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通過幾十年研究已經明確了宮頸癌的發生與高危HPV病毒感染密切相關，隨著宮頸癌篩查的廣泛開展，明顯降低了宮頸癌的發病率，很多早期宮頸癌及癌前病變被發現，準確的病理診斷及分級對于臨床下一步的治療及處理至關重要。近年來，有關宮頸癌前病變的命名及分類發生了一些變化，本文將重點介紹這些變化以及對于病理診斷及臨床處理上的影響。 一、宮頸鱗狀上皮癌前病變 目前我們對于宮頸鱗狀細胞癌癌前病變使用最廣泛的病理診斷術語是宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，并且將其分為三級，即：CIN1，CIN2和CIN3, 其中CIN3級包括了以往的鱗狀上皮重度不典型增生與原位癌(carcinoma in situ，CIS)，這一命名系統旨在描述宮頸鱗狀上皮由異常增生向癌變方向發展的連續性形態學改變過程[1]。從2003年WHO分類正式推出，應用已經10余年了，雖然CIN命名系統較好的指導了臨床下一步的處理，但是在應用中也發現了一些問題。首先，CIN診斷術語將其定義為瘤變(neoplasia)， 即認為無論其分級如何，都是腫瘤性病變。但是，實際上在HPV感染所導致鱗狀上皮病變中，有相當一部分是一過性感染(如CIN1級病變)，它們大多為自限性且可消退。因此，將它們統稱為“瘤變”并不合適，特別是當臨床醫生以及患者不能理解病變的真正性質時，可能會導致過度治療以及患者不必要的精神負擔。其次，在病理診斷中，對于CIN2級病變診斷的重復性較差，也就是說不同病理醫生之間，或是同一名醫生在不同時間對于CIN2級病變的診斷差異性較大(Kappa值低)，有文獻報告，不同病理醫生對于CIN2級病變的診斷一致性僅為43%[2]。此外，從臨床目前規范的宮頸病變處理的流程來看，CIN1患者僅需進行隨訪觀察，而CIN2以上的患者則需根據情況進行臨床相應的處理。從細胞學篩查診斷上，宮頸細胞學涂片的分級系統(Bethesda系統)對于鱗狀上皮病變采用的是兩級分類。 基于以上的考慮，近年來逐漸在國際上傾向采用更加簡單的兩級分類法對宮頸鱗狀上皮癌前病變進行描述和診斷，2012年美國病理學會(CAP)和美國陰道鏡及宮頸病理學會(ASCCP)聯合發表了下生殖道HPV相關的鱗狀病變的命名標準化計劃(The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Projectfor HPVAssociated Lesions)，簡稱為LAST計劃，在這項計劃中提出了對于包括宮頸在內的下生殖道HPV感染相關的鱗狀上皮病變進行命名的修訂，推薦采用鱗狀上皮內病變(squamousintraepithelial lesion，SIL)來命名，并且將其分為兩級：即低級別鱗狀上皮內病變(Lowgrade suamous intraepithelial lesion, LSIL)和高級別鱗狀上皮內病變(High grade suamous intraepithelial lesion ,HSIL)[3]。2014年出版的第四版WHO女性生殖系統分類中，在宮頸鱗狀細胞癌前病變中采用了這一命名方案， 其中LSIL的同義詞包括：宮頸上皮內瘤變I級(CIN1)、輕度非典型性增生、扁平濕疣以及挖空細胞病等，而HSIL同義詞包括：宮頸上皮內瘤變II級(CIN2)、宮頸上皮內瘤變III級(CIN3)、中度非典型性增生、重度非典型性增生以及鱗狀上皮原位癌[4]，見表1。 鱗狀上皮內病變的兩級分類方案這樣的分類，簡便實用，使得病理診斷的重復性提高，并且也使得組織學分級與細胞學分級相互對應。更為重要的是該分類方案較好地反映了HPV相關病變的生物學過程，能更好地指導臨床處理及預后判斷。80%左右LSIL由高危型HPV感染(HPV16和18型為主)所致，剩余的病例為低危型HPV感染(HPV6和11型)，且多數病例為一過性感染，大量的回顧性研究顯示，經過活檢證實的LSIL整體預后良好，大部分病例會在一年之內消失;而在HSIL中超過90%以上的病例感染的是高危型HPV，且研究數據顯示，如果不經過恰當的治療，大約1/3HSIL可以在30年間進展為癌[4]。因而，對于病理診斷為LSIL,可隨診，不需要進行手術切除宮頸，而HSIL則需要進行臨床治療。 雖然新的命名及分類具有上述優點，但是在病理診斷中也需注意，在LAST計劃中并非簡單的將CIN2病變直接歸入HSIL中，因為很多以前所診斷CIN2病變包含部分LSIL及部分HSIL。如何區分兩者，近年的研究顯示通過免疫組化染色檢測p16的表達情況，對于區別兩者有幫助。p16是一種細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，參與細胞周期的調控。在HPV持續感染所致的高級別病變中p16呈連續大塊狀深棕色染色，而低級別病變p16可以陰性、或局限在中間及表層，因而在以下病理診斷情況下推薦使用p16免疫組化染色：①病理診斷需鑒別是HSIL還是不成熟鱗化、萎縮、修復性上皮增生等類似腫瘤病變時;②病理組織學考慮CIN2病變時;③細胞學或是HPV檢測有高危病變的可能性，但組織學沒有發現明顯病變時。 此外，雖然在臨床處理時，對于大部分HSIL進行宮頸切除手術，但是對于年輕女性，特別是未完成生育的女性，涉及保留生育功能，并且研究顯示部分CIN2可能消退，因而不必都行宮頸切除，故在病理診斷中區分CIN2和CIN3仍有一定臨床意義，現階段建議在病理報告中將兩種命名方案都可列上，例如HSIL(CIN2)，或是HSIL(CIN3)等，以便于臨床進行個體化的治療。 二、宮頸腺性病變 隨著宮頸病變的增加，宮頸病變篩查的范圍擴大，宮頸腺性病變也越來越多的引起人們的關注。2003年第三版WHO分類將宮頸腺上皮前驅病變命名為：宮頸內膜腺體異型(非典型)增生(Endocervical glandular dysplasia ，EGD)和原位腺癌(Adenocarcinoma in situ, AIS)[5]，也有學者將浸潤前期病變命名為宮頸腺體上皮內腫瘤(Cervical glandular intraepithelial neoplasia ，CGIN)，有將其分為三級的：CGIN1，CGIN2及CGIN3，也有將其分為兩個級別：低級別CGIN(low grade CGIN ，LCGIN)和高級別CGIN(Highgrade CGIN， HGCGIN)[6]。 而2014年第4版WHO分類對于腺上皮前驅病變的命名做了調整。僅將原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)列入前驅病變中，并將其定義為：這是一種具有惡性表現的腺上皮內病變，如果不治療，具有明顯進展為浸潤性腺癌的風險[7]。與之同義的名稱是高級別CGIN(HGCGIN)，而第三版中的宮頸內膜腺體不典型性或低級別CGIN，在此次分類中沒有單獨列出，只是在AIS中提及，并指出這類病變，由于診斷標準界定不清楚，可重復性差，目前臨床尚不做進一步處理。 如果在病理活檢中見到這類病變可以加做p16、Ki67、ER及PR免疫組化染色，當病變顯示明確的p16彌漫陽性、Ki67增生指數高且缺乏雌孕激素受體的表達，則認為是形態不完全的AIS,臨床應該按照AIS來處理。新版WHO分類在AIS中提出了一個新的病變：產生粘液的復層上皮內病變(stratified mucinproducing intraepithelial lesion, SMILE)，屬于AIS的變型， 臨床處理上同AIS(表2)。 從臨床治療角度，病理活檢明確診斷為AIS的病例，應行Leep或是錐切，完整送病理檢查，病理應連續12點取材，關注病變是否為多點及跳躍性病變，切緣是否有病變累及。對于已經完成生育且不再有生育要求的婦女，建議行子宮切除。對于保守治療的患者，應進行包括陰道鏡、細胞學及HPV檢測在內的密切隨訪。 總之，有關宮頸癌前病變的新的命名及分類變化，較完整的反映宮頸病變的性質，簡化了分級，提出了一些輔助診斷標記物，使得病理診斷準確性及重復性提高，利于臨床進一步的處理。目前，仍是學習及推廣階段，現階段在應用新的名稱及分類時，盡量標明傳統分類的名稱，如在診斷SIL時，相應的“IN”名稱及分級也應注上，以便于臨床逐步理解及掌握。 |
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