巨細胞病毒：抗體陽性就是感染？用藥指征是？

巨細胞病毒（cytomegalovirus， CMV）在人群中感染率極高，嬰幼兒期達 60%～80%，孕婦更高達 95%^[1]。巨細胞病毒并不可怕，對免疫功能正常個體并不具有明顯致病性，絕大多數表現為無癥狀性感染。但對免疫低下人群，包括發育性免疫缺陷的胎兒和新生兒，小嬰兒等致病意義較大。

患兒男，2 月，主因「嘔吐半天」入院。

入院后檢查提示肝功能異常，支氣管肺炎，病原提示巨細胞病毒感染（附圖）。

患兒病程中曾伴有腹瀉，喘息，對癥治療后癥狀消失，停藥出院，1 月后復診，肝功能正常，IgM 抗體轉陰，IgG 抗體滴度下降（附圖），提示圍生期 CMV 感染可能性大。

最終診斷：巨細胞病毒肝炎，支氣管肺炎，腹瀉病，中度脫水。目前一般情況好，囑患者繼續 3 月后復診。

巨細胞病毒屬皰疹病毒科，內有雙股 DNA，又叫人類皰疹病毒 5 型 ^[3]，幾乎存在于人體各種器官和組織，可經尿液、唾液、血液、痰液、乳汁、宮頸分泌物和大便等排出 ^[2]；

對外界抵抗力弱，紫外線 5 分鐘，56℃ 加熱 30 分鐘，或 37℃ 加熱 1 小時均可滅活，4℃ 存活 1 天 ^[3]。

（1）根據感染來源分類

• 原發感染：初次感染外源性 HCMV；

• 再發感染：包括內源性潛伏病毒活化 (reactivation) 或再次感染外源性不同病毒株。

注意：無論有無癥狀，原發感染尤其是先天感染者可持續經唾液、尿液等體液排病毒數年之久，再發感染者亦可間歇排病毒較長時間。

（2）根據原發感染時間分類

• 先天感染：出生后 14d 內（含 14d）證實有 CMV 感染，為先天感染；

• 圍生期感染：出生后 14d 內證實無感染，生后第 3～12 周內有感染證據，通常經產道、母乳或輸血等途徑獲得；

• 生后感染（postnatal infection）或獲得性感染：出生 12 周后經密切接觸、輸血制品或移植器官等水平傳播途徑獲得。

（3）根據臨床征象分類

• 癥狀性感染：病變累及 2 個或 2 個以上器官系統稱全身性感染；病變也可主要集中于某一器官或系統；

• 無癥狀性感染：又稱亞臨床型感染，有 CMV 感染證據但無癥狀和體征，或有病變臟器體征和 (或) 功能異常。

• 對于＜6 月齡嬰兒，僅根據 CMV IgG 抗體陽性不能確定感染（CMV IgG 陽性母親 IgG 抗體能通過胎盤進入胎兒，嬰兒體內存在母源性 CMV IgG，且可維持 6 個月），常以尿液和/或血液 CMV DNA 的檢測結果為標準，其中尿液陽性率最高；

• 對于＜6 月齡嬰兒，若出生 ≥ 42d（IgG 抗體的 2 個半衰期），體內的 CMV IgG 抗體仍高于或與母體濃度相似，說明嬰兒感染了 CMV（IgG 抗體的半衰期為 21～24d，嬰兒體內的母源性抗體隨年齡增長而衰減）；

• 母體 IgM 抗體不能通過胎盤，若嬰兒 CMV IgM 陽性可確定感染 ^[5]。

通常認為年齡越小，抵抗力越低，則其臨床表現越重。

（1）孕期原發感染

胎兒先天性感染的發生率為 30%～50%，可引起流產、死胎死產、早產、宮內發育遲緩、小于胎齡等 ^[6]。

原發感染孕婦隨孕齡增長，胎兒先天性感染發生的可能性增加，但孕中晚期感染后致畸風險明顯降低。

（2）母親為再發感染

僅有 0.5%～3% 的胎兒發生先天性感染，其中 85%～90% 為無癥狀感染，約 10%～15% 新生兒出現后遺癥，多為聽力受損。

（3）癥狀性先天性感染 ^[1]

黃疸 (直接膽紅素升高為主) 和肝脾大最常見。可有血小板減少性瘀斑，中樞神經系統受累如頭小畸形、腦室擴大伴周邊鈣化灶、感音神經性耳聾、神經肌肉異常、驚厥和視網膜脈絡膜炎。外周血異形淋巴細胞增加，腹股溝斜疝等。

（4）嬰幼兒期原發感染 

• CMV 肝炎：有輕～中度肝大和質地改變，常伴脾大；黃疸型常有不同程度膽汁淤積；血清肝酶輕～中度升高。輕癥有自愈性；

• CMV 肺炎：多無發熱，可有咳嗽、氣促、肋問凹陷，偶聞肺部噦音。影像學檢查多見彌漫性肺間質病變，可有支氣管周圍浸潤伴肺氣腫和結節性浸潤。可伴有肝損害。

（5）年長兒期原發感染

單核細胞增多癥樣綜合征 (類傳染性單核細胞增多癥)：不規則發熱、不適、肌痛等，全身淋巴結腫大較少見，滲出性咽炎極少，多在病程后期 (發熱 1～2 周后) 出現典型血象改變 (白細胞總數達 10×10⁹～20×10⁹/L，淋巴細胞＞50%，異淋＞5%)；90% 以上血清肝酶輕度增高，僅約 25% 有肝脾大，黃疸極少見。

注意：因為原發性感染孕母對胎兒影響極大，因此需要鑒別孕母的原發與繼發感染，根據 CMV IgG 和 IgM 抗體檢查結果，可進行初步診斷。

有 CMV 感染的證據但并非均需要處理，抗病毒治療對免疫抑制者有益；免疫正常個體的無癥狀感染或輕癥疾病無需抗病毒治療，主要應用指征包括：

• 符合臨床診斷或確定診斷的標準并有較嚴重或易致殘的 HCMV 疾病，包括間質性肺炎、黃疸型或淤膽型肝炎、腦炎和視網膜脈絡膜炎 (可累及黃斑而致盲)，尤其是免疫抑制者如艾滋病患兒；

• 移植后預防性用藥；

• 有中樞神經損傷 (包括感音神經性耳聾) 的先天感染者，早期應用可防止聽力和中樞神經損傷的惡化。

（1）更昔洛韋

通過抑制病毒的 DNA 聚合酶發揮作用，需靜脈給藥：

• 誘導治療：5 mg/kg(靜滴>1 h)，q12 h，共 2～3 周；

• 維持治療：5 mg/kg,1 次/d，連續 5～7 d，總療程約 3～4 周；

• 若誘導期疾病緩解或病毒血癥、病毒尿癥清除可提前進入維持治療；

• 若誘導治療 3 周無效，應考慮原發或繼發耐藥，或現癥疾病為其他病因所致；若維持期疾病進展，可考慮再次誘導治療；

• 若免疫抑制因素未能消除則應延長維持療程，采用 5 mg/kg，1 次/d 或 6 mg/kg，每周 5 d 或序貫纈更昔洛韋口服 ^[1]。

注意：用藥期間應監測血常規和肝、腎功能，若肝功能明顯惡化、血小板和粒細胞下降 ≤ 25 × 10⁹/L 和 0.5×10⁹/L 或至用藥前水平的 50% 應停藥。粒細胞減少重者可給予粒細胞集落刺激因子，若需再次治療，仍可使用原劑量或減量，或聯合應用集落刺激因子以減輕骨髓毒性 ^[4]。

（2）纈更昔洛韋

為更昔洛韋的纈氨酸酯，口服后在腸壁和肝臟代謝為活化型更昔洛韋。

（3）膦甲酸

通過抑制病毒的 DNA 聚合酶發揮作用, 需靜脈用藥，兒童一般作為替代用藥，特別是單用更昔洛韋仍出現疾病進展時，可單用或與更昔洛韋聯用。