非典型抗精神病藥物的發展與應用

廣東省精神衛生研究所  許明智

非典型抗精神病藥（Atypical antipsychotic）又稱第二代抗精神病藥，其發展見于近20年，由于其具有療效穩定、耐受性和依從性好、不良反應少等特點，目前已取代傳統抗精神病藥物，成為精神科臨床一線用藥。非典型抗精神病藥物主要用于治療精神分裂癥，但由于其獨特的精神藥理學特點，近年來精神科臨床亦將其用于雙相障礙、抑郁癥和焦慮障礙及其他精神障礙的治療。現對非典型抗精神病藥物的發展及其在精神科臨床中的應用綜述如下。

上世紀50年代氯丙嗪（Chlorpromazine）治療精神病獲得成功，開辟了精神疾病藥物治療的新紀元。20世紀60年代相繼合成了第一代抗精神病藥（也稱之為傳統抗精神病藥物），包括氟奮乃靜（Fluphenazine）、氟哌啶醇（Haloperidol）、奮乃靜（Perphenazine）和甲硫噠嗪（Thioridazine）等，這些藥物盡管結構和藥理性質與氯丙嗪相似，但其治療效果并沒有明顯的進步^[1]。隨著20世紀70年代氯氮平（Clozapine）的問世，新一代抗精神病藥物由于其獨特的藥理作用，已逐漸取代傳統抗精神病藥物，開始在臨床應用中發揮主導作用，這類藥物被統稱為非典型抗精神病藥物。非典型抗精神病藥物是指對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀有效，并能改善認知功能，對傳統抗精神病藥難治病例有效，且較少有錐體外系反應（extra pyramidal syndrome，EPS）和催乳素水平升高的一類藥物^[2]，包括氯氮平、利培酮（Risperidone）、奧氮平（Olanzapine）、喹硫平（Quetiapine）、齊拉西酮（Ziprasidone）、阿立哌唑（Aripiprazole）和帕利哌酮（Paliperidone）等，以及最近上市的阿塞那平（Asenapine）、伊洛哌酮（Iloperidone）等。此外，隨著對精神分裂癥病理機制研究的進一步深入，非典型抗精神病藥物研發的新方向主要集中在兩個方面：一是針對抗精神病治療靶點，對新藥化學結構繼續進行變構，探索相應受體的高效激動劑和拮抗劑，開發出效果更好、副作用更少的新藥物；二是根據個體對抗精神病藥物反應的差異性，通過藥物基因組、蛋白質組研究相應的方法，開發出更加個體化的藥物，以更好地避免副作用的發生，達到安全性和有效性的統一。

與傳統抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥物存在如下特點：對多巴胺D₂受體的親和力相對較低，而對5-羥色胺（5-HT）和α₁、α₂腎上腺素受體的親和力相對較高，并且對中腦-邊緣系統作用比對紋狀體系統作用更具選擇性，從而對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷癥狀和情感癥狀均有效，EPS和泌乳素升高等相關不良反應較少，鎮靜作用較弱，廣泛地用于精神分裂癥的治療^[3]。

氯氮平是第一個非典型抗精神病藥，其對精神分裂癥及其他精神病性障礙的療效已被臨床所驗證，特別是對難治性病例效果較好，但由于它較多而嚴重的不良反應，如粒細胞減少等，已不被作為一線用藥，僅在一線藥物治療無效時選用^[4]。目前臨床常用的非典型抗精神病藥物有利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑等，均被證實對精神分裂癥具有較好的療效，但又具有自身特點。

利培酮對D₂受體和5-HT₂受體的親和力均較氯氮平強，對α₁、α₂和H₁受體也有較低的親和力。利培酮在較低劑量即可改善陽性和陰性癥狀，而在高劑量時EPS也較為常見。與其他非典型抗精神病藥物相比，利培酮對難治性精神分裂癥具有中等程度的療效，與傳統抗精神病藥療效相當，但弱于氯氮平。利培酮也可改善精神分裂癥患者的認知功能。注射用利培酮微球是第一個長效非典型抗精神病藥，其有機結合了長效劑型和非典型抗精神病藥的優勢^[5]，對精神分裂癥療效好，相關副反應少。

奧氮平為多受體拮抗劑，它可阻滯多巴胺D_1-4、5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT_2C、5-HT₃、5-HT₆、5-HT₇、腎上腺素α₁、α₂、毒蕈堿M₁、組胺H₁等10余種受體^[6]，起效較快，可用于急性興奮、激越狀態的精神障礙患者，尤其是對幻覺、妄想、興奮等精神病性癥狀改善較快。同時，奧氮平亦可用于治療難治性精神分裂癥，對陽性癥狀及陰性癥狀均有效。但可引起過度鎮靜、體重增加、直立性低血壓和眩暈等不良反應，尤以體重增加較為明顯。

喹硫平與奧氮平類似，它可與D₁、D₂、5-HT_2A、腎上腺素a₁、a₂、Ach等多個受體相結合。正電子斷層掃描（PET）掃描顯示它能阻斷50%的5-HT受體和25%的多巴胺受體，成為阻斷多巴胺受體最少的非典型抗精神病藥，因而較少出現EPS ^[7]。喹硫平有效劑量范圍較寬，對精神分裂癥的情感癥狀也有一定療效，幾乎不引起EPS及遲發性運動障礙，治療依從性較好。其主要不良反應是嗜睡、直立性低血壓等。

齊拉西酮對5-HT_2A受體親和力最強，與大腦中的5-HT_2C和5-HT_1A也有較強結合作用。這些特點有利于緩解陰性癥狀，提高情緒調節能力，改善認知和減少錐體外系運動障礙。對于5-HT和去甲腎上腺素（NE）再攝取相關受體具有中等程度親合力，對于a₁受體、H₁受體和毒蕈堿M₁受體親合力較低^[8]，提示它具有抗抑郁和抗焦慮作用，并且引起體位性低血壓、認知損害、體重增加和高催乳素血癥等不良反應相對較少。

阿立哌唑作用較為特殊，它與受體的結合較奇特，可部分拮抗D₂和5-HT_1A受體，并且對5-HT_2A受體亦存在潛在的拮抗作用^[9]。研究顯示，阿立哌唑對精神分裂癥及分裂情感障礙的陽性、陰性和認知癥狀療效顯著，且耐受性好，內分泌和代謝相關副反應少。

此外，帕利哌酮、伊洛哌酮和阿塞那平為新近上市的非典型抗精神病藥物，其中帕利哌酮又名9-羥利培酮，是利培酮的主要活性代謝產物，藥理作用與利培酮相似^[10]。而伊洛哌酮和阿塞那平對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷癥狀均有效， EPS、抗膽堿能及代謝方面的不良反應較少^[11]。

雙相障礙是非典型抗精神病藥物治療的主要適應證之一。隨機雙盲對照研究已證實非典型抗精神病藥物對急性躁狂發作單藥治療療效確切，包括奧氮平^[12]、利培酮^[13]、喹硫平^[14]、齊拉西酮^[15]和阿立哌唑^[16]。上述5種藥物已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療急性躁狂發作，其中喹硫平亦被用于治療混合發作。這些藥物作為鋰鹽或丙戊酸鹽的替代藥物或與這些心境穩定劑聯合應用效果更佳。而奧氮平和喹硫平對雙相障礙抑郁發作效果理想。奧氮平/氟西汀聯合治療雙相障礙抑郁發作的研究顯示，奧氟合劑組療效明顯優于奧氮平組和安慰劑組，而轉躁風險各組間無差異^[17]。Calabrese等報告雙相抑郁患者選用喹硫平治療臨床實驗發現，不同劑量喹硫平的有效率和臨床緩解率均顯著高于對照組，且轉躁率低于對照組^[18]。

雖然目前抗抑郁劑種類繁多，但相當一部分抑郁癥患者對抗抑郁治療反應欠佳，有30%的患者經過一系列的抗抑郁治療后病情仍不能緩解^[19]。有研究表明，非典型抗精神病藥與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）合并用藥可以提高抑郁癥的療效^[20]。例如，SSRI治療失敗的抑郁癥患者加用小劑量利培酮能提高抗抑郁癥的療效，且利培酮對睡眠障礙、激越等均有良好的改善作用^[21]。有研究顯示，抗抑郁藥物合并低劑量抗精神病藥治療抑郁癥，為期2-4周，可顯著提高抑郁癥的治療效果^[22]。一項為期20周的抑郁癥開放性研究報告，抗抑郁藥物治療4周后，加用喹硫平治療，可顯著改善漢密爾頓抑郁量表分值^[23]。

非典型抗精神病藥物對于難治性焦慮障礙（包括創傷后應激障礙，PTSD；泛焦慮癥，GAD；強迫性神經失調癥，OCD；季節性情感精神病，SAD；精神病性抑郁，PD）具有增效作用，抗焦慮作用主要通過5-HT_1A受體的激動作用而實現，尤其是阿立哌唑和齊拉西酮^[24]。有隨機對照研究顯示，奧氮平能夠顯著改善精神分裂癥患者的焦慮癥狀 ^[25]。也有研究顯示，奧氮平對SSRI治療PTSD和GAD具有增效作用^[26]。Barnett等報告奧氮平單藥治療社交焦慮癥療效顯著，但有體重增加、口干等不良反應^[27]。有研究表明，奧氮平^[28]、利培酮^[29]和喹硫平^[30]等對OCD治療具有增效作用。Maina等報告SSRIs治療無效強迫癥患者，加服奧氮平和利培酮治療，發現二者均可顯著改善強迫癥狀，但利培酮閉經副反應較為常見，奧氮平體重增加較為突出^[31]。雖然非典型抗精神病藥物治療焦慮障礙有循證治療證據，但其有關副作用也值得關注。

非典型抗精神病藥物還可治療譫妄、兒童孤獨癥、神經性厭食、阿爾茨海默病的精神行為障礙等。Ushijima等報告16例利培酮和哌羅匹隆（Perospirone）治療的譫妄狀態患者，經過10天的治療，譫妄狀態量表（DRS）分值較基線明顯降低^[32]。非典型抗精神病藥亦可用于治療兒童孤獨癥，有研究發現，奧氮平可顯著改善孤獨癥易激惹癥狀、精神病性癥狀及睡眠障礙，對于刻板的行為模式、自傷行為、活動過度和注意力不集中也有一定治療效果^[33]。也有研究表明，奧氮平、喹硫平和利培酮對神經性厭食具有治療作用，可安全有效的改善抑郁、焦慮及進食癥狀^[34]。此外，奧氮平尚可有效減輕急性頭痛程度，其作用與氟哌啶（Droperidol）相當^[35]。另外，非典型抗精神病藥物可緩解阿爾茨海默病的精神行為障礙，但必須短期、間斷用藥。

非典型抗精神病藥物以其獨特的藥理學機制，廣泛地應用于精神科臨床，對精神分裂癥陰性癥狀、認知功能障礙、敵對和情感癥狀的療效優于傳統抗精神病藥物，對雙相障礙、抑郁癥、焦慮障礙等具有治療或增效作用，且安全性和耐受性好^[36]。但非典型抗精神病藥物的體重增加和代謝異常等不良反應亦不容忽視，今后研究和發展的方向應當是進一步提高療效，減少或避免不良反應。

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本文來自于《雙相障礙新進展》2011年第二期