣-丘腦-皮層結(jié)構(gòu)和邊緣-紋狀體-皮層-丘腦結(jié)構(gòu)兩個(gè)神經(jīng)通路,顯示可能存在難治性抑郁癥相關(guān)的復(fù)雜的病理基礎(chǔ)。

    神經(jīng)內(nèi)分泌方面,下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能失調(diào)和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)異常一直是生物學(xué)改變及臨床研究的焦點(diǎn)。在這方面,甲狀腺功能異常被認(rèn)為是主要的難治原因之一(曾是多次國(guó)際會(huì)議的主題)。1988年Stein發(fā)現(xiàn)難治性抑郁癥病人甲狀腺功能低下的很多,給予甲狀腺素可以提高療效,減少難治性,進(jìn)一步研究認(rèn)為HPA軸與中樞5-HT系統(tǒng)間存在相互關(guān)聯(lián)。Maes 等人進(jìn)行免疫學(xué)研究認(rèn)為難治性抑郁癥還存在血漿細(xì)胞因子(如IL-6,sIL-6R,sIL-2R等)升高,存在免疫激活。進(jìn)一步研究還顯示5-HT與免疫活性改變有關(guān)。此外,有研究認(rèn)為難治性抑郁癥伴有單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。這些生物學(xué)異常發(fā)現(xiàn)促使我們探討心境障礙的病理學(xué)機(jī)制和難治性抑郁癥可能存在的亞型,指導(dǎo)臨床合理用藥,減少患者長(zhǎng)期未愈的痛苦。

     在臨床上,盡管有研究認(rèn)為抑郁癥的療效應(yīng)以痊愈為標(biāo)準(zhǔn)而非好轉(zhuǎn),但人們并未找出那些癥狀是難治性或易殘留的癥狀。一些資料顯示抑郁癥亞型中以復(fù)發(fā)性，憂郁型和精神病性三種亞型為代表。生物學(xué)的抑郁癥和人格障礙基礎(chǔ)上形成的慢性抑郁癥較容易形成難治。目前流行病學(xué)研究認(rèn)為療程和劑量的不足是造成難治性抑郁癥的普遍原因。未確定哪些因素為難治性抑郁癥的預(yù)測(cè)因子。為什么變得難治,我們可從以下的因素來考慮。

    首先,考慮是否有誤診,或內(nèi)科疾病繼發(fā)的抑郁癥。是否缺乏針對(duì)性治療而引起疾病的難治。準(zhǔn)確診斷應(yīng)成為診斷難治性抑郁癥的重要先決條件。

    其二,精神障礙的共病。抑郁癥患者可共病多種綜合征。近期報(bào)告,除較常見合并精神病性癥狀外,約有20%合并強(qiáng)迫癥,37%合并進(jìn)食障礙及軀體變形障礙,此外合并病態(tài)人格障礙也較多見。更多的是與焦慮的共病。Fawcett發(fā)現(xiàn)200例病人中有29%合并驚恐發(fā)作,60%以上有中度焦慮。焦慮的存在會(huì)導(dǎo)致中至重度的抑郁,自殺機(jī)會(huì)和功能損害增加。一個(gè)954例心境障礙前瞻性研究發(fā)現(xiàn),焦慮的嚴(yán)重程度與抑郁自殺呈正相關(guān)。焦慮還影響抑郁過程,增加慢性化,影響療效，副作用的嚴(yán)重會(huì)致藥物的耐受性降低。還應(yīng)關(guān)注物質(zhì)依賴和濫用的共病,物質(zhì)依賴及復(fù)發(fā)影響抑郁癥難治性的評(píng)估,急性和慢性物質(zhì)依賴可產(chǎn)生或加重抑郁(中度酒依賴可加重抑郁的難治性)；另一方面,中度心境障礙會(huì)促進(jìn)物質(zhì)濫用病人的復(fù)發(fā)。

   其三,伴隨其他內(nèi)科疾病。對(duì)甲狀腺功能降低及Cushing’S和Addisan病的研究較多,最近調(diào)查發(fā)現(xiàn)52％難治性抑郁癥中有亞臨床性甲低伴隨(29-100％),可分為4級(jí):①病人有明顯的甲低體征并有T3或T4,TSH水平異常;②有輕度癥狀,僅見TSH水平異常；③亞臨床水平低甲,僅存TRH所致TSH異常;④僅存甲狀腺抗體異常。Gold等報(bào)導(dǎo)20例低甲病人中,有8例TSH水平高于35nIU/ml。現(xiàn)更加注重內(nèi)科疾病用藥致加重抑郁的研究,例如糖尿病伴發(fā)抑郁與血糖控制差有關(guān)。抑郁可直接影響神經(jīng)內(nèi)分泌。其它疾病,如冠心病,艾滋病,腫瘤和慢性疼痛等,因?yàn)檫@些疾病都有不能告知病人診斷會(huì)加重抑郁的難治。

    最后,應(yīng)重點(diǎn)注意的一點(diǎn)是不正確的治療方法,如療程不夠,劑量不足,患者依從性差,缺乏耐受性和未有針對(duì)人群采用特殊方法等產(chǎn)生的假性難治。例如:女性病人對(duì)SSRIs或MAOIs更有效,而對(duì)TCAs療效欠佳。

3、治療難治性抑郁癥的增效和聯(lián)用藥物策略

確診抑郁癥難治時(shí),可采用不同抗抑郁劑聯(lián)合治療或增效治療的策略。“增效劑”并非標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁藥,但可提高抗抑郁劑療效。采用這兩種策略的臨床對(duì)照試驗(yàn)較少,但增效或聯(lián)用的藥物治療策略顯示較為安全有效。藥物相互作用對(duì)這些策略有限制,但克服了替換藥物所致的部分療效損失,增加了可接受性。

Jeffe等人的兩個(gè)雙盲研究顯示增效作用與抗抑郁試驗(yàn)前狀態(tài)水平無關(guān),部分有效或無效的病人均有相似的治愈機(jī)會(huì)。在應(yīng)用增效和聯(lián)合用藥的策略中,Fava復(fù)習(xí)了北美403例抑郁癥病人,SSRIs治療8周或以上進(jìn)一步采用:①治療策略最多和療效最好的是SSRIs聯(lián)用鋰鹽或甲狀腺素;②SSRIs聯(lián)用丁螺環(huán)酮;③SSRIs聯(lián)用TCAs。 

    80年代后,很多雙盲研究已經(jīng)證實(shí)了鋰鹽或甲狀腺素的增效作用,其中合用鋰鹽在上世紀(jì)十分普遍。研究顯示鋰鹽600mg/日或以上(2次/d)達(dá)足夠的血藥濃度,將增加難治性抑郁癥的治愈率。鋰鹽的毒性較大,包括腎毒性,低鉀和體重增加等,這是也是臨床醫(yī)生避免使用作為增效劑的原因。甲狀腺素使用方面,因?yàn)門3比T4起效快,所以應(yīng)用更多,25-50mg/日T3對(duì)TCAs治療難治的抑郁癥有良好的增效作用。T3增效劑可能有神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)或失眠等。目前較多研究為TCAs而非SSRIs。研究認(rèn)為增效作用多發(fā)生在第3-4周,而在剛開始用藥幾天或幾周就決定采用增效劑是不成熟的。聯(lián)用增效劑一般采用短期,經(jīng)典的結(jié)論是維持增效作用達(dá)6-9月,然后逐漸撤去增效劑。SSRIs較多聯(lián)用丁螺環(huán)酮治療伴有焦慮的難治性抑郁癥。在SSRIs無效的患者中聯(lián)用利醅酮(0.5-2mg/日)和奧氮平(5-20mg/日)有增效作用,這些聯(lián)用可增加前額葉皮質(zhì)中DA,5-HT和NE釋放。前者主要的副作用是性功能障礙,后者主要是鎮(zhèn)靜和體重增加,這些措施普遍用于治療精神病性抑郁;而聯(lián)用丙戊酸鈉,卡馬西平等心境穩(wěn)定劑可用于難治性雙向抑郁,但要做好血象的監(jiān)測(cè)。

    70-80年代,TCAs+MAOIs應(yīng)用較多,但因藥物的相互作用及高血壓致死等副作用,在新型抗抑郁藥的臨床實(shí)踐中已很少采用了。這些經(jīng)典的聯(lián)用拓寬了藥學(xué)家對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同作用神經(jīng)傳遞的研究。目前廣泛應(yīng)用SSRIs,在這個(gè)基礎(chǔ)上合并另一種藥物較為多見,其中SSRIs+TCAs;SSRIs+萬拉法星等都可提高療效。應(yīng)注意CYP2D6酶所致的副作用如5-HT綜合癥,血壓改變和嚴(yán)重抗膽堿能等,這些副作用限制了它們的使用。SSRIs+布普品(Bupropion),SSRIs+尼法唑酮(Nefazone)可能會(huì)減少SSRIs產(chǎn)生的性功能障礙,但這些合用可致震顫,驚恐,后者抑制CYP2D6酶導(dǎo)致M-CPP積累產(chǎn)生激越或加重焦慮。

不同SSRIs的合用相對(duì)較多,但它亦存在理論上致5-HT綜合癥的危險(xiǎn)。米氮平具有DA和NE雙重抗抑郁機(jī)制,在開放研究中,用治療SSRIs 無效的病人,米氮平比安慰劑更有效。Debonnel等證實(shí)了米氮平與帕羅西汀聯(lián)用明顯優(yōu)于單一治療,64％單一用藥無效的病人聯(lián)用米氮平時(shí)明顯好轉(zhuǎn),但不利作用是鎮(zhèn)靜加重和體重增加。

4、難治性抑郁癥的換藥策略

   在臨床上療效不隹,用另一種抗抑郁藥替換治療亦是常用的策略。相對(duì)而言,它可以減少藥物費(fèi)用和藥物相互作用,服藥依從性更好。何時(shí)換藥和怎樣換藥是兩個(gè)較為關(guān)鍵的問題。

4.1何時(shí)換藥

     很少有隨機(jī)控制試驗(yàn)來指導(dǎo)這些共同換藥時(shí)機(jī),必須認(rèn)識(shí)治療的個(gè)體化,主要依靠醫(yī)生判斷和病人的表現(xiàn)。如果病人副反應(yīng)較少,可考慮增效或合用,若要換藥,可能會(huì)失去現(xiàn)有的部分療效，使病人病情變差。如果病人患中度或重度抑郁,當(dāng)前副反應(yīng)明顯,服藥依從性差或獲益小,應(yīng)及時(shí)更換另一藥物治療。Qnikrin 對(duì)4周治療痊愈者維持治療4-6月或更長(zhǎng)以防復(fù)發(fā),而部分有效者另加用2周觀察,不作干預(yù)。無效則可增效治療,但若副反應(yīng)明顯, 應(yīng)考慮換藥。當(dāng)然換藥前須認(rèn)真考慮病人的難治病因。用藥后早至一周可檢測(cè)到癥狀的改善,傳統(tǒng)有效的治療需6-8周,甚至更長(zhǎng)。一個(gè)舍曲林和丙咪嗪治療635例慢性抑郁的隨機(jī)雙盲研究顯示，治療至8周仍未見效,第12周才有21%的病人獲效。可見,原用藥療程足夠是何時(shí)換藥的關(guān)鍵所在。

4.2怎樣換藥

至于具體的換藥過程,較少有資料直接指導(dǎo)換藥的決定是同種類藥物間(SSRIs1→SSRIs2)或不同種類間(如SSRIs→Bupation),但第二種藥需考慮其副反應(yīng)和安全性、換藥時(shí)藥物的相互作用,病人的表現(xiàn)(包括伴隨的精神病性癥狀)和費(fèi)用。一般認(rèn)為若同類的2個(gè)抗抑郁劑無效,應(yīng)換到另一類藥物系統(tǒng)治療。

換藥中有一種是MAOIs需停用2周或約5個(gè)半衰期。SSRIs換成另一種SSRIs需要考慮半衰期干擾及其中可能的撤藥綜合征。SSRIs換成布普品可能出現(xiàn)性功能障礙,有些可導(dǎo)致撤藥綜合征，如帕羅西汀換為布普品,因?yàn)椴计掌纷饔脼镹E和DA回收泵,而無5-HT作用。SSRIs換用TCAs,可使TCAs水平增加,致毒性增加,應(yīng)保持治療期的連續(xù),逐漸取代是較好的方法。萬拉法星與布普品,萘發(fā)唑酮,米氮平間藥理機(jī)制不同,萬拉法星無明顯抑制CPY450酶,建議逐步轉(zhuǎn)換是合理的。有研究證實(shí)SSRIs可與米氮平直接換用無相互作用。

總之,臨床治療的目標(biāo)是痊愈和最佳功能恢復(fù)而非僅好轉(zhuǎn)或改善。除采用增效或合并策略外,有許多對(duì)照研究顯示換用藥物是有價(jià)值的,綜合當(dāng)前文獻(xiàn)認(rèn)為難治性抑郁癥換藥后的好轉(zhuǎn)率約為50%。受方法學(xué)的影響,很難直接比較難治性抑郁癥增效與轉(zhuǎn)換的療效差異,Posternak 等人認(rèn)為增效的效果略佳,但兩者無顯著差異。

5、電休克在難治性抑郁癥中的應(yīng)用

     80年代后,精神藥理學(xué)在抑郁癥治療方面得到迅猛發(fā)展,但電休克治療一度受冷落，后又重新引起重視。既往,無論是病人還是家屬,由于對(duì)“電”的恐懼心理以及電休克后可能出現(xiàn)的死亡,腦損害等,寧愿放棄使用,而且許多抑郁癥患者存在人格障礙或有酒精及藥物濫用,阻礙了電休克療效的發(fā)揮。近20年來,電休克治療機(jī)出現(xiàn)更新?lián)Q代(輸出波形由正弦交流改為脈沖矩形電),有抽搐電休克改進(jìn)為無抽搐電休克。治療方法也在改進(jìn),在治療早期使用了麻醉，避免了患者意識(shí)清醒狀態(tài)下產(chǎn)生的緊張不安、窒息和瀕死感,促進(jìn)了其廣泛應(yīng)用。很多資料顯示:選用電休克治療前，應(yīng)完成有關(guān)的檢查;嚴(yán)格控制適應(yīng)癥和治療次數(shù);注意治療前的合并用藥;掌握治療過程中肌松后的通電時(shí)機(jī)。監(jiān)測(cè)不同時(shí)期生命體征和血氧飽和度的變化,可明顯減少死亡率和意外發(fā)生。

50年代國(guó)內(nèi)很多精神病學(xué)家認(rèn)為5-8次電休克治療對(duì)抑郁癥的療效大約為60.5-75.0%,有效率達(dá)80%以上,比TCAs(約為16.7-33.3%),SSRIs(約為16.7-63.7%)要高。顯示了電休克治療在抑郁癥中治療的優(yōu)越性。精神病性抑郁,木僵狀態(tài),抑郁伴有自殺,饑餓或營(yíng)養(yǎng)不良性抑郁應(yīng)首先考慮電休克治療,這些抑郁癥嚴(yán)重程度較重,用藥難以迅速控制,但并不一定是“難治”的。

有關(guān)電休克治療難治性抑郁癥的療效。 1997年,Folkerts 應(yīng)用帕羅西汀與電休克治療難治性抑郁癥。71%的病人明顯好轉(zhuǎn),電休克療效與帕羅西汀的療效分別為59%和29%,電休克無論是起效速度還是好轉(zhuǎn)率都明顯優(yōu)于帕羅西汀。2002年,Ggonzalez 等人聯(lián)用電休克治療萬拉法星150-375mg/d 治療難治性抑郁,76.9%有效,病人改善與文拉法辛的劑量無關(guān)。2001年,Frey 等人綜合大樣本電休克治療難治性抑郁癥質(zhì)料認(rèn)為療效為50-60%,顯示電休克在難治性抑郁癥急性期可起重要治療作用,與Lemstr 等人的回顧性資料一致,但他們認(rèn)為電休克維持治療的療果并不滿意。1945-1999年9個(gè)有關(guān)C/E ECT的自然研究發(fā)現(xiàn)在美國(guó)僅占3%,尚不能確定單獨(dú)ECT起作用,但進(jìn)一步指出,若病人早期ECT療效較好,維持易失敗。并多次住院可考慮C/E ECT,并認(rèn)為C/E ECT對(duì)難治性雙相障礙療效較好。Calvin 等人對(duì)43例患者進(jìn)行持續(xù)1年的ECT追蹤治療發(fā)現(xiàn)它對(duì)藥物難治性的慢性患者有效且耐受性好,可減少住院次數(shù)及復(fù)發(fā),也不會(huì)造成認(rèn)知功能和社會(huì)功能的損害。Wijkstra單一用電休克對(duì)難治性抑郁癥維持治療6個(gè)月證實(shí)了電休克的療效約為50%。

6、心理治療在難治性抑郁癥中的應(yīng)用

對(duì)藥物治療效果不滿意, 常用心理治療是的策略。目前對(duì)抑郁主要采用人際關(guān)系和認(rèn)知行為治療。臨床醫(yī)生應(yīng)掌握產(chǎn)生持續(xù)抑郁狀態(tài)的社會(huì)心理因素,努力讓抑郁患者擺脫各種精神困境,進(jìn)一步完善其短期或長(zhǎng)期的治療計(jì)劃。

有關(guān)社會(huì)心理與各種治療效果降低,包括不良的社會(huì)支持,長(zhǎng)時(shí)間的婚姻不協(xié)調(diào)以及神經(jīng)質(zhì)的人格特征。與之緊密相連的認(rèn)知體系易使人感受對(duì)自身,世界,未來過分的消極思想。這些因素可致患者對(duì)各種治療無效。患者的人際環(huán)境常受其各種危險(xiǎn)心境的影響,如患者想法灰暗絕望,關(guān)注消極因素,易激惹,以及抱怨等,使他人疏遠(yuǎn)患者,支持系統(tǒng)進(jìn)一步下降。

生物精神病學(xué)往往將愉快感缺乏看成是大腦功能缺陷,持續(xù)緊張和不幸可引起類似無愉快感的狀態(tài)。這一觀點(diǎn)在無助實(shí)驗(yàn)研究中得到例證。抑郁癥患者精神世界的特征是專注于消極的記憶,對(duì)自身,世界,未來存消極的想法,隨之引起更深層面的不愉快感。對(duì)于自身責(zé)任的意義可能有過度的自責(zé),或/和轉(zhuǎn)向他人行為反責(zé),敵意。難治性抑郁癥的特征是社會(huì)活動(dòng)減少,愉快感下降,獨(dú)處時(shí)間增多,產(chǎn)生持續(xù)的負(fù)面認(rèn)知及行為狀態(tài)。所以,當(dāng)許多藥物治療效果欠佳時(shí),可采用藥物結(jié)合認(rèn)知行為和人際關(guān)系的心理治療。以下幾點(diǎn)試圖說明心理治療的有效性:①一個(gè)治療抑郁為主的6-8周典型認(rèn)知和行為心理治療研究顯示:心理治療組比安慰組或少接觸組更有效;②治療抑郁為主的心理治療有效率與用抗抑郁劑的臨床隨機(jī)試驗(yàn)的相似;③沒有充分的證據(jù)表明一種抗抑郁劑比另一種優(yōu)越,這意味著認(rèn)知療法結(jié)束后可能有更長(zhǎng)久的療效;④在藥物治療同時(shí)加入認(rèn)知療法或人際關(guān)系心理治療增加了難治性抑郁癥緩解的可能性。

在治療難治性抑郁癥中,治療師會(huì)應(yīng)用一些技巧，如競(jìng)爭(zhēng)性訓(xùn)練和個(gè)人訓(xùn)練,一個(gè)基本的技術(shù)是保持各人的生活步驟和時(shí)間管理。另一個(gè)重要問題就是信念，即提高抑郁病人的進(jìn)取心,它不必直接提出好的結(jié)果,可通過暗示或提出一個(gè)替換的假設(shè)來激發(fā)患者的恢復(fù)。心理治療10-16周,為一個(gè)療程,2次/周,直到病人癥狀減少50%,后而轉(zhuǎn)為1次/周。

7.難治性抑郁癥研究新進(jìn)展小結(jié)：

    近年來，隨著各種因素的變化，抑郁癥的診斷率亦在不斷增高。難治性抑郁癥在抑郁癥中約占1/3。目前認(rèn)為，抑郁癥的病因主要是中樞五羥色胺和去甲腎上腺素及其受體的功能低下所致。診斷難治性抑郁癥，首先考慮診斷是否正確；用藥劑量和療程是否足夠。治療難治性抑郁癥可采用增效劑、聯(lián)用、轉(zhuǎn)換及合并心理治療或ECT等策略。（引自朱海兵等網(wǎng)文，僅供大家參考學(xué)習(xí)）

轉(zhuǎn)載附件2：

                            抗抑郁藥物的臨床應(yīng)用         

在綜合醫(yī)院目前絕大多數(shù)抑郁癥病人主張首選新型抗抑郁藥，即以5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為代表的常用抗抑郁藥，其理由是副反應(yīng)小、療效肯定和服用方便，其代表藥物為帕羅西汀和氟西汀等，每日晨服1次，20mg～40mg/日。如果4～6周后療效不明顯或僅部分有效可以考慮換藥或與其他藥物合用。具體來說，對(duì)新型抗抑郁藥的研發(fā)主要希望在下述4方面有所創(chuàng)新：

1．療效方面：療效更好（完全緩解抑郁癥狀）、作用譜（或適應(yīng)證）更廣，包括能迅速緩解自殺企圖、對(duì)焦慮癥狀和焦慮譜系障礙有效、對(duì)難治性抑郁癥和伴精神病性癥狀的抑郁癥有效，以及能改善睡眠障礙。另外，能快速起效。

2．不良反應(yīng)方面：沒有或較少出現(xiàn)抗膽堿能副作用、較少引起心臟毒性、性功能障礙、癲癇發(fā)作、過量中毒、以及5-羥色胺綜合征或停藥綜合征；較少或幾乎不誘發(fā)躁狂或快速循環(huán)發(fā)作等不良反應(yīng)；另外，能提高病人治療的依從性。

3．藥物相互作用方面：較少有藥物相互作用影響，避免藥物聯(lián)合使用時(shí)產(chǎn)生藥理作用和不良反應(yīng)的抵消或疊加。

4．適用于特殊人群，如兒童、老年、患軀體疾病病人等。

一、抗抑郁藥物的治療原則 

1． 斷要確切。

2． 全面考慮病人癥狀特點(diǎn)、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、有無合并癥，因人因藥而異地個(gè)體化合理用藥。

3． 劑量逐步遞增，盡可能采用最小有效量，使不良反應(yīng)減至最少，以提高服藥依從性。

4． 小劑量療效不佳時(shí)，根據(jù)不良反應(yīng)和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長(zhǎng)的療程（＞4～6周）。

5． 如仍無效，可考慮換藥（同類另一種或作用機(jī)制不同的另一類藥）。

   6．盡可能單一用藥，足量、足療程治療和換藥無效時(shí)方可考慮二種抗抑郁藥聯(lián)合使用。

  7．治療前向患者及家人闡明藥物性質(zhì)、作用和可能發(fā)生的不良反應(yīng)及對(duì)策。

  8．治療期間密切觀察病情變化和不良反應(yīng)并及時(shí)處理。

 9．在藥物治療基礎(chǔ)上輔以心理治療，可望取得更佳效果。

10．積極治療與抑郁癥共病的其它軀體疾病、焦慮障礙和精神活性物質(zhì)依賴等。

二、抗抑郁藥物的治療策略

許多研究已證實(shí)：半數(shù)抑郁癥病人在抑郁發(fā)作的6個(gè)月里可以緩解，3/4的病人在2年里可以達(dá)臨床痊愈，90%的抑郁癥病人會(huì)對(duì)至少一種抗抑郁藥或合并治療干預(yù)有效；另外，抗抑郁藥的鞏固和維持治療能有效降低抑郁癥的復(fù)燃率和復(fù)發(fā)率。不過，只有70-80%的病人在有效抗抑郁治療后18個(gè)月仍保持功能良好，長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)約20%的抑郁癥病人對(duì)治療反應(yīng)不好、后果欠佳，屬“難治性”；約半數(shù)病人治療后并未達(dá)“緩解”，仍有部分抑郁癥狀的殘留。因此，目前倡導(dǎo)全程治療，即急性治療和維持治療。單次發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥病人中約50%～85%會(huì)有第2次發(fā)作，因此常需維持治療以防止復(fù)發(fā)[3]。

這里就引出了與抑郁癥治療和預(yù)后密切相關(guān)的幾個(gè)概念，可以簡(jiǎn)單地用5個(gè)英文縮寫字母“R”來表示，其中反映抑郁癥病人經(jīng)過抗抑郁治療療效變化的有3個(gè)“R”，即有效（response，R）、緩解（remission，R）和臨床痊愈（recovery，R）；反映病人預(yù)后不好的有2個(gè)“R”，即復(fù)燃（relapse，R）和復(fù)發(fā)（recurrence，R）。所謂有效是指抑郁癥狀減輕，漢密頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分減分率至少達(dá)50%；緩解是指在有效基礎(chǔ)上抑郁癥狀完全消失，HAMD評(píng)分少于8分，并且社會(huì)功能恢復(fù)良好；臨床痊愈是指病人完全恢復(fù)正常或緩解至少6-12月。復(fù)燃是指病人抑郁癥狀未達(dá)緩解或未達(dá)臨床痊愈便出現(xiàn)反復(fù)或癥狀加重（即“死灰復(fù)燃”）；復(fù)發(fā)是指病人在臨床痊愈后數(shù)月里抑郁癥狀再次出現(xiàn)（又一次發(fā)作）[4]。目前有學(xué)者提出，能預(yù)測(cè)抑郁癥復(fù)燃和復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素為：1）既往有多次發(fā)作，2）前次發(fā)作未完全緩解，3）嚴(yán)重發(fā)作，4）慢性病程，5）雙相或有精神病性癥狀。

三、常用抗抑郁藥

1．SSRIs

SSRIs是上世紀(jì)最后10余年第一個(gè)上市的新一代抗抑郁藥物，這是一組抗抑郁藥物，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭。其優(yōu)點(diǎn)為：對(duì)各種抑郁發(fā)作有效；不良反應(yīng)輕；對(duì)α腎上腺素受體沒有影響，避免了體位性低血壓；對(duì)心臟沒有毒性作用，藥物過量時(shí)安全；病人對(duì)一種SSRIs無效時(shí)，可以對(duì)另一種SSRIs仍然有效。

臨床上，絕大多數(shù)抑郁癥病人同時(shí)伴有焦慮癥狀，并常常將焦慮癥狀看作為抑郁癥的一個(gè)部分。研究表明，SSRIs（尤其是帕羅西汀）在治療抑郁癥的同時(shí)，對(duì)焦慮癥狀也有明顯的治療作用。如帕羅西汀已經(jīng)通過美國(guó)藥物和食品局（FDA）批準(zhǔn)，擴(kuò)大治療指征用于廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等焦慮性疾病的治療。

2．5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）

SNRI包括文拉法辛（venlafaxine）和度樂西汀（duloxetine）。目前國(guó)內(nèi)有文拉法辛及其緩釋制劑（怡諾思）。雙盲對(duì)照研究顯示文拉法辛對(duì)各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效，而且起效比SSRIs快。常用劑量為75mg~225mg/d；常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口干、出汗、食欲減退、便秘、失眠、頭昏、頭痛、視力模糊等；個(gè)別病人有血壓升高。

3．去甲腎上腺素能和特異性五羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）

代表藥物為米氮平（mirtazapine），口服吸收迅速，2小時(shí)達(dá)到峰濃度，不受食物影響。半衰期20-40小時(shí)，服藥3-5天后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。對(duì)P450酶CYP2D6、1A2和3A沒有抑制作用，與其它藥物合用時(shí)發(fā)生藥物相互作用少。開放和雙盲隨機(jī)對(duì)照研究表明，米氮平對(duì)不同類型的抑郁癥療效肯定，總體療效與其他抗抑郁藥相似，但起效比SSRsI快，改善睡眠作用顯著，并能有效預(yù)防抑郁發(fā)作。常用劑量15mg~30mg/d，最高可達(dá)60mg/d。常見不良反應(yīng)有口干、頭暈、鎮(zhèn)靜、食欲增加、體重增加等，一般多在治療第1周出現(xiàn)，隨著治療繼續(xù)，不良反應(yīng)可逐漸消失。

4．5-羥色胺2受體拮抗和再攝取抑制劑(SARIs)

代表藥物為曲唑酮（trazodone），能同時(shí)對(duì)5-羥色胺神經(jīng)元有拮抗和激活作用，抗抑郁作用主要與該藥下調(diào)5-HT2受體數(shù)有關(guān)。該藥對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺幾乎沒有作用，抗膽堿能和組織胺作用也很微弱。藥物吸收迅速，但食物可以降低藥物吸收的速度。半衰期13小時(shí)，老年人延長(zhǎng)。對(duì)各類抑郁癥的療效肯定，尤其對(duì)抑郁癥伴焦慮和失眠的病人。常用劑量100-300mg/d，最高400mg/d。常見不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、體位性低血壓。必須注意的是，與地高辛、苯妥因等藥合用，可使這些藥物的血濃度升高；另外，該藥會(huì)加強(qiáng)酒精、巴比妥類藥和中樞神經(jīng)抑制藥的作用。

5．5-羥色胺再吸收促進(jìn)劑

代表藥物為噻奈普汀(tianeptine)，商品名達(dá)體朗。適用于輕、中度抑郁癥。薈萃分析表明，噻奈普汀與SSRIs總體療效沒有顯著差異。常用治療劑量25mg~50mg/d。不良反應(yīng)有口干、厭食、惡心、便秘、失眠、頭暈、震顫、心動(dòng)過速等。另外，噻奈普汀有抗焦慮作用，但沒有鎮(zhèn)靜作用。

6．三環(huán)或四環(huán)類

過去臨床上常用的有阿米替林、丙米嗪、多塞平、氯米帕明（氯丙米嗪）和馬普替林等，治療劑量一般為25mg~150mg/d。可有效治療不同嚴(yán)重程度的抑郁癥，其中丙咪嗪適用于改善抑郁癥病人的精神運(yùn)動(dòng)性遲滯，氯米帕明可改善病人的強(qiáng)迫癥狀。但這類藥物因其作用于多受體，因此副反應(yīng)較嚴(yán)重和多見，如過度鎮(zhèn)靜，記憶力減退，體位性低血壓，心臟傳導(dǎo)阻滯，口干，視物不清，便秘，排尿困難等。目前國(guó)外學(xué)者提出，不主張推薦首選該類藥物。

7．其他

如圣約翰草(路優(yōu)泰)和黛力新等，對(duì)輕、中度抑郁癥有效。圣約翰草治療劑量為900mg/d，黛力新為1~2片/d。

四、治療的階段

   1．急性期治療

抑郁癥發(fā)作階段的治療稱急性期治療，旨在緩解抑郁癥狀。建議遵循的原則為：①選用常用抗抑郁藥（如SSRIs等）；②安全性高、耐受性好；③熟悉所用抗抑郁藥的藥理特性及范圍；④不良反應(yīng)輕，而且服用方便；⑤價(jià)格合理；⑥當(dāng)伴發(fā)精神病性癥狀時(shí)，可與抗精神病藥聯(lián)用或同時(shí)合并使用電休克治療；⑦有嚴(yán)重自殺傾向的患者用危險(xiǎn)性較小的藥物以防病人過量服藥[8]。

鑒于許多抑郁癥病人往往伴有一定程度的焦慮、睡眠障礙，因此臨床上常同時(shí)合用一些苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮、阿普唑侖等），以緩解病人的焦慮情緒和失眠。必須指出的是，與苯二氮卓類藥物合用并非是SSRIs抗焦慮或?qū)κ邿o效，而是藥物起效時(shí)間較慢，約3～4周后方才能有效治療抑郁與焦慮。因此，苯二氮卓類藥物只是治療初期和短期使用，一旦SSRIs開始起效，便可逐步減量苯二氮卓類藥物，以避免藥物依賴的產(chǎn)生。

   2．維持或預(yù)防復(fù)發(fā)治療

原發(fā)性抑郁癥有易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，需要維持及預(yù)防復(fù)發(fā)的治療，但繼發(fā)性抑郁癥不需要維持治療。在選擇維持或預(yù)防用藥時(shí)，應(yīng)考慮以下情況：①抑郁發(fā)作的嚴(yán)重程度；②既往抑郁發(fā)作的頻度；③自殺的危險(xiǎn)性；④出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性。雖然抗抑郁藥的維持用藥在一定程度上能預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)，但不能防止轉(zhuǎn)向躁狂發(fā)作，甚至可能促發(fā)躁狂的發(fā)作。正因如此，為避免轉(zhuǎn)躁可合用拉莫三嗪等心境穩(wěn)定劑（也包括碳酸鋰、丙戊酸鈉、卡馬西平）作為預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物。

首次急性原發(fā)性抑郁發(fā)作后，鞏固用藥4～6個(gè)月，以后逐漸減量。若癥狀再度出現(xiàn)，應(yīng)再延長(zhǎng)治療3～6個(gè)月。對(duì)于有2次抑郁發(fā)作的患者來說，維持治療一般為3～5年。老年抑郁癥患者則需終生用藥。而對(duì)于3次發(fā)作以上的患者，一般主張終生用藥。

目前認(rèn)為，抑郁發(fā)作控制后的4～6個(gè)月是易復(fù)發(fā)的階段，特別對(duì)于中止治療的患者。隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)，SSRIs等抗抑郁藥能預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)。例如，氟西汀與安慰劑對(duì)照治療抑郁癥52周，結(jié)果用氟西汀的復(fù)發(fā)率為26%，而安慰劑為57%；在另一項(xiàng)研究中，用帕羅西汀維持治療的復(fù)發(fā)率為16%，而安慰劑為43%。（引自季建林等網(wǎng)文，僅供大家參考學(xué)習(xí)）