【再讀2016系列】高血壓患者降膽固醇治療一級(jí)預(yù)防中國專家共識(shí)

近年我國心血管疾病患病率逐年升高，除人口老齡化外，心血管病危險(xiǎn)因素防控不佳是最重要的因素。2014年心血管病報(bào)告顯示我國高血壓患者超過2億，血脂異常患者超過1億，但高血壓治療率約為1/3，而血脂異常治療率不足1/3^[1]。高血壓和血脂異常常伴發(fā)。2007年的遼寧省農(nóng)村流行病學(xué)調(diào)查顯示51.3%的農(nóng)村高血壓患者合并膽固醇升高^[2]。CONSIDER研究顯示我國門診高血壓患者81.1%合并血脂異常^[3]。DYSIS研究提示接受調(diào)脂治療的血脂異常患者約66%合并高血壓^[4]。China-Reality研究顯示門診血脂異常患者中，52%合并高血壓，但接受他汀治療的比例為37%，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達(dá)標(biāo)率僅為25.8%^[5]。可見，高血壓患者降膽固醇治療仍然具有巨大的改進(jìn)空間。本共識(shí)專家組對(duì)高血壓患者降膽固醇治療的研究進(jìn)行了綜述，并明確了高血壓患者降膽固醇治療策略的具體建議。

高血壓與膽固醇異常是臨床上最常見且可干預(yù)的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，二者具有協(xié)同作用^[6,7]。同時(shí)合并高血壓與膽固醇異常的患者心血管病死率增加，心血管病患病風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍^[10,11]。在多個(gè)危險(xiǎn)因素共同作用下，富含膽固醇脂蛋白顆粒進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮下層，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的過程。血壓升高導(dǎo)致血流剪切力以及血管緊張素Ⅱ釋放增加，造成血管內(nèi)皮受損，炎癥介質(zhì)釋放增加，巨噬細(xì)胞聚集等促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展^[8]。高血壓患者應(yīng)用他汀類藥物還能夠降低血管緊張素Ⅱ反應(yīng)性的醛固酮分泌^[9]。因此，高血壓患者在控制血壓的同時(shí)，充分重視降膽固醇治療對(duì)心血管疾病一級(jí)預(yù)防具有重要意義。綜合控制心血管病危險(xiǎn)因素是未來降低心血管病事件的根本。

一、高血壓患者降膽固醇治療的研究證據(jù)

大規(guī)模隨機(jī)臨床研究顯示，合并多重危險(xiǎn)因素的高血壓患者僅控制血壓仍然有較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。控制血壓的基礎(chǔ)上，降低膽固醇可進(jìn)一步顯著降低心血管病事件的風(fēng)險(xiǎn)。1994年，第1項(xiàng)他汀的臨床研究即4S研究^[12]奠定了他汀類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病防治中的基石地位。此后，進(jìn)行了一些列高血壓人群的干預(yù)研究和亞組分析(表1)。ALLHAT-LLT研究^[13]未取得預(yù)設(shè)結(jié)果的原因主要在于開放性設(shè)計(jì)，對(duì)照組他汀類應(yīng)用率逐年增加，而他汀組研究藥物逐年減少且失訪達(dá)22.6%。研究結(jié)束時(shí)，兩組LDL-C的水平差異不足以體現(xiàn)出心血管終點(diǎn)獲益的差別。隨后發(fā)表的HPS研究^[14]是迄今規(guī)模最大的他汀類藥物研究，20 536例心血管高危患者，既包含冠心病患者，也包含單純糖尿病、治療中的高血壓(41%)、外周動(dòng)脈疾病等高危患者，與安慰劑比較在辛伐他汀40 mg治療組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%，主要冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低27%，致死或非致死性血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低24%。HPS研究證實(shí)心血管高危患者接受他汀治療能顯著獲益。其結(jié)果直接影響ATPⅢ指南在2004年進(jìn)行補(bǔ)充說明，并將他汀適用人群由冠心病擴(kuò)大到心血管高危患者，其中很大一部分是高血壓人群。

2003年，ASCOT研究中10 305例總膽固醇≤6.5 mmol/L的患者隨機(jī)分入阿托伐他汀(10 mg/d)組或安慰劑組(ASCOT-LLA)^[15]。他汀治療組主要復(fù)合終點(diǎn)(非致死性心肌梗死和致死性冠心病)風(fēng)險(xiǎn)降低36%。致死性和非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低27%，總冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率降低29%。研究證實(shí)在降壓基礎(chǔ)上應(yīng)用他汀類藥物降膽固醇治療可進(jìn)一步改善高血壓患者的臨床預(yù)后。2009年發(fā)表的MEGA研究^[16]中日本3 277例合并高血壓患者的事后分析發(fā)現(xiàn)，普伐他汀治療組相比單純飲食控制組LDL-C進(jìn)一步降低16.4%，主要終點(diǎn)冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有顯明降低趨勢；次要終點(diǎn)冠心病和缺血性卒中的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低35%，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低46%，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低33%。JUPITRE研究^[17]入選了17 802例LDL-C<3.4 mmol/l(130="" mg/dl)且crp="">20 mg/L人群，其中高血壓占57%，瑞舒伐他汀20 mg組主要心血管復(fù)合終點(diǎn)降低44%。

高血壓患者的一系列他汀治療研究進(jìn)一步證實(shí)了百年'膽固醇理論'，即在一定范圍內(nèi)，只要降低膽固醇，就能降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。ASCOT-LLA研究^[15]顯示高血壓患者降膽固醇治療3個(gè)月以后即有明顯獲益，降膽固醇治療越早越好。薈萃分析顯示，堅(jiān)持他汀治療的時(shí)間越長，LDL-C下降幅度越顯著，患者獲益越多^[18]。HPS研究^[19]11年延長隨訪的結(jié)果顯示，盡管HPS研究結(jié)束后，安慰劑組患者也同樣給予他汀類藥物治療，且5年后2組膽固醇幾乎處于相同的水平，但辛伐他汀治療組在前5年的獲益在隨后6年內(nèi)長期持續(xù)，得益于他汀早期治療。因此，對(duì)于高血壓患者來說，早期、長期降膽固醇治療，可長期獲益。

二、高血壓患者降膽固醇治療的危險(xiǎn)分層和目標(biāo)值

高血壓患者首先需長期降壓達(dá)標(biāo)，并控制多重心血管病危險(xiǎn)因素，其中降膽固醇并使其達(dá)標(biāo)是最重要的手段之一。2014年中國膽固醇教育計(jì)劃專家建議^[20]提出了相對(duì)積極的降膽固醇治療目標(biāo)值，合并高血壓這一危險(xiǎn)因素至少是中危患者。高血壓是我國人群動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素。因此，針對(duì)高血壓患者降膽固醇治療應(yīng)參考危險(xiǎn)分層并制定相應(yīng)目標(biāo)值，便于臨床實(shí)施并為提高高血壓患者心血管病一級(jí)預(yù)防提供參考。

優(yōu)化LDL-C一級(jí)預(yù)防的證據(jù)主要來源于高危人群。隨機(jī)臨床試驗(yàn)包括WOSCOPS、AFCAPS-TexCAPS、ASCOT和JUPITER的結(jié)果顯示，與LDL-C 2.6 mmol/L水平相比，將LDL-C水平降至1.8 mmol/L可進(jìn)一步降低患者風(fēng)險(xiǎn)^[21]；高血壓占一級(jí)預(yù)防人群大部分，可采取相同降膽固醇目標(biāo)值。與非糖尿病患者相比糖尿病具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，如果出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，預(yù)后更差。因此，各大指南均將糖尿病作為高危以上的危險(xiǎn)分層并推薦積極的降膽固醇目標(biāo)值^[22,23]。高血壓合并糖尿病的患者危險(xiǎn)更高，應(yīng)積極控制膽固醇。高血壓患者降膽固醇治療的危險(xiǎn)分層和目標(biāo)值見表2。

三、高血壓患者降膽固醇治療

所有患者應(yīng)立即開始生活方式干預(yù)。早期的非藥物干預(yù)膽固醇治療的研究證實(shí)治療性生活方式改善和飲食調(diào)整降低膽固醇，能夠顯著降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，低中危患者首先應(yīng)當(dāng)進(jìn)行治療性生活方式干預(yù)。但對(duì)于高危或極高危患者，一經(jīng)確診，應(yīng)在治療性生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，立即開始降膽固醇藥物治療。

他汀類藥物是降膽固醇治療的首選一線藥物。應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)和膽固醇水平估算達(dá)標(biāo)可能需要的劑量，選擇適合的低-中強(qiáng)度他汀，同時(shí)兼顧患者耐受性和經(jīng)濟(jì)條件。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，同等劑量他汀治療下，亞洲人血漿他汀水平明顯高于高加索白人，可能因亞洲人代謝他汀的肝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在遺傳學(xué)上與白種人有別^[24]。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)同等劑量瑞舒伐他汀在亞洲人中的血藥濃度高于白種人^[25]，而同等劑量他汀在中國患者中的不良事件發(fā)生率高于歐美患者^[26]。2013年ACC/AHA降膽固醇治療指南明確指出高強(qiáng)度他汀不適用于亞洲患者^[27]。此外，我國大劑量他汀的治療費(fèi)用明顯高于歐美國家。因此，我國多數(shù)患者不適用于高強(qiáng)度他汀治療。

2013年發(fā)表的55個(gè)隨機(jī)臨床研究246 955例患者的薈萃分析^[28]顯示，他汀總體安全性良好，不同他汀的安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但進(jìn)一步劑量水平的分析發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和普伐他汀的安全性更好。我國高血壓患者數(shù)量龐大，在當(dāng)前整合醫(yī)療資源、惠及多數(shù)患者的醫(yī)療大環(huán)境下，心血管病防治更需兼顧花費(fèi)和效益，高血壓患者的長期降膽固醇治療更需兼顧減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和長期獲益，選擇高性價(jià)比的他汀。因此，我國一級(jí)預(yù)防人群，包括高血壓患者，應(yīng)首選低-中強(qiáng)度的他汀治療(低強(qiáng)度他汀可使LDL-C水平降低20%～30%，中等強(qiáng)度他汀可使LDL-C水平降低30%～50%)。此外，對(duì)于不能耐受他汀治療的患者，尤其是老年人和合并用藥^[29]，可考慮非他汀類降膽固醇藥物治療。

四、臨床應(yīng)用建議

1．所有高血壓患者應(yīng)根據(jù)其危險(xiǎn)分層，在治療性生活方式改善的基礎(chǔ)上使LDL-C達(dá)標(biāo)。

2．高血壓患者降膽固醇治療一級(jí)預(yù)防首選他汀類藥物，推薦大多數(shù)患者根據(jù)膽固醇水平和目標(biāo)值首選低-中強(qiáng)度他汀治療。

3．高血壓患者降膽固醇長期治療才能長期獲益。能夠耐受他汀治療的患者，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下長期堅(jiān)持，不應(yīng)隨意減量和停藥。

4．高血壓合并慢性腎病或老年患者，他汀治療可從低劑量開始，同時(shí)評(píng)估和監(jiān)測不良反應(yīng)。

5．極高危/高危患者如中等強(qiáng)度他汀治療不達(dá)標(biāo)或不耐受的患者，可首先考慮低強(qiáng)度他汀聯(lián)合依折麥布5～10 mg，或依折麥布5～10 mg單藥治療。

(執(zhí)筆：趙水平，孫藝紅)

專家組成員

專家組成員(按姓氏拼音排序)：陳紅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，陳魯原(廣東省人民醫(yī)院)，董吁鋼(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，郭藝芳(河北省人民醫(yī)院)，胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，李建軍(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，李勇(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)，劉梅林(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，牟建軍(西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，史旭波(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，孫寧玲(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，孫藝紅(中日友好醫(yī)院)，吳平生(南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院南方醫(yī)院)，吳宗貴(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長征醫(yī)院)，葉平(解放軍總醫(yī)院)，張抒揚(yáng)(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，張宇清(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，趙水平(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)

利益沖突　無