低劑量螺旋CT肺癌篩查：從研究走向應用

低劑量螺旋CT肺癌篩查

從研究走向應用

1993年日本最早發(fā)起了LDCT肺癌篩查研究[6]，而美國的早期肺癌行動計劃（early lung cancer action program，ELCAP）幾乎于同期啟動[7]，目前全球多個國家開展了LDCT肺癌篩查研究，其中國際早期肺癌行動計劃（international early lung cancer program，I-ELCAP）、美國國家肺癌篩查試驗（national lung screening trial，NLST）和荷蘭-比利時隨機對照肺癌篩查試驗（Dutch-Belgian randomized lung cancer screening trial，NELSON）是世界公認的三大LDCT肺癌篩查項目。I-ELCAP是大型的多中心非隨機對照研究，成員由歐美及亞洲70余家醫(yī)療機構組成，其研究成果可大致歸納為：

（1）LDCT肺癌檢出率是胸片的4倍以上；

（2）LDCT檢出的肺癌中Ⅰ期肺癌高達80% 以上；

（3）Ⅰ期肺癌的預期總10年生存率高達80%～90%；

（4）肺癌篩查可以促進戒煙；

（5）肺癌篩查具有較好的成本-效益關系[8]。

NLST是首個具有足夠統(tǒng)計功效并且設計及實施良好的多中心隨機對照研究，該研究始于2002年，共納入美國33個研究點的53 454例年齡在55～74歲的吸煙者，隨機分配到LDCT組或X線胸片組進行定期肺癌篩查，2011年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了NLST隨訪6.5年的研究結果顯示，與X線胸片相比，對高危人群進行每年1次連續(xù)3年的LDCT篩查可使肺癌死亡率下降20%[9]。NELSON是繼NLST之后的第2大隨機對照研究，共納入15 822例受試者，隨機對照LDCT篩查組與普通觀察組肺癌死亡率的差別，目前該研究尚未結束，其最終結果預計于2016年發(fā)布[10]。

基于NLST令人振奮的巨大獲益，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）、美國胸外科協(xié)會（AATS）、美國肺臟協(xié)會（ALA）、美國胸科醫(yī)師學院（ACCP）、美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）、美國癌癥協(xié)會（ACS）及美國預防服務工作組（USPSTF）等多家美國權威醫(yī)學組織于2011—2013年陸續(xù)推出了肺癌篩查指南，推薦在高危人群中進行LDCT肺癌篩查[11]。美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）于2014年11月出臺了將LDCT肺癌篩查納入全國醫(yī)保范疇的決議草案[12]，該決議經(jīng)公開征求意見并稍作修改后于2015年2月5日起正式生效并向全美覆蓋，適用于年齡55～77歲、無癥狀、吸煙史≥30包/年（含正在吸煙或戒煙不足15年）的醫(yī)保受益人群[13]。CMS的這項決議標志著LDCT肺癌篩查進入了一個全新的時代，正式從研究領域走向臨床應用。

中國最早于2002年有小樣本量的LDCT肺癌篩查研究見諸報道[14]。此后，我國越來越多的醫(yī)療機構逐步開展了LDCT肺癌篩查研究，但是缺乏大宗研究和有影響力的研究結果。令人欣喜的是，隨著近幾年來中國政府對肺癌防控投入的增多，我國的LDCT肺癌篩查工作正在加速推進，目前在國家層面上已有多個大型LDCT肺癌篩查研究項目或惠民項目正在進行，在省市級層面上也有很多相關研究課題陸續(xù)啟動[15]。以2012年啟動的國家重大公共衛(wèi)生專項-城市癌癥早診早治項目為例，該項目針對我國城市高發(fā)的5大類癌癥（肺癌、大腸癌、上消化道癌、乳腺癌和肝癌）進行危險因素調查、高危人群評估、癌癥篩查和衛(wèi)生經(jīng)濟學研究，目前已在全國16個省份開展了LDCT肺癌篩查，預計最終肺癌篩查人數(shù)超過20萬，這將是迄今為止全球最大規(guī)模的LDCT肺癌篩查項目。以往國內醫(yī)療機構多根據(jù)國外已較成熟的LDCT肺癌篩查方案來開展篩查工作，在中華醫(yī)學會放射學分會心胸學組多位專家的共同努力下，我國首份“低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識”已于今年發(fā)表[16]。

合理、準確地選擇篩查對象，可降低無效篩查比例，提高肺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益。國外的數(shù)個篩查指南都選擇高危人群作為篩查對象，然而在不同的指南中，高危人群的定義又不盡相同。年齡的增加和累積煙草暴露量是最重要的2個肺癌危險因素，其他危險因素包括慢性肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化）、環(huán)境或職業(yè)暴露、氡暴露、既往罹患癌癥、接受過放射治療、肺癌家族史等。

NCCN肺癌篩查指南將高危人群定義為：年齡55～74歲，吸煙史≥30包/年（并且戒煙＜15年）；或者年齡≥50歲，吸煙≥20包/年，且至少合并一項其他危險因素[17]。也有一些國外研究采用肺癌風險預測模型來篩選高危人群[18]。

中國的肺癌危險因素與西方發(fā)達國家不盡相同，對于被動吸煙、空氣污染和廚房油煙等危險因素需予以足夠重視。中華醫(yī)學會放射學分會最新推出的“低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識”建議將高危人群定義為：

（1）年齡50～75歲；

（2）至少合并以下1項危險因素：

①吸煙≥20包/年，其中也包括曾經(jīng)吸煙，但戒煙時間不足15年者；

②被動吸煙者；

③有職業(yè)暴露史（石棉、鈹、鈾、氡等接觸者）；

④有惡性腫瘤病史或肺癌家族史；

⑤有慢性阻塞性肺疾病或彌漫性肺纖維化病史[16]。

利用CT進行肺癌篩查是否可行，輻射劑量是首先要解決的問題。Naidich等[19]在1990年首次提出了低劑量CT的概念，認為一定范圍內管電流的降低可使輻射劑量明顯下降，但不會對肺部病變的檢出和診斷準確性造成明顯影響。有研究表明30～50 mAs是最合適的管電流，當管電流降到20 mAs時肺尖出現(xiàn)偽影的可能性增加，干擾肺尖病變的診斷，降低肺結節(jié)的檢出率[20]。目前多層螺旋CT已在我國大型醫(yī)療機構普及和應用，我們建議采用多層（最好≥16層）螺旋CT進行掃描；掃描范圍為肺尖至肋膈角尖端水平，受檢者吸氣末1次屏氣完成掃描；采用螺旋掃描模式，建議螺距設定≤1，機架旋轉時間≤1.0 s；沒有迭代重建技術的可使用120 kVp、30～50 mAs的掃描參數(shù)，有新一代迭代重建技術的可使用100～120 kVp、低于30 mAs作為掃描參數(shù)；采用標準算法，或者肺算法和標準算法同時進行重建[16]。

圖像觀察由有經(jīng)驗的胸部專業(yè)放射科醫(yī)師在CT工作站或PACS（圖像存儲與傳輸系統(tǒng)）進行，采用縱隔窗（窗寬350～380，窗位25～40）及肺窗（窗寬1500～1600，窗位－650～－600）分別進行閱片。結節(jié)測量采用電子測量儀通過結節(jié)最大截面測量其長徑及寬徑。結節(jié)按照密度分為實性、部分實性及非實性（即純磨玻璃密度），實性結節(jié)定義為病灶完全掩蓋肺實質，部分實性結節(jié)為病灶部分掩蓋肺實質，非實性結節(jié)為病灶沒有遮蓋肺實質、支氣管和血管可以辨認。記錄肺結節(jié)部位、密度、大小、形態(tài)等；同時記錄其他異常：肺氣腫、肺纖維化、冠狀動脈鈣化及掃描范圍內其他異常發(fā)現(xiàn)。

通常將LDCT篩查發(fā)現(xiàn)的結節(jié)分為兩大類：①肯定良性結節(jié)或鈣化結節(jié)：邊界清楚，密度高，可見彌漫性鈣化、中心鈣化、層狀鈣化或爆米花樣鈣化；②性質不確定結節(jié)：通常指非鈣化結節(jié)，包括實性結節(jié)、部分實性結節(jié)和非實性結節(jié)。非鈣化結節(jié)的處理措施是LDCT篩查中的重要環(huán)節(jié)，恰當?shù)奶幚矸桨缚稍黾臃伟┖Y查的效益，節(jié)約有效的衛(wèi)生資源，避免不必要的有創(chuàng)性操作及醫(yī)源性輻射等。

（1）實性和部分實性結節(jié)：

①＜6 mm：年度LDCT篩查至少2年，并建議持續(xù)至患者無法耐受有效的治療時。

②6～8 mm：3個月內復查LDCT，結節(jié)無增大，則建議6個月內復查LDCT，仍無增大，則進入年度LDCT；結節(jié)增大，建議外科手術。

③＞8 mm：建議行PET-CT檢查，如果PET-CT懷疑肺癌可能性小，則建議3個月后復查LDCT；如果PET-CT高度懷疑肺癌，則建議活檢或外科手術。但PET-CT對于實性成分＜8 mm的結節(jié)敏感性低。

④支氣管腔內實性結節(jié)：1個月后復查LDCT，如未消失，則建議支氣管鏡檢查。

（2）非實性結節(jié)：

①≤5 mm：年度LDCT篩查至少2年，并建議持續(xù)至患者無法耐受有效的治療時；如果增大或實性成分增加，則建議3～6個月后復查LDCT或考慮外科手術。

②＞5～10 mm：6個月內復查LDCT，結節(jié)無增大，進入年度LDCT；結節(jié)增大或變?yōu)閷嵭曰虿糠謱嵭越Y節(jié)，建議外科手術。

③＞10 mm：3～6個月內復查LDCT，結節(jié)無增大，則建議6～12個月內復查LDCT、活檢或外科手術；結節(jié)增大，建議外科手術。

1）新病灶疑似炎性病變：抗炎治療后1～2個月LDCT復查：①復查時如果病灶吸收，進入年度LDCT；②復查時如果結節(jié)部分吸收，影像隨診至消失或穩(wěn)定，進入年度LDCT；③復查時如果病灶未吸收或增大，行PET-CT檢查，此時如果懷疑肺癌可能性小則建議3個月后復查LDCT，如果懷疑肺癌可能性大則建議活檢或外科手術。

2）新病灶不似炎性病變：①實性或部分實性結節(jié)，參考上述基線LDCT隨診方案；②非實性結節(jié)，參考上述基線LDCT隨診方案。

（1）基線LDCT檢出的肺實性結節(jié)的處理方案見圖1

（2）年度復查LDCT檢出的肺實性結節(jié)的處理方案見圖2。

建議遵循“肺亞實性結節(jié)影像處理專家共識”方案[22]：

1）孤立的、直徑≤ 5 mm的非實性結節(jié)，2年后LDCT隨訪，無變化則4年后隨訪。如患者情緒過于焦慮，可適當縮短隨訪周期（首次6～12個月后復查，以后每2年隨訪1次，病灶變大、變濃則縮短隨訪周期或手術切除，變小、吸收則保持2年隨訪或終止隨訪）。

（2）孤立的、直徑＞5 mm的非實性結節(jié)，發(fā)現(xiàn)病變后3個月進行LDCT復查以確定病變是否持續(xù)存在；如果病變持續(xù)存在且無變化，則每年LDCT隨訪復查，至少持續(xù)3年，之后仍應長期隨訪，間隔期可適當放寬，有變化則調整隨訪周期。對于直徑10 mm以上，平均CT值超過－600 HU，外形有分葉、內部可見空泡征的非實性結節(jié)，惡性可能較大，應建議手術切除。不推薦使用抗生素或進行PET-CT檢查。

（3）孤立的部分實性結節(jié)，3個月后復查，病變變淡、變小則2個月后復查至病變消失；病變無變化或增大則考慮惡性可能，建議手術切除。對于直徑10 mm以上，實性部分＞5 mm的部分實性結節(jié)，可考慮PET-CT進一步檢查。

（4）多發(fā)的、直徑＜5 mm、邊界清楚的非實性結節(jié)，應采取比較保守的方案。建議先行6個月復查，病灶持續(xù)存在則1年后復查，如1年后依然存在且無變化則2年后隨訪，之后每2年隨訪1次。病灶增多、增大、增濃則縮短隨訪周期，或通過評估病灶部位、大小和肺功能情況，選擇性的對變化明顯的病灶手術切除；病灶減少、變淡或吸收則延長隨訪周期或終止隨訪。

（5）多發(fā)非實性結節(jié)，至少1個病變直徑＞5 mm，但沒有特別突出的病灶，推薦首次檢查后3個月LDCT隨訪，如無變化，之后每年1次LDCT檢查，至少3年。之后仍應長期隨訪，間隔期可適當放寬。發(fā)現(xiàn)病灶變化需調整隨訪周期（增多、增大、增濃則縮短隨訪周期，或通過評估病灶部位、大小和肺功能情況，選擇性的對變化明顯的病灶手術切除；減少、變淡或吸收則延長隨訪周期或終止隨訪）。

（6）有突出病灶的多發(fā)非實性或部分實性結節(jié)，在首次檢查后3個月進行LDCT隨訪，如病灶持續(xù)存在，建議對較大的突出病灶給予更積極的診斷和治療。出現(xiàn)以下情況考慮為突出病灶：病灶內實性成分直徑＞5 mm的部分實性結節(jié)；病灶直徑＞10 mm的非實性結節(jié)；具有分葉征、毛糙邊緣、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征等惡性征象的非實性或部分實性結節(jié)；任意大小的非實性結節(jié)或內部實性成分＜5 mm的部分實性結節(jié)，在隨訪過程中出現(xiàn)病灶增大或密度增高；結節(jié)出現(xiàn)任何其他浸潤性病灶特征。以上情況均要高度懷疑惡性，建議對其手術切除。

（7）對于隨訪中應用PET-CT的建議：非實性結節(jié)以及實性成分＜5 mm的部分實性結節(jié)，不推薦PET-CT檢查；實性成分＞5 mm、直徑10 mm以上的部分實性結節(jié)，如果定性困難，可推薦PET-CT檢查；實性成分＞5 mm、高度懷疑惡性的部分實性結節(jié)，行全身PET-CT檢查進行術前分期的可以推薦；伴有肺內其他實性結節(jié)，或者有肺外腫瘤病史的非實性或部分實性結節(jié)，建議PET-CT檢查。

LDCT肺癌篩查的益處是顯而易見的，主要包括：

①檢出更多更早的肺癌，降低肺癌死亡率，改善肺癌患者預后。

②提高生活質量，包括減少肺癌相關癥狀負擔、減少治療相關并發(fā)癥、提高戒煙率等。

③同時檢出其他需要治療的疾病，如慢性阻塞性肺疾病、冠狀動脈鈣化、肺間質性病變、甲狀腺病變、乳腺病變等。

LDCT肺癌篩查也存在一定的潛在風險，主要包括：

①假陽性結果，可能導致不必要的檢測、不必要的有創(chuàng)性操作（包括手術）、經(jīng)濟負擔及心理壓力等。有效而準確地定義陽性結節(jié)的閾值可以降低假陽性率。對LDCT發(fā)現(xiàn)的結節(jié)采用恰當?shù)碾S診策略也是目前影像篩查降低其假陽性率的重要手段。

②過度診斷，指的是所發(fā)現(xiàn)的腫瘤即使不經(jīng)治療也不會產生明顯臨床癥狀或導致死亡。惰性生長的肺癌在篩查中約占18%～25%[23-24]，過度診斷是難以避免的。合理的隨診、應用損傷較小的介入性診療方法（如胸腔鏡等）或非手術治療方法等可有效降低其可能產生的風險。

③放射暴露，放射線的風險依然是LDCT肺癌篩查時需要重點關注的內容之一。目前LDCT單次檢查平均輻射劑量僅為0.61～1.5 mSv[25]，而常規(guī)CT的劑量為7 mSv[26]。美國醫(yī)學物理師協(xié)會（AAPM）認為如果影像學檢查的單次劑量在50 mSv以下、短期內多次累積劑量在100 mSv以下時是安全的[27]。

雖然LDCT肺癌篩查可檢出更多早期肺癌并降低肺癌死亡率，但費用問題仍然是LDCT能否用于人群篩查的一個重要因素。目前國外研究數(shù)據(jù)顯示在高危人群中LDCT肺癌篩查的費用效益比是合理的，其效益與結腸癌篩查相似，優(yōu)于乳腺癌的篩查[28-29]。中國的國情與西方發(fā)達國家不同，對于篩查所產生的費用，如LDCT檢查費用、隨診費用、治療費用等在我國還需進行嚴格的分析，如何有效降低篩查費用也是今后需要繼續(xù)研究的課題。

結語

綜上所述，美國NLST的研究結果在肺癌篩查領域具有里程碑式的意義，結束了多年來有關LDCT篩查能否降低肺癌死亡率的爭議，很大程度上也決定了未來研究和發(fā)展的方向。隨著LDCT肺癌篩查得到USPSTF等權威醫(yī)學指南支持并被納入美國聯(lián)邦醫(yī)療保險體系，標志著LDCT肺癌篩查在國際上已經(jīng)從研究領域走向臨床應用。中國目前正面臨著肺癌發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升的嚴峻形勢，除了加大控煙力度和減少空氣污染等措施外，更應當鼓勵有多學科協(xié)作能力的國內大型醫(yī)療機構積極地在肺癌高危人群中開展LDCT肺癌篩查，以推動我國肺癌篩查工作的不斷前行以及篩查方案的不斷完善，從而提高我國肺癌的早期診斷率，改善我國肺癌的治療現(xiàn)狀，最大程度地降低肺癌對人民健康和生命的威脅。

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（收稿日期：2015?03?26）

（本文編輯：付曉霞）