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最新發(fā)布的血脂管理指南強(qiáng)調(diào)在中高危患者使用相同劑量的他汀藥物，且推薦減少非他汀類藥物的使用及常規(guī)血脂水平、肝功能的監(jiān)測(cè)。盡管副作用眾所周知，他汀所致糖尿病、認(rèn)知改變、急性腎損傷也是有爭(zhēng)議的。 新指南——他汀用法 高危患者：阿托伐他汀 40-80 mg/d 或者瑞舒伐他汀 20-40 mg/d 能降低至少 50%LDL 水平。 高強(qiáng)度他汀治療人群： 1）臨床診斷的 ASCVD 人群，若無(wú)禁忌證； 2）<75 歲且 LDL 大于 190 mg/dL 人群； 3）45 歲 -75 歲糖尿病患者且 10 年 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn) ≥ 7.5% 的人群。不能耐受者采用中等強(qiáng)度他汀治療。 非他汀類藥物 非他汀類藥降低心血管并發(fā)癥臨床證據(jù)不足，臨床上他汀類與貝特類、煙酸、Ω-3 脂肪酸等藥物合用并沒(méi)有更好的遠(yuǎn)期心血管效果。如果患者沒(méi)有胰腺炎或嚴(yán)重高甘油三酯血癥 (> 500 mg/dl) 非他汀類藥物的使用需慎重。 實(shí)驗(yàn)室檢查 他汀治療前，需監(jiān)測(cè)空腹血脂、肝功能、肌酸激酶，可監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、糖化血紅蛋白。治療期間不需常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能、肌酸激酶，除非患者出現(xiàn)肝病表現(xiàn)或者肌肉酸痛等不良反應(yīng)。且血脂監(jiān)測(cè)是為了明確他汀類藥物的治療效果及加強(qiáng)患者依從性。 治療目標(biāo) 指南中強(qiáng)調(diào)高危患者應(yīng)口服固定劑量、高強(qiáng)度他汀治療，減少至少 50% LDL-C 水平，而不是根據(jù)個(gè)體調(diào)整劑量。而中危患者，推薦中等強(qiáng)度他汀治療，減少約 30-50% LDL-C 他汀治療水平。 新指南主要的改變是推薦患者使用固定劑量而不是依患者情況調(diào)整劑量。膽固醇水平來(lái)作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)會(huì)導(dǎo)致治療強(qiáng)度不足，且會(huì)增加非他汀類藥物的過(guò)度使用。 不良反應(yīng) 關(guān)于他汀類藥物新的不良反應(yīng)來(lái)源于觀察研究或者病例報(bào)告。在臨床研究中，參與者比常規(guī)患者較健康且他汀治療劑量較低，副作用少。除此之外，在觀察研究中常有混雜因素。故存在如何平衡他汀類有效性與觀察研究的挑戰(zhàn)。 1. 肌肉綜合征 他汀最常見的副作用是肌肉綜合征，癥狀包括肌病、肌肉痛、肌炎伴有 CK 升高。肌肉癥狀伴有 CK 升高大于 10 倍應(yīng)考慮橫紋肌溶解。及時(shí)中斷他汀治療，癥狀能緩解，且多數(shù)患者能在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常。 醫(yī)生應(yīng)鼓勵(lì)患者報(bào)告肌肉癥狀，從而根據(jù)其嚴(yán)重程度調(diào)整治療方案，可中斷治療或更換他汀藥物，或者改變給藥方案。 他汀藥物的肌肉副作用的原因是藥物相互作用和遺傳因素。盡管輔酶 Q10 與維生素 D 能預(yù)防或者減少肌肉綜合征，但效果不明顯。故最重要的掌握患者的藥物使用情況，減少藥物相互作用。 有關(guān)報(bào)導(dǎo)指出少見的免疫所致的肌炎與他汀的副作用相關(guān)，但是停用他汀并不能減輕癥狀，而免疫抑制藥物的使用卻可見效。 2. 肝毒性 他汀治療過(guò)程中，肝功酶上升 3 倍可認(rèn)為是藥物所致肝損，盡管上升 8 倍更加特異。大型臨床研究他汀所致谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升較少見，可能為肝細(xì)胞膜改變引起的肝酶的釋放。 他汀治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功酶水平，治療后 6-12 周應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功酶的改變。但 FDA 指出并不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功酶。 3. 意外并發(fā)癥——糖尿病 糖尿病患者死于心血管事件是普通人的 2 倍至 4 倍，此類患者無(wú)論是否有心血管疾病，他汀治療能明顯的減少冠心病及腦血管病的發(fā)生。 但 JUPITER 研究中，他汀治療患者診斷糖尿病率為 3%，而服用安慰劑組為 2.4%(OR = 1.26)。FDA 也警戒了他汀治療的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。 藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素 在一項(xiàng) meta 分析，比較了不同他汀藥物與糖尿病的關(guān)系，其中的 6 項(xiàng)研究提示糖尿病的發(fā)生與他汀相關(guān)。且 4 年的隨訪中增加了 4278 糖尿病患者，大約增加了 9% 或者每 255 患者中新增 1 名糖尿病患者。 這個(gè) meta 分析主要是對(duì)研究中的資料進(jìn)行總結(jié)，但只有對(duì)參與者個(gè)體資料的分析能體現(xiàn)他汀藥物所致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，不同研究中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，從而低估了整體的風(fēng)險(xiǎn)。 與小劑量他汀治療相比，中強(qiáng)度他汀治療能增加 22% 患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，而高強(qiáng)度治療約為 30%。如若調(diào)整他汀藥物劑量，其風(fēng)險(xiǎn)能減少。這說(shuō)明其糖尿病風(fēng)險(xiǎn)主要是依賴藥物劑量與治療時(shí)間。 患者相關(guān)危險(xiǎn)因素 對(duì) JUPITER 資料分析患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，將危險(xiǎn)因素分為代謝綜合征、空腹血糖受損、BMI 指數(shù) > 30 mg/m2，或者 Alc 大于 6%。在至少 1 個(gè)危險(xiǎn)因素患者身上，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀能減少 39% 心血管事件發(fā)生率，但增加 28% 糖尿病發(fā)生率。 而在無(wú)糖尿病危險(xiǎn)因素患者身上，瑞舒伐他汀能減少約 52% 心血管事件發(fā)生率，糖尿病發(fā)生率無(wú)明顯改變。而在糖尿病患者中，該病診斷比服用安慰劑的患者提前 4 周。 這說(shuō)明他汀能加快可能發(fā)生糖尿病的速率。但 JUPITER 患者中，超敏 CRP 升高，增加心血管事件及糖尿病的發(fā)生傾向，故該結(jié)論并不適用所有他汀治療的患者。 在治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估個(gè)體差異，可以通過(guò)監(jiān)測(cè) A1c 水平、糖耐量、代謝綜合征現(xiàn)象來(lái)評(píng)估血糖水平及糖尿病的發(fā)生。但在治療過(guò)程中不需常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖水平及 A1c 水平，如若升高，則應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異平衡利弊。 認(rèn)知改變 早在 2000 年時(shí)，觀察研究表明他汀能減少約 71% 的癡呆發(fā)生率，但在大型他汀調(diào)查研究中如 PROSPER、HPS、JUPITER 沒(méi)有說(shuō)明他汀與認(rèn)知改變相關(guān)。只有 San Diego 進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于他汀治療研究提示其能造成記憶損傷。 在一篇囊括了隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、觀察實(shí)驗(yàn)包括隊(duì)列研究、病例對(duì)照、橫斷面研究的系統(tǒng)綜述中，只有一些中低質(zhì)量的證據(jù)表明他汀與癡呆、認(rèn)知損傷或者認(rèn)知執(zhí)行能力無(wú)明顯關(guān)系。 而另外一篇包括隨機(jī)對(duì)照研究、前瞻性隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述中，評(píng)價(jià)他汀短期副作用時(shí)，研究均未提示其可致認(rèn)知問(wèn)題，且其中 3 個(gè)研究提示其可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有益。故在他汀治療過(guò)程中不需常規(guī)監(jiān)測(cè)認(rèn)知功能。 急性腎損傷 隨著急性腎損傷的發(fā)生率增加，且在老年人群中越來(lái)越常見。藥物所致腎損傷常包括非甾體類抗炎藥、利尿劑、以及影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的藥物。 他汀類藥物對(duì)腎臟有不同的作用，他汀能夠預(yù)防造影劑所致急性腎損傷。瑞舒伐他汀常可致微量蛋白尿。 一項(xiàng)觀察研究提出了他汀可致醫(yī)院獲得性急性腎損傷，超過(guò) 200 萬(wàn)他汀治療人群中，約有三分之一的患者行高強(qiáng)度他汀治療。 在他汀治療 4 月內(nèi)，高強(qiáng)度治療人群醫(yī)院獲得性急性腎損傷的發(fā)生率較低強(qiáng)度治療人群增加了 34%，而慢性腎損傷則增加了 10%。被納入 FDA 中的 JUPITER 研究資料也提示該藥可致急性腎損傷的發(fā)生率上升。 目前，盡管有少數(shù)事件，他汀會(huì)否導(dǎo)致急性腎損傷并未明確。他汀治療過(guò)程中并不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)血肌酐。然而醫(yī)生應(yīng)評(píng)估他汀治療后血肌酐上升的程度。 結(jié)語(yǔ) |
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