中晚期慢性腎臟病患者服用RAAS阻斷劑風險與獲益之爭

昵稱28816112 2016-05-24

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與年齡匹配的腎功能正常的普通人群相比，晚期腎臟?。–KD 4～5 期）患者的死亡率明顯升高，進入透析的風險升高近 50 倍。CKD 不僅影響患者的生存質量，同時給經濟與社會帶來沉重負擔。

使用拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的藥物控制血壓和減少尿蛋白，是目前臨床上治療 CKD 的主要手段。HOPE、LIFE 和 ALLHAT 研究均證實了腎素-血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）能延緩中期 CKD 患者 ( eGFR>60 ml/分鐘/1.73m²)腎功能惡化進展。但對于中晚期 CKD 患者，大部分醫生擔心在這一人群使用 ACEI 可能將升高患者的血肌酐和血鉀，因而不愿使用。

直至 2006 年，由我國腎病專家侯凡凡院士領銜的貝那普利在中晚期腎功能不全患者的療效與安全性隨機對照研究，經過 3.4 年的隨訪，確認了貝那普利（benazepril）在無糖尿病的中晚期腎臟病患者中的腎臟保護作用，奠定了 CKD4 期患者（eGFR 15～29 ml/分鐘/1.73m²）從使用 ACEI 獲益的證據基礎。

隨后，我國腎病專家為進一步探討控制蛋白尿的最佳 ACEI/腎素血管緊張素受體 II 阻斷劑（ARB）劑量，進行了 Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses ( ROAD ) 研究。發表在 2007 年 JASN 雜志上的結果提示與常規控制血壓劑量相比，最佳降尿蛋白劑量（2 倍甚至 4 倍常規降血壓劑量）的 ACEI/ARB 將減少非糖尿病伴大量蛋白尿的 CKD（血肌酐 133～ 442mol/L）患者的終點事件（肌酐翻倍、進入 ESRD 和死亡）。

雖然對于 ACEI/ARB 在 CKD 患者中的使用證據越來越多，然而 ACEI/ARB 除控制血壓以外的腎臟保護作用仍然經常受到質疑。替米沙坦在不耐受 ACEI 的心血管疾病患者中的隨機評價研究（TRANSCEND）提示，替米沙坦（ARB）與安慰劑相比，增加 eGFR 下降和肌酐翻倍風險。最近一項觀察性研究，52 名老年患者停服 ACEI/ARB 后，eGFR 平均升高 10 ml/分鐘/1.73 m²。

在血壓控制良好 CKD4-5 期患者中，與繼續服用 ACEI/ARB 相比，停服 ACEI/ARB 是否有利于腎臟功能的穩定或者甚至提高呢？

近期，來自英國的 Sunil Bhandari 醫生等試圖通過 STOP-ACEI 研究，探索停服 ACEI/ARB 能否穩定甚至改善晚期進展性 CKD 患者的腎功能，其研究方案發表在今年的 Nephrol Dial Transplant 雜志上。

STOP-ACEI研究（注冊號 ISRCTN62869767）是一項多中心、開放性（非盲）的隨機對照試驗。共納入 410 名正在服用 ACEI 或 ARB 或同時服用 ACEI 和 ARB 的晚期進展性 CKD 患者（CKD 4 期或 5 期）。患者以 1：1 比例隨機分為干預組（停止服用原來正在服用的 ACEI，或 ARB，ACEI 和 ARB）和對照組（繼續服用該類藥物）。每隔三個月隨訪一次，共隨訪 3 年。

主要結局指標是 3 年后的估測的腎小球濾過率（eGFR）變化。次要結局指標包括腎臟相關事件（開始進行腎臟替代治療或 eGFR 下降 50% 的人數、到達終末期腎臟病 ESRD 或需要開始腎臟替代治療的時間）、生存質量（KDQOL-SF）、體能狀態（6 分鐘步行試驗）、全因住院率、血壓、血胱抑素 C、尿蛋白排泄率、血紅蛋白、促紅細胞生成素用藥量等。

藥物相關性安全性評估包括死亡率、心衰、心肌梗死或中風等心血管事件等。

ACCOMPLISH 和 ONTARGET 等研究中，ACEI/ARB 雖然減少了蛋白尿，但加快了 eGFR 下降，因此需要權衡其減少蛋白尿獲益與存在血肌酐翻倍的風險。STOP-ACEI 研究從 2014 年 7 月 2 日開始納入病例，納入第一例病人是 2014 年 7 月 11 日。截止至 2015 年 9 月 11 日，共 118（29%）名患者納入研究。

我們期待 STOP-ACEI 的研究結果，明確停服 ACEI/ARB 能否有益于腎臟功能（改善/穩定）、影響實驗室指標（高鉀血癥、貧血）、重要臨床結局（住院率、體能狀態和生存質量）而不增加心血管事件。

簡單來說，在未行腎臟替代治療的 CKD4-5 期患者中，STOP-ACEI旨在明確停服 ACEI/ARB 是否獲益大于風險，為下一步開展以病死率為主要結局指標的大型隨機對照實驗研究提供基礎。

編輯：于昉