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摘自：ACOG PRACTICE BULLETIN Hemoglobinopathies in Pregnancy 翻譯：陳一虹 劉興會 陳錳 單位：四川大學華西第二醫(yī)院 血紅蛋白由四條內在鏈接的多肽鏈構成，每條肽鏈有一個血紅素輔基。多肽鏈分別為α鏈、β鏈、γ鏈、δ鏈、e鏈、z鏈。成人血紅蛋白由兩條α鏈和兩條β鏈（血紅蛋白A）或兩條γ鏈（血紅蛋白F），或兩條γ鏈（血紅蛋白A2）構成。血紅蛋白F（胎兒血紅蛋白，HbF）是孕12-24周胎兒最主要的血紅蛋白。孕晚期，HbF產生減少，β鏈產生增加，開始合成HbA。編碼α-珠蛋白的基因位于第16條染色體短臂，編碼β-珠蛋白基因位于第11條染色體短臂。地中海貧血是一大類血紅蛋白病，主要表現為珠蛋白肽鏈合成減少所致的小細胞性貧血。地中海貧血以受累的珠蛋白肽鏈進行分類，最常見的為α-地中海貧血和β-地中海貧血。導致全世界不同地區(qū)人種地中海貧血的分子機制紛雜。
α地中海貧血多是四個α-珠蛋白基因中的兩個或多個拷貝發(fā)生基因缺失所致。1個α-珠蛋白基因缺失（α-/αα）無臨床癥狀且實驗室檢查也為正常。2個α-珠蛋白基因缺失導致α-地中海貧血特征，即輕度無癥狀的小細胞性貧血。缺失可發(fā)生在同一條染色體或稱順式（αα/--），也可發(fā)生在兩條染色體或稱反式（α-/α-）。具有此類異常染色體者為攜帶者，其生育因三或四個α-珠蛋白基因拷貝缺失所致的更嚴重類型地中海貧血（重度地中海貧血）后代的風險增加。可能的基因組合總結于表1。α-地中海貧血特征(輕度α-地中海貧血)在東南亞、非洲和西印度人種中常見，也常見于有地中海血統人群。東南亞人種多為順式或同一染色體上兩個基因缺失（--/αα），其后代攜帶Hb Bart’s或患Hb H病風險增加。HbH 病是三個α-珠蛋白基因缺失所致，多伴有輕度到中度溶血性貧血。重度α-地中海貧血（Hb Bart’s）為α-珠蛋白缺失（--/--）；此類多伴有胎兒水腫、死胎和子癇前期。黑種人α-地中海貧血是由兩條16號染色體上單個α-珠蛋白基因缺失（α-/α-）所致。亞洲人種與此相反，其兩個α-珠蛋白基因缺失均發(fā)生在一條16號染色體（順式）（αα/--）。黑種人α-地中海貧血攜帶者后代不易患Hb Bart’s病。HbS是因β-珠蛋白鏈異常所致，雜合子（AS）和純合子（SS）可產生雜合或純合的α+-地中海貧血。α-地中海貧血可降低具有鐮狀細胞特征（HbS）個體的HbS，還可減輕HbSS患者鐮狀細胞疾病的癥狀。α-地中海貧血還可由基因突變引起。此突變基因雖存在但不具有正常功能。可能是由于：終止密碼子突變導致合成更長且不穩(wěn)定的α鏈（Hb CS），αβ二聚體結構（HbQZ）的替換修補,以及基因3'端多聚腺苷A區(qū)間的點替換（αTSaudi）。β地中海貧血是β珠蛋白基因突變導致β鏈產生減少或缺失，引起HbA缺失所致。β地中海貧血的分類基于分子突變類型或臨床表現。雜合突變者為輕度β地中海貧血，純合突變者為重度β地中海貧血（庫利氏貧血）或相對較輕的中度地中海貧血。重度地中海貧血者貧血嚴重伴有髓外造血、性成熟遲緩、生長停滯。重度β地中海貧血者HbF水平增加可部分補償HbA的缺失；除非盡早行輸血治療，多數于10歲前即會死亡。輸血可減輕貧血并抑制髓外造血。較輕的β+地中海貧血純合突變者多指中度β地中海貧血，其β鏈生成量不定但總體減少，導致HbA生成量不定。HbS和β地中海貧血調控基因為等位基因，分別從雙親之一處獲得。HbS/β-地中海貧血的表達類型由β地中海貧血的突變類型決定。輕度β地中海貧血多見于地中海、亞洲、中東、西班牙和西印度人群，輕重程度不定。根據β鏈的產生量，多為無癥狀輕度貧血。輕度β地中海貧血與HbS有關；最嚴重的類型中，根本不存在正常的β珠蛋白鏈，導致嚴重的臨床綜合癥：鐮狀細胞-β0地中海貧血，其患者不產生HbA。
遺傳篩查可識別有生育患地中海貧血后代風險的夫婦，幫助其作出有關再生育和產前診斷的明智選擇。非洲、東南亞、地中海人群是地中海貧血攜帶者的高風險人群，應進行攜帶者篩查。北歐、日本、美洲原住民、愛斯基摩人和朝鮮族為低危人群。如果父母雙方均為攜帶者，則應進行遺傳咨詢。需要注意的是：種族并不是風險預測的極佳指標，因為具有風險的種群個體可能與種群外個體婚配。判斷夫妻雙方為上述任一種地中海貧血或地中海疾病攜帶者需綜合一系列實驗室檢測的結果信息（Fig 1）。為確保血紅蛋白識別的準確性，對非非洲裔人群應先進行全血細胞計數（CBC），這在遺傳咨詢中至關重要。對非洲裔人群，除CBC外還應進行血紅蛋白電泳。許多檢測包括溶解度測試如:HbS測定、等電點聚焦以及高效液相層析，均用于初篩。然而，溶解度測試不能單獨進行篩查，且不能識別影響胎兒結局的遺傳性血紅蛋白基因異常（例如：HbC特征、β地中海貧血特征、HbE特征、HbB特征、HbD特征）。具有α地中海貧血和β地中海貧血風險的夫妻建議進行紅細胞平均體積（MCV）測定。低MCV（＜80fL）的夫妻可能具有某種地中海貧血特征，應進行血紅蛋白電泳。此類個體還可能罹患缺鐵性貧血，建議其檢測血清鐵蛋白。β地中海貧血者HbF水平升高，伴HbA2水平升高（＞3.5%）。血紅蛋白電泳和溶解度測試均不能檢測α地中海貧血特征；只有分子遺傳檢測可鑒別。如果MCV低于正常，可排除缺鐵性貧血，血紅蛋白電泳可排除β地中海貧血（即，HbA2和HbF不升高），進而需依賴于DNA測定檢測α地中海貧血者的α球蛋白基因缺失特性。常見血紅蛋白病的血液學特性見Table2。若夫妻雙方均為某種異常血紅蛋白基因攜帶者，則應進行遺傳咨詢。▲ 生育異常后代的高風險夫妻，可通過哪些方法進行胎兒或胚胎的基因診斷？ 具有生育罹患地中海貧血后代風險的夫妻，可從回顧疾病自然史的遺傳咨詢中獲益，進而探討治療方式、生育風險、產前診斷的適用性以及再生育建議。如已確認夫妻雙方的基因突變和缺失，則可檢測α和β地中海貧血。可對孕10-12周通過絨毛膜取樣（CVS）所采集的絨毛或孕15周后經羊膜腔穿刺采集的羊水細胞進行DNA檢測。對于某些夫妻來說，可選擇體外受精結合植入前的基因診斷來避免因胚胎受影響所致的妊娠終止。植入前基因診斷對許多類型β地中海貧血有效。盡管地中海貧血的產前診斷進步顯著，但因種族、社會、文化因素，其技術的應用仍然受限。對于已生育過患血紅蛋白后代的家庭來說，多常規(guī)進行產前診斷以確定其再次妊娠的胚胎是否受影響；在諸多方面，此類家庭為“自我咨詢”。對于未生育患病后代家庭的咨詢，其難度在于判斷其疾病的嚴重程度以及結果的不可預測性。有調查者發(fā)現，將近70%經產前診斷確診為HbSS胎兒的家庭選擇繼續(xù)妊娠。合并α地中海貧血特征孕婦的孕期與血紅蛋白正常孕婦的孕期無顯著差別。除外輕至中度慢性貧血孕婦，合并HbH病孕婦的妊娠結局是良好的。然而相關報道太少，以至于無法對所有患HbH病孕婦的分娩結局下定論。近來，妊娠合并重度β地中海貧血的孕婦十分罕見。最初，這是由于未治療、避孕患者生長和性發(fā)育延遲以及早夭所致。1960年出現輸血治療后，由于不孕，妊娠者也并不常見（其次由于下丘腦功能障礙和含鐵血黃素沉著癥所致排卵停滯）。1970年后期，隨著高灌注和運用去鐵胺的鐵螯合療法出現，一些報道和病案表明重度β地中海貧血可有良好的妊娠結局。持續(xù)運用高灌注治療維持10g/dL血紅蛋白水平和運用去鐵胺進行鐵螯合治療的β重度地中海貧血患者，必須具備正常的心臟功能。孕期通過輸血，血紅蛋白濃度需維持或接近10g/dL。由于孕期鐵螯合治療的安全機制尚未建立，去鐵胺的應用多為非連續(xù)性。胎兒生長發(fā)育需通過超聲檢查進行監(jiān)測。對胎兒生長未達標的患者，需進行胎兒監(jiān)測。分娩方式需個體化，剖宮分娩必須有產科指征。輕度地中海貧血多引起輕度無癥狀性貧血。未檢測鐵密度前不推薦更換超出預防性用量的鐵。納入小樣本的試驗表明輕度β地中海貧血分娩結局是良好的。納入261名合并輕度β地中海貧血孕婦的研究顯示，與非地中海貧血孕婦相比，其IUGR和羊水過少發(fā)生率更高。圍產期結局如低Apgar評分、先天畸形或圍產期死亡無明顯差異。▲ 非洲、東南亞、地中海人群為地中海貧血基因攜帶者的風險更高，需進行攜帶者篩查；若夫妻雙方均為攜帶者，需進行遺傳咨詢。▲ 全血細胞計數和血紅蛋白電泳是篩查血紅蛋白病的實驗室檢測。單獨使用溶解度試驗無法篩查，因其無法識別影響胎兒結局的重要遺傳性血紅蛋白基因異常。▲ 生育患地中海貧血后代的高風險夫妻，應進行遺傳咨詢，回顧圍產期檢測結果和再生育條件。圍產期地中海貧血診斷的最佳方式為對培養(yǎng)羊水細胞或絨毛進行DNA分析。
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