抗抑郁藥物的合理選擇

 抑郁癥是一種慢性反復發作性疾病，它嚴重妨礙社會和軀體功能，具有較高的自殺率。需要長期服藥治療，因此要求治療藥物副作用較少。傳統的三環類抗抑郁藥目前已被新型抗抑郁藥所取代，近幾十年來，抗抑郁藥先后經歷了單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、三環類抗抑郁劑（TCAS）、五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、以及近年來發展的新型抗抑郁劑，這些藥物臨床選用時會涉及其臨床特點、治療方案的建立，以及藥物經濟學等。　龍巖市第一醫院急救中心劉曉東

 新型抗抑郁藥概述

 1.1 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs） 是最近20年來研究較多的新型抗抑郁藥。它們主要是通過抑制中樞5-HT的再攝取，升高突觸間隙5?HT水平發揮抗抑郁作用。SSRIs因療效確切、適應范圍廣、耐受性安全性好、不良反應少，目前已成為全球廣為應用的抗抑郁一線藥物。其代表藥物主要有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。這類藥的首要特點是對膽堿能、組胺能受體作用少或微弱，與這些受體相關的副反應較少，這些藥物除抗抑郁外，他們對抑郁癥伴隨癥狀的改善也不完全一致。例如：氟西汀對強迫癥狀、厭食癥狀改善較好，而對焦慮或失眠等療效欠佳；Judge等人［1］的多項臨床實驗結果表明氟西汀在改善抑郁癥患者HAMD遲滯因子分方面表現突出，對厭食癥狀的作用也相對較好，此外，美國食品藥品管理局（FDA）單將氟西汀列入了治療貪食癥的藥物。帕羅西汀對伴隨的焦慮、失眠、軀體化癥狀、精神運動性遲滯以及認知障礙的改善較明顯。舍曲林對5?HT再攝取抑制作用比氟西汀強5倍，對伴隨焦慮或激越的患者有較好療效，老年患者選用更有益，氟伏沙明使用過久會產生依賴性。

目前認為，SSRIs與TCA療效相等，對各類抑郁都有較好療效。盡管美國將SSRIs作為治療抑郁癥的第一線用藥，但仍有質疑SSRIs對重癥或難治性抑郁癥的療效。此時SSRIs合并TCA、鋰鹽等增效劑治療或ECT治療難治性抑郁癥可能會有好的療效，但SSRIs升高TCA血濃度引起的5?HT綜合征應引起注意。另外，當首次使用SSRIs治療無效的患者更換另一種SSRIs時，第二次治療的療效也值得注意，臨床上已有氟西汀與舍曲林治療無效互換后療效較好的報道。五種常用抗抑郁藥的比較被稱為抗抑郁“五朵金花”的氟西汀、帕羅西汀（Paroxe－tine）、舍曲林（Sertraline）、西酞普蘭（Citalopram）、氟伏沙明（Fluvoxamine），是20世紀80年代末出現的一類新型抗抑郁藥。它們屬于選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），具有共同的藥理作用，抑制5－羥色胺突觸前膜的再攝取，進而提高突觸間隙的5－羥色胺濃度，達到抗抑郁作用。由于這些特點，SSRIs在保持了經典抗抑郁藥療效的同時，顯著減少了由于作用于其他受體所出現的不良反應。臨床研究和應用證實，SSRIs對于重癥抑郁的療效與經典的三環類抗抑郁劑相當，起效時間也差異不大，一般需要2～3周左右，但藥理作用上的高度選擇性，使不良反應相對較少，尤其是抗膽堿能不良反應、對心血管功能的影響、困倦和疲勞、體重增加等不良反應顯著減少，而且臨床應用的安全范圍較三環類藥物顯著加大。同時，此類藥物用法多簡單，服用方便，不需監測血藥濃度，不需逐漸加量，尤其適合于抑郁癥病人的門診治療。　　

五種藥物的化學結構差異較大，帕羅西汀和舍曲林是單體異構體，氟西汀和西酞普蘭為消旋體，氟伏沙明無光學活性。不同的藥物對5－羥色胺的選擇性和抑制強度有區別，在對5－羥色胺回收的抑制強度上，舍曲林、帕羅西汀和西酞普蘭較強。對受體作用的選擇性是導致治療中產生副反應的原因，如與腎上腺素能受體作用，會影響心血管系統功能；與膽堿能受體結合，產生抗膽堿能反應，導致口干、便秘、青光眼加重；與組胺受體結合，引起嗜睡和肥胖等。五種藥物中，西酞普蘭對這些受體的親和力最低，舍曲林、氟西汀和帕羅西汀對受體的影響較大，副反應相對較多。　　

SSRIs主要經胃腸吸收，它們均在肝臟代謝，氟西汀、舍曲林、西酞普蘭在體內可以代謝生成具有一定藥理活性的代謝產物，其他兩種則否。盡管各種SSRIs的起效時間無明顯區別，但半衰期最長的氟西汀比較適合于用做維持治療和預防復發，該藥不會因漏服1～2次而導致病情波動。對于雙相情感障礙抑郁狀態的病人來說，采用半衰期較短的SSRIs較好，一旦抑郁狀態控制，可盡早換用鋰鹽進行維持治療和預防復發。　　

一般來說，SSRIs類藥物的抗焦慮及鎮靜作用較弱，對伴有嚴重焦慮和失眠的病人，應當合并使用抗焦慮藥。SSRIs不能與單胺氧化酶抑制劑合用，以免導致5－羥色胺綜合征，需用單胺氧化酶抑制劑時，至少應停用SSRIs1～2周。SSRIs的主要不良反應是胃腸道功能紊亂，部分病人有失眠、焦慮、性功能障礙，一般不影響治療。　　對于上述5種不同的藥物，應根據病情、藥理作用的不同加以選用，合理使用，趨利避害，堅持用藥個體化原則，避免盲目用藥。　　

1.2 選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI） 萬拉法新是其主要代表藥物。具有5?HT和NE再攝取抑制的雙重作用，抗抑郁作用的機制與TCA相似。對DA抑制作用輕微使其成為一類新型抗抑郁藥，萬拉法新總體的臨床療效與TCA和SSRI等藥物相當。近年來國內外研究表明，其特點是起效快，可能與腦內的腦白質β?腎上腺受體有關；臨床對比研究顯示75 mg/d~225 mg/d療效至少與TCA、氟西汀等療效相等，由于沒有膽堿能、組胺能、腎上腺素能及抑制單胺氧化酶的作用，因此不引起這些受體介導的副反應。副作用有輕微的惡心、盜汗、嗜睡、頭昏，該藥安全性高，耐受性好，當一般劑量療效不好時可以通過增加劑量提高療效，對難治性抑郁癥的療效較好。據文獻報道，高于200 mg/d的劑量對重度或難治性抑郁癥可獲較好的療效，甚至比40 mg/d帕羅西汀療效更優。　　

1.3 可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMAS） 其代表藥物嗎氯貝胺。它通過選擇性抑制和可逆性抑制單胺氧化酶A，升高了突觸間隙NE和5-HT濃度起作用，對其他部位如胃腸道黏膜和肝臟中MAO-A的抑制作用輕微而短暫，故奶酪增壓效應明顯減少，也不產生明顯的肝臟毒性，同時因為缺乏膽堿能受體阻滯作用，幾乎沒有抗膽堿能副作用。目前為止沒有對造血功能及心血管功能有毒性作用的報告。藥物相互作用中，已經證實與丁螺環酮、抗高血壓藥、催眠藥、避孕藥等可以合用，有較好的耐受性，但與西咪替丁、布洛芬聯用時劑量需減少，不宜與杜冷丁、美沙芬等聯用。臨床應用中，認為100 mg/d~600 mg/d有良好的量效關系，可以通過增加藥物劑量來提高療效。文獻報道對各型抑郁癥均有較好療效，其抗抑郁作用主要是激活作用，并且起效時間早于TCAS。　　

1.4 去甲腎上腺素能和特異性5-HT受體拮抗劑（NASSA） 米氮平是代表藥物。它是一種強效的選擇性突觸前腎上腺受體拮抗劑，它通過NA細胞激活及增加NA釋放來NA能神經傳導。米氮平能通過阻斷NA能神經元上的α2?腎上腺素受體而加強NA的釋放。隨機雙盲對照研究證實它與TCAS療效相等，一項米氮平與帕羅西汀比較的6周試驗，表明米氮平在抗抑郁、焦慮方面能更快起效，有人認為在6周治療中其總體療效優于氟西汀和帕羅西汀，可能起效比SSRIs快。其二，由于米氮平對5?HT2及5?HT3受體有較強的拮抗作用，可促進睡眠和抑制焦慮和惡心反應，對M、DA受體沒有阻滯作用，因此無膽堿能阻滯多巴胺的副作用。Carpenter等20例DSM?Ⅳ診斷為重型抑郁、經正規抗抑郁治療至少4周無效的患者給予米氮平（15 mg/d~30 mg/d）治療，結果4周時11例有效，6例無效，3例由于副作用而停藥。可見米氮平對難治性抑郁癥有一定療效，米氮平沒有顯著的心血管副作用，也不影響肝細胞色素P450系統，這提示米氮平與其他藥物合用不會有藥物相互作用。

1.5 新型三環類抗抑郁藥 代表藥物噻奈普汀。是80年代上市的新型三環類抗抑郁藥，它與SSRIs再攝取作用相反，主要是通過增加突觸前膜5?HT再攝取而發揮作用。保持了三環類抗抑郁藥的療效，與氟西汀的療效和安全性相等。對單相、雙相復發性及重癥抑郁癥均有較好療效，且對慢性酒精中毒和戒酒后出現的抑郁也有效。尤其是使用于老年患者及共存焦慮、軀體化癥狀者，而且具有不引起鎮靜的抗焦慮效果。副反應少，可見頭暈、口干、胃腸不適等。　　

1.6 其他非典型抗抑郁藥 目前，以5-HT拮抗和回收抑制劑（SARI）的奈發唑酮，有抗抑郁、抗焦慮的雙重作用，在改善激越、睡眠障礙、自殺及性功能障礙方面有優勢，但由于有較強的鎮靜作用，部分限制了該藥的實用性和患者的依從性，并且有潛在的肝損害的危險。安非他酮是神經元攝取5-HT和NE弱阻斷劑，有輕微抑制神經元對DA的再身軀的作用，對難以耐受抗膽堿能方面副作用以及進食和睡眠過多的患者較為適用，但可能導致激越、癲癇、幻覺等精神病癥狀的副作用。路優泰是圣.約翰草（St.John\\' Wort,SWJ）的提取物，對5-HT、NE、DA的再攝取有抑制作用，而且對這三種遞質的作用較為均衡，療效與TCAS、SSRIs相等，不良反應較少。　　2 抑郁癥治療中的藥物經濟學　　目前，全世界，抑郁癥對患者家屬和社會的醫療費用的負擔和生活質量的影響逐步增加，其花費可與癌癥、愛滋病和心腦血管病等嚴重疾病相比。雖然它沒有其他慢性疾病那樣巨大的花費，但大部分耗費是間接的，包括曠工和工作效率低下導致的生產效率喪失，另外多次復發及周期循環會導致其長期社會損害和沉重的經濟負擔。嚴重的經濟困難又會導致治療的不足，國外回顧性的研究表明，抑郁癥患者應用SSRIs治療，整個治療費用與應用TCAS的費用相似，雖然SSRIs花費高，而TCAS的費用不低主要是來自其他醫療服務支出而不是抗抑郁治療的費用。治療顯示，最初選擇較便宜的抗抑郁劑可能會更多的支出其他醫療費用，因此，醫療費用支出總數應考慮直接和間接成本，單單集中于藥費的研究明顯欠妥。總之，不僅僅考慮對藥物支出的研究而應該注意總的醫療成本的支出。　　3 抗抑郁藥物的選擇標準　　抑郁癥治療的用藥標準應考慮有效性、安全性、耐受性、現實社會能力和經濟價值。而目前在抗抑郁劑中SSRIs已成為抗抑郁的一線用藥，對伴有焦慮的抑郁癥患者選用帕羅西汀較好，對有合并其他軀體疾病以及老年抑郁癥患者則西酞普蘭較為適宜；萬拉法新因其起效快、對嚴重抑郁癥的療效比SSRIs好，可以使用于重型抑郁癥，但對伴有高血壓的患者有潛在惡化高血壓的危險；米氮平是雙重NE和5?HT作用機制的抗抑郁藥，對重度抑郁和焦慮、激越和睡眠障礙的患者，比作用于單一遞質的藥更有效；而對肥胖的抑郁癥患者選用安非他酮可以抑制食欲減輕體重，但對其他患者則是缺點；嗎氯貝胺對SSRIs治療無效的抑郁癥仍然有效。抗抑郁藥物的副作用及處理近年來抗抑郁藥在臨床的應用越來越廣泛，不僅應用于抑郁癥的治療，還應用于某些功能性疾病如功能性腹瀉、腸易激綜合癥，以及各類器質性疾病合并焦慮抑郁癥狀的治療，效果良好，可有效改善病情，受到臨床醫生及患者的歡迎。　　然而，我們應當看到，抗抑郁藥與臨床上的大多數藥物一樣，既有良好的治療作用，又有一些不可忽視的副作用，如果不了解，未能加以防范，就有可能引起這樣那樣的諸多不良反應，干擾治療過程與影響治療效果。因此，我們有必要了解這些副作用，提高警惕，加以防范，以使用藥更加科學合理與安全有效。　　目前用于臨床的抗抑郁藥種類較多，包括三環類、四環類、單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑等4類藥物，各自有不同的副作用，并有某些共同的不良反應，以下分別簡介這些副作用與不良反應。　　不同類抗抑郁藥的副作用　　三環類抗抑郁藥：常用藥物是阿米替林、多慮平等。為拮抗抑郁癥的首選抗抑郁藥，具有改善情緒、緩解焦慮、促進睡眠和食欲及提高活動能力的藥理作用，適用范圍廣。常見副作用主要是服藥后可能產生嗜睡、視物模糊、便秘及尿潴留等副作用。臨床禁忌用于青光眼及前列腺肥大患者，老年人及有心臟病史的患者也要謹慎使用。　　四環類抗抑郁藥：常用藥物是鹽酸馬普替林(路滴美)、米塞林等。該類藥物的作用特點與臨床應用與三環類抗抑郁藥相似。常見副作用主要是服藥后可能產生嗜睡、口干、便秘、頭暈、震顫、心動過速、皮膚過敏等。過量可致嗜睡、煩躁、共濟失調、驚厥、木僵、昏迷、心律失常、低血壓及呼吸抑制等嚴重不良反應。臨床禁忌用于孕婦、青光眼、心臟病、前列腺肥大患者，嚴重肝腎功能不全患者應當謹慎使用。　　單胺氧化酶抑制劑：常用藥物是嗎氯貝胺等。該類藥物為最早的抗抑郁藥，目前作為二線藥物使用，主要用于患者對其他抗抑郁藥效果差時。常見副作用主要是服藥后可能產生高血壓，嚴重者可引發高血壓危象。故而應絕對禁忌用于高血壓患者，此外，青光眼、心臟病和前列腺肥大患者也要禁忌使用，老年患者則應謹慎使用。　　選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑：常用藥物是氟西汀。該類藥物為當前的首選抗抑郁藥之一，療效高，不良反應少，主要用于中重度抑郁癥的治療，常見副作用主要是服藥后可能產生惡心、頭痛、嗜睡、失眠、偶爾有引發鼻出血、皮下出血或大便出血的危險，個別患者還可能產生皮疹、性功能減退等副作用。故對有出血傾向的患者應禁忌使用，哺乳期婦女應謹慎使用。　　抗抑郁藥物的共同不良反應　　這是一種罕見但具潛在危險的共同不良反應，稱作5-羥色胺綜合癥。該綜合癥的臨床表現為高熱、肌張力增高(呈現肌陣攣、震顫、肌肉強直及腱反射亢進等現象)、精神障礙(呈現激動不安、意識模糊、躁狂、癲癇發作等現象)及自主神經功能障礙(呈現高血壓、體位性低血壓、心動過速、多汗等現象)。一旦某種抗抑郁藥出現這類綜合癥，就應及時調換藥物，不可繼續再用原來藥物。抗抑郁藥中由于化學結構不同，分類不同，各自的副作用也不相同。 由于單胺氧化酶抑制劑目前應用較少，下面僅重點介紹三環及四環類抗抑郁藥的副作用及處理方法，二者的副作用大體相似。

(1)抗膽堿能副作用：較輕、有口干(多慮平引起口干較重)、視力模糊、排尿困難(男性、老年人尤重)、便秘、輕度震顫及心動過速等。往往在治療后很快出現，2周一3周后癥狀減輕。癥狀輕微，可以耐受的話，不必進行處理。癥狀較重時，可對癥處理。如口干，可服用舒雅樂，25毫克，口服，每日2次～3次；口含話梅等也有利于唾液分泌；視力模糊者千萬不可去配戴眼鏡，停藥后視力可以恢復；排尿困難時應減藥；便秘時，可服用通便靈，每日一次，0.5克或1.0克即可，也可服用麻仁潤腸丸或麻仁滋脾丸，飲用番瀉葉等。

(2)對心臟的副作用：主要是引起直立性低血壓，心動過速。一般較輕時，可以耐受，不必處理，有的病人比較敏感，精神緊張，或者原來有心腦血管疾病的老年人，應密切觀察心率及心電圖改變，如一旦發現心電圖改變，心律紊亂時，應立即停藥，防止發生意外。一般停藥后很快恢復，如有嚴重改變，應立即至內科搶救，避免發生猝死。

(3)神經系統的副作用：過度鎮靜，如發生嗜睡、無力等。少數病人震顫由輕至重，發生抽搐，甚至癲病發作、腦電圖改變。 少數與催眠藥合用時，特別是老年人可能發生意識障礙，產生幻覺等癥狀，大劑量丙咪嗪產生幻視者不少見，應減藥或停藥。

(4)內分泌及營養代謝方面的副作用：較長期服用后可使體重增加、性功能障礙、閉經、男女均可引起乳房腫脹，甚至泌乳現象。可不必處理，減藥及停藥后自行好轉。

(5)其他：單獨應用三環類抗抑郁藥治療觀相情感障礙的抑郁相時，可誘發躁狂發作。應密切觀察病情變化，一旦發生躁狂相，應立即合并應用碳酸鉀治療躁狂。在治療精神分裂癥性抑郁時，也有時會使精神病性癥狀活躍起來，因此，要合并應用抗精神病藥治療。 三環類抗抑郁藥也可以引起肝功能異常，嚴重時引起膽汁郁積性黃疽，應定期測查肝功能，合并應用保肝藥。 少數可引起粒細胞缺乏癥，應定期測查白細胞及分類，發現粒細胞減少時，應立即停藥，給予升白細胞藥物，如利血升、升白能等。，也可發生皮膚過敏反應、皮疹，嚴重時發生剝脫性皮炎，輕癥時可加用撲爾敏等抗過敏藥物，重癥者應立即停藥，到皮科搶救。 過量或急性中毒：服用過量的三環類抗抑郁藥的急性中毒有命危險。一般如服丙咪嗪或阿米替林50片，就有可能致死，尤其老人或兒童。對于抑郁癥病人來說，自殺作為一個重要的癥狀存事在，因此如果不保管好藥物，是最方便的自殺方法。所以必須由家屬妥善保管好藥物。一般急性中毒癥狀于服藥后2小時～3小時即可出現，24小時一48小時達高峰，因此，搶救要及時，要立即送至醫院搶救。目前尚無特殊的對抗藥物，只能采用對癥處理，如及早清除毒物，進行監護等。而預防發生服藥自殺，是至關重要的。