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轉(zhuǎn)載請注明：解螺旋·臨床醫(yī)生科研成長平臺 動物實(shí)驗(yàn)旗開得勝，臨床試驗(yàn)卻屢屢撲街，原因何在？Science的這兩篇文章則提出了自己的看法。 大多報(bào)名參與臨床試驗(yàn)的受試者，必然是相信科研者們已從動物研究中獲得了可靠的證據(jù)來證明測試藥物的有效性；畢竟，如果該研究證據(jù)薄弱必然會將受試者置身于危險(xiǎn)之中，而且極有可能會浪費(fèi)金錢。 但最新研究發(fā)現(xiàn)，受試者的信任大多可能是被誤導(dǎo)的。其實(shí)，很多由研究人員所提供的有關(guān)試驗(yàn)值得一試的研究小冊子（Investigator Brochures）多是用來說服監(jiān)管機(jī)構(gòu)和倫理審查委員會的，往往會缺乏有關(guān)在動物模型中治療效果的關(guān)鍵信息。因此，更多時(shí)候很難判定研究者提供的研究信息的有效性。 美國家神經(jīng)疾病與卒中研究所研究質(zhì)量主任Shai Silberberg說，“這令人難以置信，因?yàn)檫@項(xiàng)研究工作表明，與臨床試驗(yàn)有關(guān)的倫理決策者并沒有獲得他們用以評估臨床前試驗(yàn)所真正需要的信息。” 其實(shí)，在過去幾年中，研究人員已經(jīng)多次表明，許多動物研究缺乏科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，往往會存在偏差傾向性，并且在科學(xué)期刊上發(fā)表的報(bào)告也很草率。 2015年愛丁堡大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Malcolm MacLeod則梳理了1992年至2011年期間發(fā)表的2672份有關(guān)動物疾病模型的藥物療效論文，并檢查了作者是否報(bào)告了有無采用四種降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的措施：1）動物是否隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組？2）評估動物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果有無其他干擾因素？3）研究人員是否預(yù)先計(jì)算了需要的樣本量，以表明他們不僅僅是在數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)之前積累了數(shù)據(jù)？4）他們是否就他們的利益沖突發(fā)表了聲明？ 而研究結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)所有這四項(xiàng)措施都尚未廣泛用于動物研究中，盡管它們中有些研究現(xiàn)在已成為臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐。其中，只有24.8％的報(bào)告報(bào)道了隨機(jī)化，29.5％的盲法結(jié)果評估，0.7％的樣本量計(jì)算以及11.5％的利益沖突聲明。 不過，在期刊文章中沒有報(bào)道偏倚降低措施并不意味著它們沒有到位。研究人員可能不會提及它們，且期刊雜志可能也沒有問過此問題。相反，報(bào)告相應(yīng)措施也不能保證該措施一定會被實(shí)施，科研者也可能會說謊。但過去的研究表明，提及減少偏倚的措施較少的論文傾向于報(bào)告候選藥物的較高療效，這表明已采取減少偏倚措施的書面斷言可以作為研究嚴(yán)謹(jǐn)性的指標(biāo)。 而近日里，PLOS Biology所發(fā)表的一項(xiàng)新研究背后的研究團(tuán)隊(duì)則花費(fèi)了數(shù)百萬美元來專門研究科研者所準(zhǔn)備的可進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)的研究信息。 研究小冊子是機(jī)構(gòu)審查委員會（IRBs）的主要信息來源，包含了有關(guān)毒理學(xué)、藥理學(xué)和動物安全性研究的信息，用于確定特定療法可能給人類帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)它們也包括在動物模型中進(jìn)行的藥效研究，以證明療法的潛在益處。 這份小冊子并非公開文件，但德國漢諾威醫(yī)學(xué)院Daniel Strech研究團(tuán)隊(duì)是征求6位德國醫(yī)學(xué)院IRB主席的同意后，且簽署了保密協(xié)議，并承諾不認(rèn)識其中個(gè)別試驗(yàn)發(fā)起人、研究人員或候選藥物，才能查看此文件。 研究人員訪問了2010年至2016年間獲得批準(zhǔn)的109份研究小冊子，其中包含了708項(xiàng)有關(guān)動物的功效研究。他們閱讀所有這些研究，尋找合適的對照組以及是否使用了足夠數(shù)量的動物等，同時(shí)還檢查了這些研究是否已在同行評審的期刊上發(fā)表。 結(jié)果發(fā)現(xiàn) 89％的動物研究根本沒有發(fā)表，這也使得IRBs無法知道這項(xiàng)研究是否已經(jīng)被其他專家審查過。此外，只有不到5％的研究包含了是否使用了諸如實(shí)驗(yàn)組隨機(jī)化等偏倚減少方法的重要信息。而這也意味著多數(shù)研究的目的并不是為了避免偏見，又或者研究冊子中為了保持?jǐn)?shù)據(jù)信息的簡潔而沒有對相關(guān)措施進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道。 而且82％的研究手冊只報(bào)道了具有積極影響的研究數(shù)據(jù)。Strech表示，這表明臨床試驗(yàn)的資助者并不愿意接受不那么討人喜歡的研究結(jié)果。即使是有希望的候選藥物，也往往會有研究顯示出負(fù)面影響，如劑量太低或藥物施用時(shí)機(jī)不理想。Silberberg說，這一發(fā)現(xiàn)并不令人意外，因?yàn)椤叭绻芯坎皇钦娴模敲淳秃茈y獲得IRB的批準(zhǔn)而進(jìn)行臨床試驗(yàn)。” 波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的生物倫理研究員Spencer Hey也表示，“如果研究手冊沒有充分描述動物研究結(jié)果，或者沒有提供足夠的背景使IRB能夠?qū)θ梭w測試的重要性作出合理的判斷，那么這是一個(gè)嚴(yán)重的問題。” 雖然所有的研究冊子均來自德國的IRBs，但該研究小組認(rèn)為整個(gè)歐洲和美國的情況可能相似。對此，F(xiàn)DA拒絕置評，但該機(jī)構(gòu)發(fā)言人聲稱：他們通常不會對具體研究發(fā)表評論，但會將其評估為科研證據(jù)的一部分來進(jìn)行評估，以進(jìn)一步加深對特定問題的理解，并協(xié)助他們執(zhí)行保護(hù)公共健康的使命。 Strech說，目前尚不清楚為什么研究冊子往往缺乏數(shù)據(jù)。有些公司可能更傾向于對研究結(jié)果信息進(jìn)行保密處理，因?yàn)樗麄儞?dān)心競爭性，又或者他們認(rèn)為動物療效研究對于大多數(shù)IRB成員（通常包括非科學(xué)家）來說，過于復(fù)雜以至于無法審查。IRB可能會認(rèn)為沒有任何資助者會在沒有令人信服的證據(jù)的情況下資助某項(xiàng)臨床試驗(yàn)。但Strech表示，盡管如此，公司卻有理由在沒有合適動物數(shù)據(jù)的情況下進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并以此讓公司的股東滿意。 Strech說，后續(xù)他計(jì)劃聯(lián)系管理機(jī)構(gòu)、制藥公司和臨床研究人員，開始討論如何改進(jìn)研究手冊。如果有些研究不能進(jìn)行同行評議，因?yàn)樗鼈儽仨毷潜Ｃ艿模敲粗辽買RB成員應(yīng)該接受更好的培訓(xùn)來評估它們。 英國愛丁堡大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家Malcolm Macleod說，這項(xiàng)新研究有助于解釋為什么那么多成功的動物實(shí)驗(yàn)中在人體試驗(yàn)中不盡如人意的原因。通常不到10％至15％的臨床試驗(yàn)是成功的。“如果我們要在各種疾病的新型治療方法的研發(fā)上全力以赴，那么改進(jìn)臨床前研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告就成為首要任務(wù)。” 參考文獻(xiàn)： http://www./news/2018/04/clinical-trials-may-be-based-flimsy-animal-data http://www./news/2015/10/most-animal-research-studies-may-not-avoid-key-biases
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