【指南共識】重磅：歐洲圍術期靜脈血栓栓塞預防指南——阿司匹林

fjgsd 2018-01-25

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在大多數手術術后，有效的抗凝被認為是VTE預防的主要措施。然而抗凝藥物的應用可能會出現并發癥。術后的快速康復可以降低術后VTE的風險。目前，一些外科醫生建議應用阿司匹林代替抗凝藥物預防外科手術術后VTE的發生，尤其是在骨科手術術后，主要包括膝關節和髖關節置換手術。本章節的目的是分析現有關于應用阿司匹林預防VTE的研究，闡述臨床上應用阿司匹林的相關理論基礎。

阿司匹林預防VTE的有效性

阿司匹林是由Hoffman在1897年首次合成，之后花費約50年的時間去驗證其抗血栓形成的特性。如今阿司匹林被廣泛應用于預防動脈血栓形成不良事件的發生，主要包括腦卒中以及心肌梗死。對于血管疾病的患者阿司匹林是預防VTE的重要治療方式之一。阿司匹林其他優勢還包括：價格低廉，不需要監測，沒有蓄積作用可應用于腎功能不全的患者。

然而一些機制或許可以解釋阿司匹林對靜脈的影響。Sevittin在一篇發表于1970年的研究中發現血小板釋放的物質可以激發凝血過程，同時說明了血小板對VTE的影響，也進一步表明阿司匹林在預防VTE方面的作用。此后，特別是近兩年，研究者發現了眾多假說。Becattini和Agnelli以及 Undas和他的團隊回顧研究了大量的阿司匹林的作用機制，試圖解釋其對VTE的預防有效的原因。

阿司匹林抗血小板作用的主要機制：可使環氧化酶(cyclo-oxygenase，COX)絲氨酸位點乙酰化從而阻斷催化位點與底物的結合，導致COX-1永久失活，血小板生成血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）受到抑制。后者是血小板聚集的強誘導劑，導致血小板致密顆粒分泌受損，進而抑制血小板聚集。大劑量的阿司匹林可以抑制COX-2活性，導致前列環素生成減少，潛在地可致血栓前狀態。

研究同時提及了另一個重要作用機制。阿司匹林能夠干擾凝血酶合成。它可能通過影響單核細胞/巨噬細胞的組織因子表達，導致凝血酶原酶合成減少，凝血因子Ⅴ的激活受抑制，凝血酶的生成減少；阿司匹林也可通過乙酰化凝血酶原和/或血小板膜成分減少凝血酶的生成。

染色體（主要是DNA）結構稱作嗜中性粒細胞胞外殺菌網絡（neutrophil extracellular traps，NETs），是由中性粒細胞釋放的。它們能夠增加中性粒細胞的細菌殺傷力以及炎性反應。除了其他一些特性外，NETs還可以作為血栓形成的支架，并與VTE相關聯。活化的血小板誘導中性粒細胞以NETs的形式釋放其核物質。Lapponi等人最近發現，阿司匹林的治療可以阻止NETs的形成。如此看來，阿司匹林可以間接預防NETs相關的血栓。Bulunt等人發現冠脈疾病患者每日口服阿司匹林每日100mg持續8周可以減少內皮和血小板衍生微粒。Wang等研究了大鼠肺栓塞模型中細胞外信號調節蛋白的作用。研究表明阿司匹林可減輕肺損傷，同時減輕炎癥和充血，改善預后。

小劑量的阿司匹林也可以改變纖維蛋白纖維的大小，從而形成更厚的纖維和更大的網狀孔隙，增加血栓的通透性，與直接口服抗凝藥物所觀察到的相同。阿司匹林可能會降低纖維蛋白原的乙酰化作用，并誘導血栓溶解，盡管這在所有的臨床研究中還沒有得到證實。阿司匹林還能抑制凝血因子XIII 的激活，這可能導致纖維蛋白凝塊的穩定性降低。

阿司匹林在骨科手術中可以有效預防DVT和肺栓塞嗎？

第九屆美國胸科醫師學會(ACCP)2012年指南建議，接受THA或TKA的患者，使用阿司匹林至少10至14天(Grade 1B)。在進行HFS的患者中，阿司匹林也被推薦至少應用10至14天(Grade 1B)。這些推薦主要是基于肺栓塞預防（PEP）臨床試驗，該試驗包含17444例HFS和髖關節置換術后患者。患者每日服用160mg阿司匹林，共服用35天與安慰劑組進行比較，有癥狀的深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的相對風險降低了28%。致命的肺栓塞發生率沒有下降。在出血方面兩組沒有明顯差異。

除了THA、TKA或HFS之外，還沒有關于驗證阿司匹林有效性的相關研究數據。在其他骨科手術術后DVT和肺栓塞的風險可能被認為低于THA,TKA和HFS，阿司匹林在這些手術病例中被認為是有效的。癌癥患者(股骨、骨盆、脊柱外科手術)的治療過程仍被認為具有很高的血栓風險。

近日，Wilson等人對13項研究進行了系統性回顧，其中一些研究已于2012年至2015年發表。他們發現，沒有足夠的證據表明，在TKA或THA中預防DVT方面阿司匹林與低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、華法林以及達比加群酯相比更加有效或無效。與阿司匹林相比，TKA患者使用利伐沙班可以降低無癥狀的DVT的發生率，但沒有足夠證據證明對有癥狀的DVT發生率的影響。有證據表明，與阿司匹林相比，在THA和TKA使用達比加群酯以及在TKA中使用利伐沙班出現傷口并發癥的發生率增加。同時一些研究強調了對出血并發癥以及阿司匹林療效性的擔憂。研究的結論認為：阿司匹林是THA和TKA手術術后血栓預防方面合適的可供選擇的藥物。

一項研究將170例膝關節鏡檢查患者隨機分為兩組:阿司匹林組和安慰劑組。在整個研究人群中沒有發現VTE的病例。不推薦低風險人群進行關節鏡手術應用阿司匹林。

在骨科手術中，阿司匹林是否與其他藥物或非藥物方法一樣對預防DVT和肺栓塞有效？

在2012年的ACCP指南中提到，與阿司匹林相比，接受 THA和TKA的患者更推薦使用LMWH（Grade 2C）。與阿司匹林相比，接受HFS的患者更推薦使用LMWH（Grade 2C）。以上是基于兩項低質量的試驗研究，納入了469名患者，結果顯示：阿司匹林組有癥狀的DVT發生的風險增加(RR 1.87; 95% CI 1.3-2.7)，而沒有評估肺栓塞的發生率，沒有死亡和出血的病例。

自2012年，已經發表有3篇系統評價。Drescher等人納入了8項前瞻性RCT試驗，共1408名患者。所有的研究都已經在2012年之前發表。他們發現應用阿司匹林與抗凝藥相比，DVT發生率沒有明顯差異。對于髖部骨折修復術的患者，使用阿司匹林的患者術后出血風險低于抗凝藥組。由于肺栓塞的發生率很低，無法可靠地進行評估。與抗凝藥相比，在髖部骨折修復術后，應用阿司匹林發生DVT的風險更高，盡管其出血的發生率較低。在下肢關節置換術術后，阿司匹林同樣有效，且出血的風險較低。

Sahebally等人納入了1項Meta分析，5項前瞻性RCT試驗和1項前瞻性研究，共9599名患者（近期的研究有兩項）。雖然結果是有爭議的，但是在VTE的預防方面，阿司匹林被認為和LMWH同樣有效，并可能減少出血。

Lieberman等人收集了21項研究，包含34764名患者。預防性治療措施包括應用LMWH(13590例)、口服凝血因子Ⅹa抑制劑(6609例)、口服凝血酶抑制劑(5965例)、凝血因子Ⅹa/Ⅱa抑制劑(3444例)、阿司匹林(2427例)、華法林(489例)、壓迫裝置(199例)以及安慰劑(2041例)。評估所有納入的研究，肺栓塞的發生率為0.21%，并發生于這些研究跨度17年的時間里。作者建議沒有預防性治療也可以明顯降低肺栓塞發生的風險。

最近的研究

山間關節置換中心編寫委員會納入了696個擇期THA或TKA手術的患者，將阿司匹林與華法林或LMWH進行比較。研究發現大出血、少量出血或死亡的發生率沒有顯著差異。Anderson等人納入了778個擇期THA的患者病例，并將阿司匹林與LMWH進行比較，在阿司匹林組臨床相關出血事件的發生率低。Jiang等人納入了120擇期TKA患者病例，將阿司匹林聯合術后應用機械措施（60例）與LMWH和利伐沙班聯合術后應用機械措施（60例）進行比較。應用阿司匹林的患者失血指數顯著降低，兩組均未發現接受輸血的病例。

除了THA、TKA或HFS之外的骨科手術，沒有關于應用阿司匹林預防VTE后并發癥發生風險的相關研究數據。目前，也還沒有關于阿司匹林和直接抗凝劑相比，其有效性的相關數據。

在骨科手術中，應用阿司匹林預防深靜脈血栓和肺栓塞的指征是什么？

自2012年以來，ACCP指南建議在THA、TKA和HFS術后，建議使用阿司匹林預防DVT和肺栓塞（Grade 1B）。然而，在一些研究中DVT風險的增加引起了擔憂。雖然目前沒有關于這方面的相關數據，但是對一些有高DVT發生風險的患者不使用阿司匹林預防是有好處的。

對于高出血風險的患者，ACCP建議不采取預防措施或使用間歇充氣加壓（intermittent pneumatic compression，IPC）設備，而不是藥物預防（Grade 2C）。但是目前沒有更多相關數據。

盡管目前還沒有可利用的前瞻性對照研究試驗數據，而有前瞻性隊列研究發現在THA和TKA術后采取術后快速康復可能可以降低DVT的風險，與所使用的DVT預防措施類型無關。

Husted等人分析了2004年至2008年期間1977名連續未經選擇的患者，這些患者在進行THA、TKA或雙側同時行TKA手術術后應用標準化快速康復治療，術后6-8小時開始使用LWMH預防DVT直至出院。在30天和90天內所有再入院以及死亡病例均使用國家衛生登記進行分析，重點關注于臨床DVT（由超聲和D-二聚體升高確診）、肺栓塞或猝死。結果示：3名（0.15%）患者死亡與凝血相關，11名患者發生DVT（0.56%），6名患者發生肺栓塞（0.30%）。在研究期間的最后2年（共854名患者），術后4小時內患者開始活動且DVT預防治療的持續時間較短（1至4天），死亡率為0%，在TKA、THA及兩側同時行TKA手術術后DVT發生率分別為0.60%、0.51%、 0%。肺栓塞發生率分別為0.30%、 0%、 0%。這些數據表明，在早期活動、短期住院以及短時間DVT預防的標準化快速康復治療中，THA和TKA術后發生DVT和致死性或非致死性肺栓塞的風險很低。

J?rgensen等人進行前瞻性研究，隨訪了4924名進行單側THA和TKA的未經選擇的患者。在住院時長小于或等于5天的患者住院期間進行DVT預防，方法包括應用LMWH或凝血因子Xa抑制劑。在90天的隨訪中，癥狀性血栓栓塞事件的發生率為0.84%， VTE的發生率為0.41%：5例（0.11%）肺栓塞和14例（0.30%）DVT。有4名患者的死亡與手術相關，其中1例(0.02%)由于肺栓塞，6例（0.13%）出院后死亡原因不詳。數據表明，在THA和TKA術后進行快速康復治療且住院時長小于或等于5天的患者，血栓栓塞的發生率較低。

專家小組認為THA和TKA術后采取快速康復治療降低有癥狀的DVT風險，且降低出血風險，可能可以彌補使用阿司匹林預防后DVT發生率高于應用其他藥物的缺點。該小組建議THA和TKA術后可以常規使用阿司匹林預防聯合快速康復治療。

對于接受大型骨科手術的患者，ACCP推薦聯合使用IPC設備和抗血栓藥物（Grade 2C）。這是基于5項試驗研究包括2400名患者在內的分析得出的，結果表明使用IPC設備后DVT的發生率降低了70%。Westrich等人進行了一項前瞻性隨機試驗，納入275名在硬膜外麻醉（spinal epidural anaesthesia ，SEA）下行單側TKA的患者，將IPC設備聯合依諾肝素與IPC設備聯合阿司匹林組進行比較。所有的患者在術后3-5天行超聲檢查，并在術后4-6周隨訪做第二次超聲檢查。依諾肝素組和阿司匹林組DVT的發生率分別為14.1%和17.8%，沒有顯著差異。當聯合使用IPC設備并行SEA時，TKA術后預防DVT方面使用依諾肝素并不優于阿司匹林。

在骨科手術中預防深靜脈血栓和肺栓塞，阿司匹林的劑量和應用持續時間應該是什么？

在目前的文獻中有許多不同的方案。劑量（每日75-1000mg）和治療持續時間（從2天到6周）的范圍是相當大的。通常沒有提供選擇標準。而有減少劑量和治療持續時間的趨勢。目前關于阿司匹林的使用劑量和持續時間還未明確。

在非骨科手術中阿司匹林的有效性及安全性

對于非骨科、非創傷手術阿司匹林的有效性及安全性的數據可以追溯到20世紀80年代。這項研究是由抗血小板試驗者協作組在1994年發表的Meta分析提及。調查者使用阿司匹林的劑量是每日1000mg至1500mg，其中一部分也聯合使用潘生丁。治療持續時間是1-2周。DVT的診斷是放射性標記的纖維蛋白原吸收掃描或靜脈造影。

阿司匹林組178/1434（19.4%）和對照組（開放或安慰劑）369/1459（27.1%）發生了客觀證實的DVT。在使用系統篩查DVT的研究中評估肺栓塞發現：阿司匹林組16/3408（0.5%）對照組58/3419（1.7%）發生了肺栓塞，這意味著減少了71%的幾率，且差異有統計學意義。抗血小板試驗者協作組評估了包括普外科和骨科手術臨床試驗中出血的發生率。在抗血小板組輸血比例增加（抗血小板治療：0.7%，沒有抗血小板治療：0.4%），其他并發癥，如血腫或因血腫引起的傷口感染在阿司匹林組發生率增加（7.8%VS5.6% P=0.003）。

Vinazzer等人進行了一項隨機、雙盲試驗，在行擇期普外科手術的1210名患者中對阿司匹林組和普通肝素組進行比較，阿司匹林劑量為500mg，普通肝素劑量為5000IU，一日兩次。主要結局指標DVT的診斷標準是基于多普勒超聲，DVT（3.9% VS 2.4%）和肺栓塞（兩組均0.3%）的發生在兩組沒有顯著差異，出血風險也沒有顯著差異（每組均0.7%）。

從目前可用的數據，可以得出這樣的結論：在普外科手術中使用阿司匹林可以降低DVT和肺栓塞的風險，但是研究總樣本量較少（所有試驗中總數少于4000），且近些年來這個研究缺乏高標準質量控制。

阿司匹林適用于圍手術期靜脈血栓栓塞的預防嗎？

仍有部分學者不建議阿司匹林用于VTE的預防。阿司匹林與LMWH以及新型直接抗凝藥相比效能更低，但其出血的風險也較低。此外，手術患者發生VTE的風險持續下降，其獲益：風險比和治療時間也會變化。還需要更多關注出血的風險。阿司匹林聯合術后加強康復治療被推薦應用于中度風險骨科手術、擇期高風險的THA或TKA手術以及有高出血風險的髖部骨折患者中。當阿司匹林是預防VTE的唯一用藥時，應聯合使用IPC設備。然而，目前的文獻沒有推薦合理精確的管理方案（使用劑量、持續時間和隨訪），與其他疾病或藥物的相互作用以及病人和手術的選擇。關于非骨科手術和重癥監護患者的相關數據是缺乏的。