Cell子刊：缺氧，讓T細胞抗癌功能更強大！或有助于CAR-T對抗實體瘤

高原訓練法是一種在低氧環境中進行運動訓練的方法，這種環境能更好地鍛煉運動員的心血管系統，提高最大攝氧量。但是，登山者和耐力運動員并不是唯一從高原訓練法中獲益的人。事實證明，免疫系統的抗癌細胞也可以通過這種類似的方法來提高它們的功能。近日，發表在Cell Reports上的一項研究中，魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）的一項研究表明，免疫系統的T細胞在缺氧后能更有效地破壞癌細胞。

利用人體自身的免疫系統對抗惡性腫瘤——即癌癥免疫療法在過去的幾年中已經開始挽救癌癥患者的生命。比如，前段時間被FDA批準上市的CAR-T，通過從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”——嵌合抗原受體（CAR）后，再將這類“改裝后的CAR-T細胞”進行擴增，回輸到患者體內，發揮特異的抗癌作用。迄今為止，這種方法對某些白血病和淋巴瘤效果最好，但無法對抗實體瘤，這可能是因為這類腫瘤微環境氧濃度極低：0.5%到5%的氧溶解在細胞外液——低于大多數健康器官，與常規實驗室培養箱（細胞培養液中能溶解20%的氧）相比自然也要低得多。

圖片來源：Cell Reports

1讓T細胞進行“高原訓練法”

腫瘤細胞似乎并不介意氧氣短缺；即使氧氣濃度很低，它們也能有效地利用葡萄糖作為主要的細胞燃料。但對于T細胞來說不是這樣，它們很難穿透腫瘤并發揮殺傷作用。之前的研究表明，在低氧環境下生長的T細胞能幫助在實驗室培養皿中殺死其他細胞，但它們真正的抗癌能力從未被測試過。

“殺傷性T細胞是癌癥免疫治療的步兵，它們鎖定并摧毀癌細胞，但它們并是不總能成功消除惡性腫瘤，”威茲曼免疫學部門的組長Guy Shakhar教授說，“我們已經證明，通過在缺氧環境中培育這些T細胞，我們可以將它們變成更有效的殺手。”

在這項新的研究中，研究人員讓T細胞進行“高原訓練法”——將它們培養在氧氣濃度低至1%的培養箱中。然后研究人員將患黑色素瘤的小鼠分成兩組；其中一組注射了缺氧T細胞，另一組注射在正常氧氣條件下生長的T細胞。

2缺氧T細胞抗癌效果更好

研究發現，缺氧T細胞在對抗癌癥方面更有效。與用普通T細胞治療的老鼠相比，缺氧T細胞治療的小鼠活得更久，它們的腫瘤縮小也更明顯。令人驚訝的是，缺氧T細胞并非比普通細胞能更好地滲透腫瘤。它們能更有效對抗癌癥是因為含有更高水平的破壞性酶——顆粒酶B（granzyme B），后者可以穿透并殺死癌細胞。

“就像海拔訓練提高了人類的耐力一樣，經過‘健體養生’的殺傷性T細胞變得更加堅韌。”Shakhar說。

如果這些發現在人類T細胞中得到證實，或許能提供一種增強免疫治療對抗實體腫瘤的直接手段。Shakhar解釋說:“在細胞免疫療法中，任何情況下都需要將T細胞移出并在體外培養。在低氧壓力下培養相對簡單，但是這種對現有臨床方案的微小的或許可以顯著提高治療效果。

參考資料：1）Culturing CTLs under Hypoxic Conditions Enhances Their Cytolysis and Improves Their Anti-tumor Function

2）Altitude training for cancer-fighting cells