|
作者：北京大學第三醫院 周麗雅 閆秀娥 隨著抗生素耐藥率的不斷上升，對幽門螺桿菌（Hp）感染經典的三聯治療方案根除率已經降到80%以下。文獻報道最新的MaastrichtⅣ指南中指出在克拉霉素高耐藥的地區，將含有鉍劑的四聯方案作為一線治療方案推薦（證據等級Ⅰa，推薦級別為A級）。而在克拉霉素低耐藥的地區，該方案可作為含有質子泵抑制劑（PPI）加克拉霉素方案的備選方案。 我國克拉霉素的耐藥率已經達14% ~23%，屬于高耐藥地區。在2012年4月我國Hp學組制定的第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識中也將PPI、鉍劑聯合兩種抗生素做為推薦方案。但在含鉍劑四聯方案中不同抗生素的耐藥率，PPI CYP2 C19基因型以及鉍劑的副反應可能會對根除率以及患者的依從性有所影響，如何對方案中的上述藥物進行選擇，尤其是抗生素的選擇和搭配至關重要。 四聯方案中抗生素的選擇 在四聯方案中常用的抗生素有6種：阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、四環素和呋喃唑酮。阿莫西林通過抑制細菌細胞壁的合成來達到殺菌的作用，由于阿莫西林對革蘭陰性桿菌的抗生素后效應較低。因此，Hp對阿莫西林的耐藥率較低。目前全球范圍內阿莫西林的耐藥率為11.2%，我國相對更低，為1%~5%。克拉霉素在我國的耐藥率達到20% ~38%，其耐藥機制主要與23SrRNA V區的基因點突變A2142G、A2143G和A2142C等密切相關。克拉霉素同時也是CYP3A4的抑制劑，因此臨床中需注意聯合應用CYP3A4代謝途徑的藥物之間的相互作用。Hp對甲硝唑的耐藥率在不同地區差異很大，全球范圍內平均約26.7%，而在我國則高達60%~70%。有資料顯示，單獨使用此藥，無論在體內或體外均易誘導Hp對該藥的耐藥性。其代謝產物可以增加所有基因的突變頻率。此外，在硝基咪唑類存在的情況下，耐藥菌株比敏感菌株更具有生存優勢。同克拉霉素類似，甲硝唑也是CYP3A4和CYP2C9的抑制劑，因此也需要注意藥物間相互作用。左氧氟沙星的耐藥率雖然相較甲硝唑為低，但由于其廣泛應用也達到了36.5%。四環素和呋喃唑酮由于其副反應較大，近年來臨床上應用較少，因此Hp對其耐藥率也較低，為1%~5%。 在四聯根除方案中，如何組合上述6種抗生素，需考慮到Hp的耐藥性、抗生素的殺菌機制以及藥物間相互作用以及藥物的協同作用。例如阿莫西林與四環素組合后，后者與細菌的70SrRNA結合，干擾氨酰基轉移核糖核酸與信使RNA結合，從而阻止蛋白的合成。而前者發揮作用則需要細菌產生青霉素結合蛋白，因此理論上四環素會降低阿莫西林的殺菌作用，且Hp對二者的耐藥性均很低，因此在四聯方案中不建議這兩種抗生素聯合應用。 另外克拉霉素和左氧氟沙星都對心臟電信號有影響，若二者聯合應用可能誘發心律失常，且二者耐藥率又均較高，因此不建議聯合應用。單純從藥物間相互作用考慮，以上6種抗生素可以產生如阿莫西林＋克拉霉素，阿莫西林＋左氧氟沙星，阿莫西林＋甲硝唑，克拉霉素＋甲硝唑，左氧氟沙星＋甲硝唑，四環素＋甲硝唑等多種組合。但考慮到我國Hp耐藥現狀，耐藥率較高的3種抗生素克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星不宜組合。因此在我國第四次幽門螺桿菌共識中提出了阿莫西林＋克拉霉素，阿莫西林＋左氧氟沙星，阿莫西林＋呋喃唑酮，四環素＋甲硝唑或呋喃唑酮的方案。將3種易產生耐藥的抗生素分在不同的方案中，在一次根除失敗后，無需行藥敏試驗也可選擇其他一種方案治療。 對于青霉素過敏的人群，在克拉霉素高耐藥地區，Maastricht Ⅳ推薦四環素聯合甲硝唑。我國共識推薦：（1）克拉霉素＋左氧氟沙星；（2）克拉霉素＋呋喃唑酮；（3）克拉霉素＋甲硝唑；（4）四環素＋甲硝唑或呋喃唑酮。如上所述，由于我國克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的高耐藥率，在選擇（1）、（3）方案應慎重。 四聯方案中PPI的選擇 PPI主要通過細胞色素P4502C19（CYP2C19）代謝，少部分通過CYP3A4代謝。根據CYP2C19的基因多態性，可將其分為快代謝型（RM）、中間代謝型（IM）和慢代謝型（PM）。不同種族的CYP2C19的分布有所不同。在亞洲人群中，IM 和PM 占65%，而白種人則以快代謝型居多，占69%。最近的一篇Meta分析顯示，以奧美拉唑和蘭索拉唑為基礎的三聯療法，慢代謝較快代謝人群的根除率更高，但在以雷貝拉唑為基礎的三聯治療中則無區別。奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑代謝的主要途徑是通過CYP2C19，次要途徑為CYP3A4。雷貝拉唑雖然也是苯并咪唑衍生物，但其代謝途徑卻不同，其主要代謝途徑是經非酶降解形成硫醚復合物，而CYP2C19和CYP3A4很少參與。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構體，通過CYP2C19和CYP3A4代謝，但被CYP3A4代謝所占比例明顯大于奧美拉唑，因此受CYP2C19基因多態性的影響大大減少。我國Hp共識也明確指出，建議選用受CYP2C19基因多態性影響較小的藥物如埃索美拉唑、雷貝拉唑可提高根除率。在有條件的醫院，根除Hp失敗后可進行CYP2C19基因多態性的檢測，從而指導下一步的個體化治療。 四聯方案中在PPI的選擇上除了需要考慮到代謝型的不同外，還應考慮到PPI與抗生素之間的相互作用。克拉霉素通過CYP3A4代謝，并且是CYP3A4的抑制劑，同時克拉霉素也影響CYP2C19的活性。因此，二者聯合殺菌時，須考慮到上述藥物之間的相互影響。 四聯方案中鉍劑的副反應 鉍劑是一種黏膜保護劑，它在酸性環境下產生沉淀，形成彌散性的保護層覆蓋于潰瘍面上，促進潰瘍黏膜再生和潰瘍愈合。同時具有降低胃蛋白酶的活性、增加黏蛋白分泌、促進黏膜釋放PGE2等作用，從而起到黏膜保護的作用。對Hp的抑制作用主要通過抑制Hp所產生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶起作用。鉍劑主要通過腎臟代謝，在腎臟中與鉍金屬結合蛋白結合，因此鉍劑有一定的腎毒性。另外長期應用鉍劑可導致神經病變、腦病、骨關節病、齒齦炎、口腔炎和結腸炎，但含鉍劑的四聯療法相比三聯療法副反應并沒有增加。一項Meta分析顯示，含鉍劑四聯療法的副反應發生率為35.5%，三聯為35.4%，二者差異無統計學意義。我國Hp共識中也提到了另外一篇關于鉍劑副反應的Meta分析，提示僅糞便黑色差異有統計學意義，提示短期應用鉍劑有較高的安全性。但由于鉍劑通過腎臟代謝，對腎功能不全的患者應該慎用或禁用。 綜上所述，含鉍劑的四聯根除方案根除率相對較高，且短期應用鉍劑有較高的安全性。藥物的選擇上應結合藥物間相互作用、Hp對抗生素耐藥性、CYP2C19基因多態性綜合考慮。（參考文獻略） 來源：周麗雅,閆秀娥.含鉍劑四聯療法治療幽門螺桿菌感染藥物選擇.中國實用內科雜志.2012,33(3):185-186. |
|
|
