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原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種主要累及肝內中小膽管的進行性非化膿性的自身免疫性肝病，以血清中出現抗線粒體抗體和導致肝內膽汁淤積為特征，最終發展成肝硬化和肝功能衰竭。本病好發于中年女性，常見的癥狀有乏力、瘙癢、黃疸以及門靜脈脈高壓表現，典型生化改變是膽汁淤積性酶如血清堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉肽酶濃度顯著升高。既往認為該病在我國是 一種少見病，但是近十余年來隨著人們對該病認識的加深，特別是大規模的體檢及抗線粒體抗體檢測手段的普及，使得許多PBC患者早期就得到診斷，而熊去氧膽酸的應用也大大改善了患者的預后。 但是目前有關PBC尚存在以下一些問題：首先PBC確切的發病機制尚未完全闡明；其次由于病理診斷的不足，對于臨床上存在血清AKP及GGT濃度升高，但是抗線粒體抗體陰性患者的鑒別診斷尚有一定難度，而抗線粒體抗體的假陰性或假陽性也給PBC診斷帶來較大的困惑；最后，在治療方面，部分對熊去氧膽酸應答不佳及PBC合并其他自身免疫性疾病的患者，目前尚無一種確切有效的治療手段。本文擬對PBC研究中的一些熱點問題進行闡述。 一、發病機制 PBC的病因和確切發病機制至今尚不完全清楚，可能與遺傳因素、病毒和細菌感染、自身免疫狀態及環境因素等有關。可能的發病機制是：機體對自身抗原的耐受性被打破，致使肝內中、小膽管上皮細胞不斷受到免疫系統的攻擊而引起膽汁淤積而最終發病。但是，誘發自身免疫應答的始動因素和自身免疫耐受破壞的機制尚不清楚。 在過去的十幾年里，對PBC的細胞免疫研究主要在外周血不同T淋巴細胞亞群，如自身反應性CD4+CD8+T細胞、調節性T細胞與PBC發病及進展密切相關，其中活化的CD8+T細胞特異性并直接破壞小膽管是PBC發病的關鍵步驟。因為在PBC肝臟組織的碎屑壞死的膽管細胞和肝實質內，浸潤的絕大多數為CD8+T淋巴細胞；另外，Th17細胞/調節性T細胞平衡在自身免疫性疾病發病中起重要作用，Th17細胞可誘發嚴重的自身免疫反應，而調節性T細胞則起到免疫抑制和免疫耐受作用，研究也表明Th17細胞/調節性T細胞平衡失調與PBC密切相關。 近年來，B淋巴細胞與PBC的關系也受到人們極大的關注。由于PBC肝臟的匯管區周圍存在大量的漿細胞，這類漿細胞由活化B淋巴細胞分化而來，它可合成和分泌各類免疫球蛋白，B淋巴細胞可能介導了 PBC的體液免疫和針對膽管上皮的抗體依賴的細胞毒作用。Takahashi等研究發現在PBC患者肝內膽管周圍存在一群CD38+B細胞，他們高表達IgM，并且與患者血清抗線粒體抗體滴度相關，說明B淋巴細胞在PBC肝內膽管損傷中發揮重要作用。另一項在dnTGF-βR II PBC模型小鼠體內以抗B細胞抗體（抗CD20）剔除B細胞后，小鼠肝內T細胞浸潤減少，肝內膽管炎癥明顯減輕，提示B淋巴細胞的清除改善了PBC小鼠病情。 目前對免疫耐受起關鍵作用的樹突狀細胞的功能研究非常少，可能是受到樹突狀細胞標本來源以及培養技術的限制。樹突狀細胞是目前所知的機體內功能最強的抗原提呈細胞，它不僅是機體免疫應答的始動者，而且在導致免疫耐受、調節T細胞介導的免疫應答等方面都發揮著關鍵的作用。有研究證實PBC肝內膽管周圍也分布大量抗原提呈細胞（樹突狀細胞），特別在PBC的特征性肉芽腫組織中存在大量未成熟的樹突狀細胞，而且與患者血清高IgM相關，因此認為未成熟樹突狀細胞與IgM的相互作用在PBC發病中起重要作用。 發病機制的另一個問題是遺傳易感性問題，其中人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）研究最為深入，最近對34篇研究報道的3732例PBC患者和11031例對照組進行薈萃分析顯示，血清學組DR8是PBC的一個危險因子（OR=2.82，95%CI：1.84-4.30），在等位基因水平，HLA-DR*08和HLA-DR *0801是PBC的危險因子（OR=2.30，95%CI：1.76-3.00；OR=3.23，95%CI：2.22-4.70），而HLA-DR*11和HLA-DR*13是PBC的潛在保護因子。HLA-DQB1和HLA-DQB1*0402與PBC的易感性有關，而HLA-DQB1*0604則具有保護PBC作用。 二、診斷 PBC診斷主要依據臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及病理檢查。其臨床表現無特異性，許多肝膽疾病及消化系統疾病均有類似臨床癥狀，實驗室檢查是診斷PBC的最主要手段，價值也最大，如果膽汁淤積性肝酶（堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶）濃度顯著升高，抗線粒體抗體和M2亞型高滴度陽性，則可診斷PBC。影像學檢查對于PBC診斷不具有特異性，但它可以排除一些膽道梗阻性疾病，因此具有重要的鑒別診斷意義。 病理檢查是確診PBC的最終手段，但臨床上實際應用病理來診斷PBC并不很多，一方面肝穿刺屬有創檢查，一般患者不愿意接受，而且PBC肝組織損傷并不均一，有時PBC4個階段的病理特征可共同出現在同一塊活體組織中。另外一方面，肝臟活檢標本的大小很重要，觀察到膽管炎和膽管損害的概率隨匯管區的數量而增加，至少應該有10～15個匯管區并且要進行多個切面觀察才能證實或排除膽管炎及膽管缺乏。最近有學者報道，通過肝活檢組織進行角蛋白19染色可發現終末小膽管的丟失程度，對于PBC早期診斷及預后判斷極有價值，值得推廣應用。病理診斷對于一些癥狀和實驗室檢查不典型，特別是抗線粒體抗體陰性而臨床又高度懷疑PBC時具有一定價值；小葉間/間隔內小膽管破壞性肉芽腫性炎伴淋巴細胞浸潤是PBC的特征性組織病理學表現，常用“花綻樣膽管病變（florid duct lesion，FDL）”一詞描述，如果出現這一病理表現，則可診斷PBC。 有些具有膽汁淤積表現的病例抗線粒體抗體陰性，但臨床及肝臟生化高度懷疑PBC的患者，需要與其他肝病進行鑒別，一些對PBC診斷特異性較強的自身抗體檢測也具有重要價值，如抗核包膜蛋白gp210抗體（gp210）、抗可溶性酸性磷酸化核蛋白SP100抗體（SP100）、抗早幼粒細胞白血病抗原以及抗板層素受體B抗體等。研究發現，47%抗線粒體抗體陰性的PBC患者中存在抗gp210抗體，因此抗gp210抗體的表達對抗線粒體抗體陰性患者更有意義。對于PBC特異性抗體陰性的，特別需要與藥物引起的膽汁淤積、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎及重疊綜合征相鑒別，對于這類病例，需要結合性別、年齡、發病情況以及免疫狀況檢測來綜合判斷，一定時間的隨訪治療觀察大多可獲得最終確診。 三、治療 1990年前，未經治療的PBC患者的平均生存期為9～10年，期間有26%發展為肝功能衰竭。其中缺乏有效治療發展為廣泛纖維化的平均時間是2年左右，4年后保持早期階段疾病的概率為29%。1990年以后，熊去氧膽酸的廣泛應用表明該藥能改善PBC患者的肝臟生化，同時提高了無需移植和總體生存率。熊去氧膽酸治療的患者發生靜脈高壓的4年風險較低（16% vs 58%）并且與安慰劑組（35%）相比，熊去氧膽酸治療能使早期疾病向廣泛纖維化/硬化進展的進展率降低5倍（7%）。在評估熊去氧膽酸試驗數據時，必須考慮其治療劑量，因為一些早期的研究應用的治療劑量比最佳的治療劑量標準要低。對于PBC患者來說，13～15mg*kg-1·d-1的劑量優于5～7mg·kg-1·d-1，而加大劑量至23～25mg·kg-1·d-1并未顯示比13～15mg·kg-1·d-1更有效。 近年，歐洲肝病學會關于“膽汁淤積性疾病”中PBC治療的指南給出了2種標準，一是巴黎標準，熊去氧膽酸治療1年后血清總膽紅素濃度≤17μmol/L、堿性磷酸酶濃度≤3倍正常值上限；另一個是巴塞羅那標準，熊去氧膽酸治療1年后堿性磷酸酶濃度下降40%或降至正常，PBC患者用熊去氧膽酸治療1年后未達到上述2種標準之一可認為“對熊去氧膽酸應答不佳”。巴塞羅那研究顯示，熊去氧膽酸治療1年符合巴塞羅那標準的PBC患者與正常對照人群有相似的生存率，在他們的隊列研究的192例患者中，61%表現熊去氧膽酸應答。相反，對熊去氧膽酸治療應答不佳者有可能發展為需要肝移植（相對危險度為7.47 ）。而符合熊去氧膽酸應答巴黎標準的PBC患者，10年無需肝移植的存活率為90%（相對于無應答患者的 51%）。此外，實現堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶低于正常標準的1.5倍也非常重要，熊去氧膽酸治療開始后12個月膽紅素濃度正常的I/II期PBC患者結果顯示無肝臟相關的死亡、移植及進展為肝硬化或肝功能衰竭。以上研究表明熊去氧膽酸應答的PBC患者預后較好，相反，熊去氧膽酸應答不佳則預后不佳，其組織學多有進展。當然也有報道認為熊去氧膽酸對于血清膽紅素濃度改善有效果，但是對患者白蛋白濃度改善并不明顯。盡管對熊去氧膽酸的療效存在一定爭議，但大量循征醫學證據表明，熊去氧膽酸作為一線治療，能減少PBC患者的死亡率，減少不良事件發生率和移植需求。 目前大約1/3的PBC患者可能對熊去氧膽酸無應答，他們仍處于進展期肝臟疾病的風險中，因而需要其他有效的治療手段。布地奈德（budesonide）是第2代腎上腺糖皮質激素，口服后有大約90%的肝首關效應，因此相比傳統的常規激素，其不良反應明顯減少。在歐洲肝病學會2009年指南中建議可給予無肝硬化的PBC患者采用熊去氧膽酸聯合布地奈德治療，布地奈德不僅可應用于熊去氧膽酸應答不佳患者的治療，且在PBC-自身免疫性肝炎重疊綜合征或者PBC患者伴自身免疫性肝炎傾向時，布地奈德更具有優勢。研究報道對26例PBC患者熊去氧膽酸治療應答不佳，黃疸深和皮膚瘙癢明顯，經布地奈德（6mg/d）聯合熊去氧膽酸（15mg·kg-1·d-1）長期治療。3個月后，平均膽紅素濃度從110mmol/L下降至36mmol/L，皮膚瘙癢明顯緩解（瘙癢程度從2級降至0級），無明顯副作用，體型也無明顯變化。貝特類降脂藥是一類人工合成的過氧化物增殖體激活受體a的配體，能有效地降低血脂及升高高密度脂蛋白L的作用，還可通過激活過氧化物增殖體激活受體α誘導多藥耐藥糖蛋白-3的表達，使磷脂分泌到膽汁并與疏水膽汁酸形成膠團而對膽管上皮細胞起保護作用，可減輕PBC患者膽管的炎癥。20世紀90年代中后期，日本首次報道對PBC患者使用貝特類的研究。近期也有文獻先后報道了非諾貝特在生化應答欠佳PBC患者中的應用，對熊去氧膽酸治療無反應的患者聯用貝特類藥物后，其中45%左右觀察到了堿性磷酸酶濃度恢復正常，而安慰劑組為18%。最近一項66例的前瞻性多中心研究表明，與熊去氧膽酸相比，單用苯扎貝特至少在PBC患者的生化指標的改善上同樣有效，而對于熊去氧膽酸單藥治療無效時，熊去氧膽酸+貝特類聯合治療能有效改善和維持正常的膽道酶類。臨床上也對熊去氧膽酸及激素治療療效不佳的個別患者應用了該類藥物，顯示良好的效果。 因此，總體來說，對于熊去氧膽酸治療反應不佳的患者，目前尚無統一的治療方案，盡管已有多種藥物經臨床研究提示治療有效，如布地奈德、秋水仙堿、貝特類藥物、甲氨蝶呤等，但其療效均尚未經大樣本隨機對照臨床試驗所證實。新興的PBC小分子抑制劑正處于積極的臨床研究中，如法尼酯X受體激動劑、CXCL10單克隆抗體、抗IL-12/IL-23、抗CD80等，有些試驗已顯示出臨床應用前景。 作者：第二軍醫大學附屬長征醫院消化內科 |
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