快動眼睡眠相睡眠行為障礙

引言 — 快動眼睡眠相(rapid eye movement, REM)睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)是一種異態睡眠，其特征是在REM睡眠期間肌張力降低的狀態消失時，出現夢境扮演行為(dream-enactment behavior)。RBD夢境扮演行為的嚴重程度從良性的手部動作，至暴力的揮動手臂、拳打腳踢。患者通常因為擔心其行為對自己和/或其床伴造成損傷或可能造成損傷而就醫。

自發性出現的情況下，RBD是α-突觸核蛋白神經變性疾病的一種前驅綜合征。因此，絕大部分RBD患者通常在間隔一段較長時間后，最終會出現帕金森病(Parkinson disease, PD)或相關疾病[例如，多系統萎縮(multiple system atrophy, MSA)或路易體癡呆(dementia with Lewy bodies, DLB)]的體征和癥狀。帕金森綜合征出現前，患者可能有輕微的運動和認知功能障礙(包括嗅覺喪失和便秘)，與即將發生的神經系統疾病一致。

仔細詢問病史應該能夠區分RBD和相關異態睡眠，如睡行癥。實驗室內視頻多導睡眠圖可定量測定REM肌張力降低，并可捕捉夢境扮演行為，從而證實診斷。治療的主要重點是減少行為事件和防止睡眠相關損傷；實現這一目標可通過改變睡眠環境，以及必要時睡前口服褪黑激素和/或氯硝西泮。

本專題將總結成人RBD的臨床特征、評估和治療。其他異態睡眠(其中許多發生于或開始于兒童期)將單獨討論。 (參見“兒童睡行癥及其他深眠狀態”)

流行病學 — RBD累及約0.5%的一般人群和2%的年齡較大成人人群[1,2]。雖然這意味著全球預期有3500萬患者，但絕大多數病例未被發現[2]。與RBD不同的是，罕見且間歇性的夢境扮演行為更常見且多為良性事件。發生單純性夢境扮演行為的風險尤其高的人群，包括大學生和產后女性[3]。

在較年輕成人中(<40歲)，RBD最常發生于使用抗抑郁藥物時或有發作性睡病的情況下[4,5]。RBD在兒童中罕見，報告的夢境扮演行為中，大多數發作或為單純性夢境扮演行為，或由非REM異態睡眠所致，如睡行癥[6]。 (參見“兒童睡行癥及其他深眠狀態”)

由于自發性RBD是α-突觸核蛋白神經變性疾病的一種前驅綜合征，其普遍存在于帕金森病患者中(33%-50%)、多系統萎縮患者中(80%-95%)和路易體癡呆患者中(80%)[4,7-11]。RBD的環境危險因素和行為危險因素與帕金森病重疊。尤其是，RBD患者更可能有以下情況：吸煙，受教育年限較短，以及更可能報告有創傷性腦損傷史、從事農活史及農藥暴露史[12]。

在已發表的病例系列研究中，RBD在男性中明顯更多見(男女比例高達9:1)，但女性病例有可能被漏報和漏診。女性的夢境扮演行為通常損傷性較弱，因此就醫的可能性較低[13]。與年長男性相比，有目擊者看到年長女性有異態睡眠行為的可能性也較低，因為年長女性通常比其男性配偶更長壽[14]。

發病機制 — 在正常情況下，人在REM睡眠的特征性活躍夢境時并沒有扮演行為，這是因為REM期間的骨骼肌肉系統麻痹。REM睡眠時的肌張力降低會使運動活動靜止，使睡眠相關記憶得以在REM睡眠期間鞏固。

REM睡眠期間對運動活動的正常生理抑制是多個神經元回路的累積結果，這些神經元回路主要起源于腦橋，最終終止于脊髓運動神經元。在自發性和藥物誘導的RBD中，REM睡眠肌張力降低的消失似乎與藍斑核前部和腦橋背外側下部的REM-開啟核、以及中腦導水管周圍灰質腹外側部和腦橋被蓋外側部的REM-關閉核的功能障礙相關[4]。

發作性睡病的情況下，下丘腦病變與未能抑制REM睡眠相關運動活動有關。在這些情況下，食欲素(orexin)這種神經遞質的功能障礙可引起RBD[15]。食欲素從下丘腦外側分泌，可促進睡眠狀態穩定，避免睡眠狀態(即，覺醒、非REM和REM)間的頻繁轉換。與發作性睡病相關的食欲素缺乏會導致REM-覺醒狀態不穩定，從而促進REM夢境期間的覺醒樣運動活動[16-18]。

病因 — RBD是各種中樞神經系統病變的臨床表現，這些病變均可導致無法抑制脊髓運動神經元。這些病變包括：α-突觸核蛋白和其他形式的神經變性疾病、食欲素缺乏(發作性睡病)、腦橋結構性病變，以及藥物的毒性作用。

α-突觸核蛋白神經變性 — 見于帕金森病(PD)、多系統萎縮(MSA)和路易體癡呆(DLB)的α-突觸核蛋白病變，是RBD的最常見原因。當不存在致病藥物或沒有共存神經系統疾病時，認為α-突觸核蛋白病變是各種稱為自發性或特發性RBD的所有病例的原因。

控制REM睡眠的腦橋核是共核蛋白病自然病程的早期靶點[4]。因此這種病變最初因暴力的夢境扮演行為而就診，最終表現為PD、MSA或DLB。PD的其他非運動表現，如嗅覺喪失和便秘，通常與RBD同時發生，并且是嗅球和腸神經叢中α-突觸核蛋白病變的表現[19-22]。

RBD發作與帕金森三聯征(休息性震顫、運動徐緩和齒輪樣強直)的間隔時間因人而異，可從數月至數十年。病例系列研究中，約半數患者在10年內轉變為神經系統疾病[23-25]。一項縱向研究納入93例診斷為特發性RBD的患者，發展為神經變性疾病(主要為PD或DLB)的估計風險為5年時18%、10年時41%、12年時52%[24]。長期隨訪研究發現，幾乎所有患者(80%-90%)最終轉變為神經系統疾病[26,27]。甚至在看上去是持續性特發性RBD的罕見病例中，神經影像學生物標志物也證實即將發生神經變性疾病[28]，并且尸檢發現彌漫性路易體病變的典型α-突觸核蛋白變性[29]。

甚至在神經變性疾病綜合征發病前，RBD患者就已有彌漫性和進行性神經病變的證據。

●神經影像學檢查顯示，RBD患者在運動癥狀出現前就同時存在進行性多巴胺能異常[22,30,31]。

●已有報道稱RBD患者大腦中存在膽堿能去神經支配；這類似于PD中的膽堿能障礙，這些發現都與認知功能下降有關[32]。

●根據磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、功能性MRI和腦電圖(electroencephalography, EEG)顯示，皮質異常與PD和DLB患者相似[31,33-35]。

●部分RBD患者及PD患者的下頜下腺的自主神經纖維中，可檢測到磷酸化α-突觸核蛋白沉積物[36]。

非突觸核蛋白性神經系統疾病 — 較少的情況下，RBD由涉及REM相關腦橋核的非突觸核蛋白性神經變性疾病引起。據報道，與RBD同時存在的疾病包括：進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)、額顳葉癡呆、肌萎縮側索硬化癥、阿爾茨海默病、3型脊髓小腦性共濟失調、亨廷頓病(Huntington disease, HD)和2型強直性肌營養不良[4,37-40]。還報道了RBD與副腫瘤性疾病(包括邊緣葉腦炎、抗IgLON5抗體相關腦病和小腦變性)同時存在[41-43]。 (參見“副腫瘤性和自身免疫性腦炎”)

與α-突觸核蛋白疾病相比，這些疾病引起的RBD患病率更低，但3型脊髓小腦性共濟失調除外。此外，RBD的癥狀在其他神經功能障礙出現之后才開始，而非之前[44]。

發作性睡病和狀態邊界控制 — 約50%的發作性睡病患者有RBD。這種關聯在1型發作性睡病(發作性睡病伴猝倒)患者中最突出，其發病機制(食欲素缺乏)與其他類型的RBD不同。 (參見上文‘發病機制’)

在1型發作性睡病中，食欲素缺乏導致整個24小時期間睡眠和覺醒混合的現象。無法將覺醒與睡眠分開，會導致白天睡眠過多、夜間睡眠片段化、睡眠麻痹、猝倒、入睡前幻覺和初醒幻覺這些典型的臨床特征。 (參見“發作性睡病的臨床特征和診斷”)

發作性睡病相關RBD的夢境扮演行為是食欲素無法穩定REM睡眠的結果，導致REM睡眠時出現清醒時的肌張力[16,18]。

腦橋病變 — 血管性、脫髓鞘性、腫瘤性和創傷性病因引起的腦干結構性病變，可觸發夢境扮演行為[29,45-47]。此類病例的腦部影像學檢查通常可顯示腦橋被蓋病變。

藥物 — 使用抗抑郁藥物的患者中，高達6%可在短期內出現夢境扮演行為或這種行為惡化，藥物誘導的RBD可能是年輕人群中(<40歲)最普遍的RBD形式[48,49]。

有關的藥物類型包括，三環類抗抑郁藥和四環類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺特異性再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑[49-51]。

尚不清楚中毒性RBD的確切機制，但可能與致病藥物的5-羥色胺能作用有關。腦橋內的5-羥色胺能中縫核能夠激活REM-關閉核的作用，提示這似乎是合理的病理機制[4]。或者，中毒性RBD可能不是一種新誘導的RBD，反而可能提示對該個體對帕金森綜合征有易感性。觀察到中毒性RBD患者還有α-突觸核蛋白神經變性疾病的其他前驅標志(如嗅覺喪失、便秘、色覺異常和輕微運動障礙)，支持這一觀點[52]。這些發現表明，抗抑郁藥可能在某些情況下讓有神經變性疾病風險個體的RBD表現出來。

臨床特征 — RBD患者可在REM睡眠期間出現運動行為。多導睡眠圖很少捕捉到事件，而更常通過聯合頦肌電圖(electromyography, EMG)或肢體肌電圖測定顯示REM睡眠期間有異常的持續性或階段性肌肉活動。在大多數情況下，癥狀是逐漸出現并進展，出現癥狀到診斷之間通常會延遲數年。

夢境扮演行為 — RBD的典型癥狀是REM睡眠期間有反復發作的睡眠相關發聲和/或復雜運動行為，與夢境相對應。

RBD運動的持續時間較短(<60秒)，看起來有目的性，如扔球或揮舞手臂以保護自己。其嚴重程度的范圍為從良性的手部動作，至暴力的擺動手臂和拳打腳踢。睡眠相關的發聲可能較響亮且充滿咒罵。睡眠相關的損傷可由跳下床或打床伴導致。包括離開床或在地板上醒來的事件，造成自傷的風險最高。

一項隊列研究納入一家三級保健睡眠診所的203例連續RBD患者，隨訪中位時間為5年，僅半數的患者意識到其有睡眠行為[53]。大多數患者出現至少1次以下行為：猛擊(87%)、踢踏(82%)、跌下床(77%，大部分患者少于5次)、比劃(73%)或踢床頭柜(67%)。幾乎所有患者還報告有發聲，最常見的是說話(96%)、尖叫(90%)和呻吟(64%)。無論男女，大約60%的患者和20%的床伴有過受傷。

癥狀主要發生在睡眠期的后半段，此時REM睡眠最普遍。事件的頻率范圍從每晚出現至每年1次，且從出現癥狀到診斷間通常會間隔數年[2,54]。

患者在有輕度事件時通常持續處于睡眠中。在出現更有力的夢境扮演行為時，他們通常會醒來一段短暫的時間，然后再次入睡。患者在覺醒時通常能夠回憶其夢境的內容，且夢境內容通常令人不愉快，如夢見被襲擊或追逐、與某人爭論或墜落懸崖[53]。患者最初醒來時可能出現短暫的困惑，但很快能適應周圍環境。

盡管RBD患者在睡眠期間有暴力行為，但其夢境內容的暴力程度并不會高于正常個體。與對照組相比，患者并不會更容易表現出日間暴力行為或人格障礙[55,56]。

在發作性睡病伴RBD患者中，夢境扮演通常出現在睡眠較早期，并且由不太暴力的更簡單動作構成。

臨床病程 — RBD的癥狀通常始于成年期的后期，診斷時的年齡中位數為60-70歲[57-60]。在大多數情況下，癥狀是逐漸出現并進展的，從出現癥狀到診斷有數年的延遲。患者通常因為擔心其行為對自己和/或其床伴造成損傷或可能造成損傷而就醫。

神經系統表現 — 自發性RBD患者通常有符合早期神經變性疾病的特征，即輕微的進行性運動和認知功能障礙。典型表現包括輕度姿勢不穩和步態異常(包括步態凍結)，與輕微帕金森綜合征一致。定量運動試驗可發現體格檢查時難以察覺的運動徐緩。認知功能障礙與PD和DLB患者相似，有進行性的視覺構建技能障礙、面部表情識別障礙和顏色識別障礙[4,61-63]。

在自發性RBD病例中，常觀察到有共存的嗅覺障礙、便秘和直立性低血壓[20,64,65]。與運動和認知功能障礙相同，這些障礙也與PD患者相似[22]。 (參見“帕金森病的臨床表現”)

在PD患者中，與不伴RBD的患者相比，伴有RBD的患者更可能有步態凍結，跌倒頻率更高，并且臨床和病理學疾病負擔更重[66-68]值得關注的是，涉及RBD病理生理學的許多相同腦干區域也介導步態凍結的發病機制[69]。

多導睡眠圖 — 多導睡眠圖對于明確診斷RBD和排除其他類似于RBD的睡眠障礙是必要的。

RBD的特征性多導睡眠圖表現為REM睡眠但無肌張力降低(rapid eye movement sleep without atonia, RSWA)，即聯合采用頦和/或肢體肌電圖測定發現REM睡眠期間的肌張力升高(圖 1)[70,71]。美國睡眠醫學會(American Academy of Sleep Medicine, AASM)制定的RSWA正式多導睡眠圖標準，要求滿足以下表現之一[71]：

●在REM睡眠期間頦EMG活動持續升高(與非REM睡眠的最小振幅相比，升高持續時間占一屏30秒的50%以上)

●在REM睡眠期間頦或肢體EMG有過度的暫時性肌肉活動爆發(將一屏30秒分為10個連續的3秒小屏，其中至少一半的小屏有暫時性肌肉活動爆發)

當評估RBD時，最好應同時采用上肢和下肢EMG。使用上肢EMG來改善檢測RSWA敏感性的其他EMG導聯，見其他專題。 (參見“多導睡眠監測在異態睡眠和癲癇評估中的應用”，關于‘REM睡眠行為障礙’一節)

如果RSWA存在，則通常出現在每個REM周期，但最主要見于夜間最后的REM期。多導睡眠圖表現的嚴重程度與臨床癥狀之間幾乎沒有關聯。盡管多導睡眠圖監測期間很少捕獲到顯著的行為，但通常觀察到提示夢境扮演的較輕微手部運動。

偶然情況下，可在沒有報告夢境扮演行史的個體中發現RSWA，尤其是使用抗抑郁藥的患者[72,73]或年齡較大者。對于所謂的“單純性RSWA”，研究報道的患病率范圍為10%-15%，并根據RSWA的定義不同而有差異[73-76]。尚未確定單純性RSWA患者隨后發生RBD的比例；在一項小型研究中，在平均8.6年間，14例RSWA個體中有1例發展為RBD[77]。

在伴有發作性睡病的患者中，多導睡眠圖也可顯示睡眠在REM和非REM之間的頻繁轉換，以及持續的睡眠狀態邊界功能障礙[16]。 (參見“發作性睡病的臨床特征和診斷”)

診斷 — 對于有反復夢境扮演行為臨床病史的患者，應懷疑為RBD的診斷，并通過多導睡眠圖證實[2,71]。

評估 — 臨床評估應包括：詳細回顧睡眠-覺醒的主訴、神經精神病史、全面的體格檢查和神經系統檢查。患者床伴的報告也特別有幫助，因為許多患者無法正確地回憶起睡眠相關的事件。

通過詢問床伴一個問題通常可發現RBD：“您曾經見過患者在睡覺時看起來在‘扮演他的或她的夢鏡’嗎(向空中猛擊或揮動雙臂、呼喊或尖叫)？”[44].

詢問病史時還應特別注意夜間的異常發聲或行為出現的時間。這一特征可幫助區分RBD和其他異態睡眠，如覺醒混淆、睡行癥和睡驚。 (參見下文‘鑒別診斷’)

應詢問患者是否使用了可能致病的藥物(如，抗抑郁藥)，以及是否有α-突觸核蛋白神經變性疾病的附屬癥狀，如嗅覺異常、暈厥和腸動力異常。當慢性、原因不明的嗅覺喪失、直立性低血壓和便秘與RBD同時存在時，這些癥狀高度提示即將發生α-突觸核蛋白疾病，如PD[4]。對于年輕患者，發現RBD的癥狀時，應提示考慮共存發作性睡病。

多導睡眠圖是確診RBD的必要工具。即使檢查時沒有發生異常行為，但RSWA是具有特征性的表現，并且是診斷所需。多導睡眠圖也有助于排除其他干擾睡眠的疾病，例如，阻塞性睡眠呼吸暫停、夜間癲癇發作或周期性肢動[2,70]。 (參見上文‘多導睡眠圖’)

只有存在進一步證據提示有神經變性疾病時，才需要進行更多檢查，如神經影像學、腦電圖和神經心理學成套測驗[78]。能夠發現中樞神經系統多巴胺功能障礙的檢查(如，DaTscan)或共核蛋白病其他標志物的檢查[如，123-I-間碘芐(metaiodobenzylguanidine，MIBG)心臟閃爍成像]，對于診斷并非必需，但在臨床上可用于預測和監測疾病病程[4,79]。 (參見“帕金森病的診斷”和“路易體癡呆的臨床特征及診斷”和“多系統萎縮：臨床特征與診斷”)

診斷標準 — 根據《睡眠障礙國際分類第三版》(third edition of the International Classification of Sleep Disorders, ICSD-3)，RBD的診斷需要滿足以下所有條件[2]：

●反復發生睡眠相關發聲和/或復雜的運動行為

●多導睡眠圖記錄到這些行為發生在REM睡眠期間，或根據夢境扮演行為的臨床病史推斷這些行為發生在REM睡眠期間

●多導睡眠圖發現存在RSWA(參見上文‘多導睡眠圖’)

●REM睡眠期間無癲癇樣活動，除非可明確區分RBD與任何共存的REM睡眠相關癲癇發作

●其睡眠障礙不能用其他睡眠障礙、內科或神經系統疾病、精神障礙、使用藥物或物質使用障礙來更好地解釋

鑒別診斷 — RBD的鑒別診斷包括：覺醒障礙、其他REM相關異態睡眠(如，夢魘)、干擾睡眠的疾病(如，睡眠期周期性肢動、阻塞性睡眠呼吸暫停和夜間癲癇發作)，以及分離性精神障礙。盡管這些疾病有時可通過病史相互區分，但確診通常需要整夜多導睡眠圖監測。

●其他異態睡眠–需要與RBD區分的最常見疾病，是非REM(non-rapid eye movement, NREM)異態睡眠，包括覺醒混淆、睡行癥和睡驚。不同于RBD的是，NREM異態睡眠通常在兒童期出現。有助于區分NREM異態睡眠與RBD的病史其他內容包括：

·事件的持續時間和發生時間–RBD包括在睡眠時期后半段發生的簡短夢境扮演行為(<60秒)，隨后在醒來時清醒且具有定向力。這種表現與睡行癥相反，后者往往有出現于睡眠期前半段的長期、遺忘性、復雜的非暴力活動的終身病史。同樣，覺醒混淆持續的時間更長(>60秒)，且更常出現在上半夜。 (參見“成人非快動眼睡眠覺醒障礙”，關于‘覺醒混淆’一節)

·覺醒時應答–睡行癥的研究對象難以被喚醒，僅少數患者能報告夢境內容。與此相反，RBD患者在被喚醒時通常能回憶起夢境內容，且在之后清醒且能夠定向。

·發聲特征–RBD的睡眠相關發聲可能較為響亮且充滿咒罵。這與正常夢囈相反，后者是更典型的日間談話，并在NREM和REM睡眠期間都可發生[79]。睡驚可能伴有響亮發聲，但也有其他與不同于RBD的特征。夜驚發作通常僅限于青春期之前，特點是開始時有突然尖叫并有強烈恐懼，但事后不能回憶(amnestic episode)，夜驚可能持續數分鐘，這期間無法安慰患者。這種發作通常會嚇到父母，但兒童會遺忘并且對兒童來說是良性的[79]。 (參見“兒童睡行癥及其他深眠狀態”，關于‘臨床特征’一節)

夢魘是REM相關現象，包括令人不安的夢境，并且患者能夠生動詳細地回憶起來。不同于RBD，夢魘不會導致運動活動或睡眠相關損傷[79]。

●阻塞性睡眠呼吸暫停–當阻塞性睡眠呼吸暫停使REM出現片段化時，可出現類似于RBD的行為。然而，一旦睡眠呼吸障礙得到有效治療，這些異態睡眠樣行為就會消失[4,78]。這種現象稱為假性RBD。

●周期性肢動–周期性肢動是下肢的“三屈反射”(踝關節背屈、膝關節和髖關節屈曲)以及腳趾背屈，與巴賓斯基反射相似。與RBD不同，周期性肢動主要發生在NREM睡眠期間，為周期性(約每45秒重復1次)，且與夢境無關[2,71]。 (參見“Polysomnography in the evaluation of abnormal movements during sleep”, section on ‘Periodic limb movements of sleep’)

●睡眠相關分離性障礙–睡眠相關分離性障礙的行為持續時間較長，腦電圖顯示整個發作期間患者是覺醒的。患者通常伴有日間分離性障礙。 (參見“睡眠時異常動作和行為的概述”，關于‘恐慌或分離性事件’一節)

●夜間額葉癲癇–偶爾情況下，RBD可與夜間額葉癲癇(nocturnal frontal lobe epilepsy, NFLE)混淆。NFLE的特征為刻板、復發性(一夜發作次數可高達20次)異常行為。腦電圖可能(但不普遍)顯示癲癇活動。與RBD相比，NFLE患者更年輕(通常在青春期出現)，并完全沒有意識到夜間行為[78]。 (參見“成人非快動眼睡眠覺醒障礙”，關于‘夜間癲癇發作’一節)

治療 — 建立一個安全的睡眠環境是治療的首要目標，實現這一目標可通過改變睡眠環境，必要時可給予藥物治療。

由于缺乏比較不同治療策略的臨床試驗，相關推薦是根據觀察性研究和臨床經驗[79-81]。雖然褪黑激素和氯硝西泮均能有效抑制大多數患者的RBD行為，但由于褪黑激素的副作用較少較輕，將其作為初始治療的首選藥物(表 1)。

RBD患者應盡可能停用或避免使用已知會加重RBD的藥物，包括5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑和三環類抗抑郁藥[82]。大多數中毒性RBD在停用致病藥物后為自限性。對于阻塞性睡眠呼吸暫停等睡眠片段化疾病的患者，當基礎疾病得到治療后，夢境扮演行為通常會消失[4,79]。

安全的睡眠環境 — 應告知所有RBD患者及其床伴改變睡眠環境以防止損傷的方法。對于癥狀較輕的患者，這種方法可能就足夠了。

患者及其床伴的安全是最值得關注的。應該不容易接觸到火器，并拿走睡眠區域附近的鋒利或易碎物品(如燈具)。如果患者的行為持續且有力，則建議單獨睡眠。許多患者使用有軟墊和床欄的床或在睡袋中睡覺[79]。

其他新的治療策略尚在研發中。夢境扮演時離開床是一種高危行為，可能導致創傷性損傷[83]。一種床頭警報設備會在發生夢境扮演行為時播放錄制好的患者熟悉的聲音，使患者平靜，這可防止患者離床并避免睡眠相關損傷[84]。

褪黑激素 — 對于有頻繁的破壞性或損傷性行為的患者，我們的首選一線治療是褪黑激素。褪黑激素是一種內源性激素，正常情況下由松果體分泌，是對夜間黑暗的反應，可調節晝夜節律。睡前給予大劑量褪黑激素(6-15mg)可增強REM睡眠時的肌張力降低并改善RBD癥狀，但其機制不明[85,86]。值得關注的是，在停藥后，褪黑激素抑制REM睡眠運動活動的作用會持續數周[4,86]。

在一些觀察性研究和一項小型隨機試驗中，大多數接受褪黑激素治療患者的RBD癥狀的頻率和嚴重程度至少有部分改善，并且損傷的可能性也降低[85-90]。一項回顧性研究納入45例RBD患者，褪黑激素和氯硝西泮同樣有效，但褪黑激素的耐受性更好[89]。接受褪黑激素治療的患者中，約2/3報告癥狀有至少輕度改善，12%患者的RBD行為完全緩解。與接受氯硝西泮治療的患者相比，接受褪黑激素治療的患者報告的跌倒和損傷較少。

抑制不同RBD患者行為所需的褪黑激素劑量也不同。根據我們的經驗，大多數患者在每晚劑量為6-15mg時獲得顯著改善。我們通常開始時給予每晚3mg，然后以3mg的增量增加，直至破壞性和損傷性行為停止(表 1)。偶爾情況下需要高達18mg的劑量。

褪黑激素在這些劑量時可較好耐受，偶有患者出現劑量限制性的胃腸道不適。褪黑激素并不由美國食品藥品管理局監管，并且市面上有多種非處方藥制劑。由于制劑和所用輔料的類型不同，不受監管的非處方產品可有很大差異。根據我們的經驗，美國的大部分劑型在臨床上等效。褪黑激素經肝臟代謝，有肝功能損害的患者應慎用。

褪黑激素減量或停藥時，這些行為通常會重新出現，大部分患者需要終身治療。如果褪黑激素未能充分抑制這些行為，低劑量氯硝西泮是一種有效的輔助治療或替代治療方法。

氯硝西泮 — 長期以來認為低劑量氯硝西泮(睡前，0.5-1mg)是RBD的有效治療方式。與褪黑激素相同，尚未完全了解氯硝西泮治療RBD的機制。

在3項大型病例系列研究中，氯硝西泮使55%-79%的患者RBD癥狀完全消退，另有11%-32%的患者RBD癥狀部分消退[53,57,58]。長期隨訪研究的結果則差異較大，范圍從無需增加劑量即有持續獲益，到需要增加劑量的比例較高以及最終治療失敗[87,91-93]。在一項前瞻性研究中，氯硝西泮并未改善初治患者的癥狀[94]。

盡管低劑量氯硝西泮(睡前，0.5-1mg)通常足以抑制RBD行為，但該藥的副作用可限制其應用。一項隊列研究納入167例接受氯硝西泮治療(平均有效劑量為1mg)的患者，39%的患者報告有副作用，最常見的是晨間鎮靜和頭暈，導致9%的患者停藥[53]。

副作用在較年長成人中和在晚期神經變性疾病的情況下可能特別嚴重，這些情況下，該藥較長的作用持續時間可導致晨間鎮靜，以及步態障礙和認知功能障礙[84,95]。對于這些患者，我們建議采用更低的初始劑量(例如，0.125mg或0.25mg)，并密切監測是否出現毒性(表 1)。氯硝西泮經肝臟代謝，肝功能損害的患者應慎用。

其他治療 — 對于褪黑激素和氯硝西泮治療失敗的患者，膽堿能藥物可能有用。在一項小型安慰劑對照的交叉試驗中，膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀可減少有RBD的PD患者的夢境扮演行為發作次數(根據床伴的觀察結果)[96]。多奈哌齊也是一種膽堿酯酶抑制劑，也報告該藥改善了3例患者的RBD癥狀[97]。

雖然多巴胺能藥物是PD運動癥狀的標準治療，但其對非運動癥狀(如RBD)很少有效，并僅在某些情況下有效。對于輕度RBD伴頻繁的周期性肢動患者，普拉克索能夠減少夜間行為[98]。在另一項研究中，普拉克索可減少令人痛苦的夜間行為和周期性肢動，但對REM睡眠肌張力降低沒有作用[99]。據報道，左旋多巴改善了3例PD患者和1例DLB患者的RBD癥狀[100,101]。

據報道，其他一些獲得成功的藥物包括：丙米嗪、卡馬西平、羥丁酸鈉、三唑侖、佐匹克隆(在美國之外已上市)、喹硫平和氯氮平[80,87,92,102]。

手術治療PD不能改善RBD癥狀或RBD的多導睡眠圖表現。在3項有關PD患者的病例系列研究中，對丘腦底核進行腦深部電極刺激術可改善主觀睡眠質量和多導睡眠圖上的睡眠結構；然而，對夢境扮演行為或RSWA的改善程度為輕微或沒有[103-105]。

預后和咨詢 — RBD患者及其床伴容易出現睡眠相關損傷。RBD的猛擊、踢踏和跳躍行為可能導致血腫、骨折、撕裂傷和關節脫位[26]。由于床伴通常是暴力夢境扮演行為的目標，因此RBD有法醫學意義，在美國，偶爾情況下患者會因涉嫌家庭暴力而被捕[83]。

大多數自發性RBD患者(80%-90%)最終發展為神經變性疾病[26,27]。雖然發生夢境扮演行為和PD或相關疾病間隔的時間可從數月至數十年，但每10年的轉化率約為50%[23-25]。一項10年的前瞻性隊列研究納入89例特發性RBD患者，轉化為神經變性疾病的最強危險因素包括：輕微的運動障礙(HR 3.9)、色覺異常(HR 3.1)、嗅覺障礙(HR 3.8)和未使用抗抑郁藥(HR 3.5)[106]。

自主權、知情同意、尊重人格這些倫理原則，支持向RBD患者告知其將來發生神經變性疾病的風險[107]。診斷為RBD并不是絕對預測患者會發生神經變性疾病，而是提示易感性增加。風險評估源于特定人群，并不等同于該患者個體風險的明確信息。臨床接觸時與患者及其家庭成員坦率地討論RBD和神經變性疾病之間的關聯，讓他們有機會提問題，并避免其可能從互聯網獲得錯誤信息。

也應告知患者PD和其他疾病是可以治療的疾病。此外，如果發現了針對α-突觸核蛋白神經神經變性疾病的神經保護治療有效，盡早治療可使RBD患者獲益。作為α-突觸核蛋白神經變性疾病的生物生理學標志，RBD提供了獨特的機會而讓人們可能發現阻礙或停止PD的神經保護治療。國際快動眼睡眠相睡眠行為障礙研究小組(International Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Study Group)是由多個國家的研究者組成的合作組織，每年召開一次會議，以促進協作臨床試驗的開展[108]。

總結與推薦

●快動眼睡眠相(REM)睡眠行為障礙(RBD)是一種異態睡眠，其特征是在REM睡眠期間肌張力降低的狀態消失后，出現夢境扮演行為。行為是短暫性并與夢境相關，主要出現在后半夜；當出現暴力行為時，可能對患者或床伴造成損傷。 (參見上文‘夢境扮演行為’)

●RBD在一般人群中的患病率估計為0.5%，較年長成人和帕金森病(PD)、多系統萎縮(MSA)或路易體癡呆(DLB)患者中的患病率更高。 (參見上文‘流行病學’)

●大多數RBD病例由α-突觸核蛋白神經變性引起。抗抑郁藥物、發作性睡病及腦橋病變(例如，腦卒中或多發性硬化)引起RBD是更罕見情況。 (參見上文‘病因’)

●RBD的診斷是根據存在夢境扮演行為的病史和多導睡眠圖記錄到REM睡眠但無肌張力降低(RSWA)。 (參見上文‘診斷’)

●RBD的鑒別診斷包括：非快動眼睡眠相異態睡眠(覺醒混淆、睡行癥和睡驚)、夢魘、良性夢囈、夜間額葉癲癇，以及睡眠片段化疾病(例如，阻塞性睡眠呼吸暫停和周期性肢動)。 (參見上文‘鑒別診斷’)

●應告知所有RBD患者及其床伴改變睡眠環境以防止損傷的方法。 (參見上文‘安全的睡眠環境’)

●對于有頻繁的破壞性或損傷性行為的患者，我們推薦采用藥物治療(Grade 1B)。我們建議將褪黑激素作為初始治療，而不是氯硝西泮(Grade 2C)。褪黑激素治療RBD通常的起始劑量為睡前3mg，可每次增加3mg，直至行為消退(表 1)。發現大多數患者在劑量為6-15mg時得到緩解。低劑量氯硝西泮是一種有效的輔助治療或替代治療方法，但耐受性較差，特別是在共存神經變性疾病的患者中。 (參見上文‘褪黑激素’和‘氯硝西泮’)

●大多數自發性RBD患者最終會出現PD或另一種α-突觸核蛋白神經變性疾病。RBD向PD的轉化率為每10年約50%。存在嗅覺喪失、便秘和直立性低血壓，會增加早期轉化的可能性。 (參見上文‘預后和咨詢’)