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執(zhí)筆 伍俊妍，孫樹梅 今日藥學(xué)2018年1 月第28 卷第1 期，廣東省藥學(xué)會2017 年12 月19 日印發(fā)，在線出版日期: 2017-12-28 《兒童呼吸在線》主編申昆玲
氟喹諾酮類抗菌藥物主要通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，阻礙細(xì)菌DNA 的復(fù)制而起到抗菌作用。氟喹諾酮類藥物是廣譜抗菌藥，具有快速殺菌、口服生物利用度高、組織滲透性強、消除半衰期長，與其他抗菌藥物不具有交叉耐藥性等優(yōu)點，因此在防治成人多種感染性疾病( 如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染、腸道感染等) 中得到了廣泛的應(yīng)用。由于在幼年動物實驗中發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物可引起關(guān)節(jié)和軟骨損傷，其在兒童應(yīng)用中受到限制。所以大多藥品說明書規(guī)定，氟喹諾酮類抗菌藥物不宜用于、避免用于或禁用于18 歲以下的兒童、妊娠及哺乳期婦女。 盡管氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童治療中被限制使用，但事實上，美國僅2002年就約有520000 張氟喹諾酮類藥物的處方用于18 歲以下兒童，其中有13800 張?zhí)幏绞墙o予嬰兒及2～6歲兒童的，2750張?zhí)幏绞墙o予2 歲以下嬰幼兒的。而且近年來越來越多的資料證實，兒童接受氟喹諾酮類藥物治療后出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于動物。我國臨床學(xué)者對于18 歲以下的兒童能否使用氟喹諾酮類藥物的問題有很大爭議，因此本共識介紹氟喹諾酮類藥物在兒童的藥代動力學(xué)特點及安全性問題( 主要集中在軟骨、關(guān)節(jié)的不良反應(yīng)) ，并介紹目前兒童使用氟喹諾酮類藥物的一些情況，以期給臨床指導(dǎo)。
1 氟喹諾酮類藥物在兒童中的藥代動力學(xué) 有關(guān)氟喹諾酮類藥物在兒童患者中的藥代動力學(xué)研究較少，目前研究顯示兒童的藥代動力學(xué)特征不同于成年人，且不同種類的氟喹諾酮類抗菌藥物的藥代動力學(xué)也有差別。臨床研究較多的為環(huán)丙沙星和左氧氟沙星在兒童患者中的藥代動力學(xué)特點。 1．1 環(huán)丙沙星 環(huán)丙沙星在兒童中的藥代動力學(xué)特征與成人不同，與體內(nèi)含水量的變化有關(guān)，影響藥物的分布容積。有關(guān)環(huán)丙沙星在兒童體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究主要來自于合并肺囊性纖維化的患兒，結(jié)果顯示環(huán)丙沙星在兒童中的平均消除半衰期短于成年人，且兒童對于環(huán)丙沙星的系統(tǒng)清除率較成人有所增加，因此對于肺囊性纖維化患兒，環(huán)丙沙星的使用量高于成人的推薦劑量，推薦口服環(huán)丙沙星40mg·kg－1·d－1，靜脈使用環(huán)丙沙星30mg·kg－1·d－1。相反的是環(huán)丙沙星在＜1歲嬰幼兒中的半衰期要長于1 ～ 5歲兒童，但是最大血藥濃度并無差別。與年齡較大的兒童和成年人相比，年齡較小的幼兒口服環(huán)丙沙星的生物利用度有所下降。 1．2 左氧氟沙星 與環(huán)丙沙星相似，左氧氟沙星的藥代動力學(xué)也與年齡有關(guān)。左氧氟沙星在兒童患者的吸收和分布容積與成人類似，與年齡無明顯相關(guān)性。但是左氧氟沙星的消除呈年齡依賴性，對于5 歲以下兒童，左氧氟沙星被清除的速度比成人快兩倍，因此藥物的全身暴露量，用AUC( 在濃度-時間曲線下的區(qū)域)來表示，兒童大約是成年人的一半( 口服劑型的AUC 與靜脈給藥的AUC相當(dāng)) 。因此5 歲以上兒童使用左氧氟沙星的劑量推薦10mg·kg－1 qd ，而6個月～5歲的兒童劑量推薦10 mg·kg－1 q12h( 口服與靜脈用藥劑量相同) 。除年齡外，體重也是影 響左氧氟沙星清除率的重要因素。 2 氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng) 氟喹諾酮類抗菌藥物最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，如惡心，嘔吐，腹瀉和腹痛。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)( 可表現(xiàn)為失眠、頭暈、震顫等) 、皮膚過敏、光 敏反應(yīng)和肝酶升高也常出現(xiàn)。對于兒童患者，軟骨毒性、肌腱炎、肌腱斷裂等不良反應(yīng)應(yīng)重點關(guān)注。 2．1 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關(guān)節(jié)損傷的動物實驗毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物會引起動物關(guān)節(jié)( 特別是負(fù)重關(guān)節(jié)) 、軟骨病變的不良反應(yīng)。其典型的組織學(xué)改變是軟骨細(xì)胞呈水皰樣變化，出現(xiàn)裂隙、軟骨細(xì)胞聚集及關(guān)節(jié)非炎性滲出; 電鏡下可觀察到軟骨細(xì)胞壞死。動物可表現(xiàn)為急性關(guān)節(jié)炎( 關(guān)節(jié)腫、活動受限) 。但是根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類藥物致關(guān)節(jié)軟骨損傷有以下幾個特點: ( 1) 不 同種類、不同劑量和療程的氟喹諾酮類藥物對動物的關(guān)節(jié)、軟骨損傷的程度不同，其風(fēng)險與劑量、療程呈正相關(guān)。一項評估環(huán)丙沙星在幼年小獵犬中安全性的研究結(jié)果顯示: 給予口服環(huán)丙沙星治療14 d后，其中90mg·kg－1·d－1治療組的小獵犬有關(guān)節(jié)病變的臨床癥狀， 30 mg·kg－1·d－1治療組的小獵犬沒有相關(guān)的臨床癥狀。但是30 mg·kg－1·d－1和90 mg·kg－1·d－1治療組的小獵犬組織病理學(xué)研究均顯示有軟骨損傷，并且該病變在動物生長過程中(5個月觀察期) 持續(xù)存在。而劑量為10 mg·kg－1·d－1，療程14 d的環(huán)丙沙星治療組，小獵犬并未出現(xiàn)關(guān)節(jié)毒性，其成長沒有受影響。( 2) 氟喹諾酮類藥物對不同種類動物關(guān)節(jié)損傷的程度不同，其中狗是最易出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷的物種。有研究評估氟喹諾酮類藥物對小羊羔生長軟骨的影響( 與小獵犬和小鼠相比，小羊羔的生長發(fā)育和活動特點與人類更接近) ，結(jié)果顯示: 給予環(huán)丙沙星或加替沙星14 d 后(給藥劑量等效于兒童的治療劑量) ，在臨床癥狀和微觀組織檢查方面，小羊羔的關(guān)節(jié)軟骨并未顯示任何異常。 2．2 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關(guān)節(jié)損傷的人類臨床試驗 2004 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 公布了有關(guān)環(huán)丙沙星臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)分析結(jié)果。這是一項大型的前瞻、隨機、對照、雙盲、多中心的臨 床研究，該研究評估了環(huán)丙沙星治療1～17 歲兒童復(fù)雜尿路感染的安全性( 其中環(huán)丙沙星治療組335人，對照組349 人) 。用藥6 周后隨訪，環(huán)丙沙星治療組和對照組的關(guān)節(jié)病變率為9．3% 和6．0%( 95%CI，－0．8～7．2) 。隨訪1 年結(jié)束時，累積關(guān)節(jié)病變率分別為13．7%和9．5%( 95%CI，－0．6～9．1)。 Noel 等根據(jù)3 項多中心有效性試驗評價2523名兒童使用左氧氟沙星的安全性( 其中共2233名兒童完成了1 年的隨訪，左氧氟沙星治療組1340 人，對照組893 人，年齡為6個月～16 歲) ，研究統(tǒng)計患者發(fā)生一個或多個骨骼肌不良事件( 關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、肌腱病變或步態(tài)異常) 的人數(shù)。結(jié)果表明: 左氧氟沙星治療組骨骼肌不良事件的發(fā)生率高于非喹諾酮藥物對照組，其中隨訪2 個月治療組與對照組骨骼肌不良事件的發(fā)生率為2．1%和0．9% ( P = 0．04) ，隨訪12個月該不良反應(yīng)發(fā)生率為3．4%與1．8%( P = 0．03) 。為進(jìn)一步評估氟喹諾酮類藥物對兒童的長期安全性，Bradley 等對上述207 位已發(fā)生骨骼肌不良反應(yīng)或者毒性風(fēng)險增加的患兒進(jìn)行5 年的長期隨訪( 其中124 位患兒來自左氧氟沙星治療組， 83 位患兒來自非喹諾酮治療組) 。5年隨訪結(jié)束時統(tǒng)計，僅有2 例患兒( 兩組各1 例) 出現(xiàn)可能由于藥物治療導(dǎo)致的骨骼肌不良事件，數(shù)據(jù)安全和監(jiān)測委員會對這2 例不良事件的判斷結(jié)果為: 沒有1例不良事件與研究藥物的相關(guān)性為“可能相關(guān)”。該結(jié)果表明左氧氟沙星致軟骨損傷并不常見，而且可能是可逆的。 Kaguelidou 等系統(tǒng)評價了環(huán)丙沙星在新生兒中的有效性、安全性及藥代動力學(xué)特點。該研究共納入1996 年至2009 年的32 篇文獻(xiàn)，共有451 位新生兒因多藥耐藥或臨床一線治療無效、病情惡化接受環(huán)丙沙星的治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星治療組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，而且在對軟骨損傷和生長的影響方面( 隨訪期僅為治療結(jié)束后的幾個月內(nèi)) ，環(huán)丙沙星治療組和對照組無顯著差異。 金福調(diào)查觀察了121 例發(fā)生感染性疾病的患兒使用氟喹諾酮( 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星) 后的不良反應(yīng)，其中發(fā)生髖關(guān)節(jié)酸痛的3 例，占2．5%。所有病 例停藥后癥狀在短期內(nèi)緩解消失。停藥隨訪1 年，患兒發(fā)育未見異常。 此外，不同類型的氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)損傷的幾率不同，其中一項隊列研究結(jié)果顯示，培氟沙星和左氧氟沙星致骨關(guān)節(jié)損傷不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為18．2%和3．3%。 2．3 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關(guān)節(jié)損傷的作用機制 氟喹諾酮類藥物致軟骨損傷的具體機制尚未清楚，目前研究發(fā)現(xiàn)其對DNA、膠原纖維和蛋白多糖合成產(chǎn)生抑制效應(yīng)及氧化應(yīng)激等可致軟骨損傷。此外氟喹諾酮類藥物的鎂離子螯合性可降低鎂離子利用量，影響軟骨細(xì)胞表面分子整合素的正常功能，也可導(dǎo)致軟骨細(xì)胞損傷。 3 氟喹諾酮類藥物在兒童患者臨床應(yīng)用中的爭論 由于氟喹諾酮類抗菌藥物可致幼年動物的關(guān)節(jié)、軟骨損傷，對于氟喹諾酮類藥物在兒科的臨床應(yīng)用，目前臨床領(lǐng)域存在著兩種不同的意見。一方反對氟喹諾酮用于兒童，而另一方認(rèn)為兒童也不應(yīng)完全禁用氟喹諾酮類藥物。 反對兒童使用氟喹諾酮: 《中華人民共和國藥典( 二部) 臨床用藥須知》闡明氟喹諾酮藥物應(yīng)避免用于18 歲以下的未成年人。《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則( 2015 版) 》中關(guān)于氟喹諾酮藥物的闡述為: 18 歲以下未成年患者、妊娠期及哺乳期婦女應(yīng)避免使用本類藥物。而且大多藥品說明書規(guī)定氟喹諾酮類抗菌藥物不宜用于、避免用于或禁用于18 歲以下的小兒及青少年。 兒童不應(yīng)完全禁用氟喹諾酮類藥物: 1996 年中華兒科雜志就“關(guān)于喹諾酮類藥物在兒童的應(yīng)用”問題，征詢了國內(nèi)一些權(quán)威兒科專家的意見，專家意見都認(rèn)為兒童不禁用喹諾酮類藥物，但要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并注意觀察藥物的毒副作用。《諸福棠實用兒科學(xué)》認(rèn)為: 對兒童不應(yīng)禁用氟喹諾酮類藥物，使用劑量不應(yīng)超過10～15 mg·kg－1·d－1，療程不要超過7d。《馬丁代爾大藥典》闡明: 對于兒童和青少年不應(yīng)絕對禁止應(yīng)用氟喹諾酮類藥物，在權(quán)衡利弊的情況下，兒童和青少年可以使用氟喹諾酮類藥物。且世界衛(wèi)生組織《兒童基本藥物清單》中包括了可用于兒童結(jié)核病治療的氧氟沙星和左氧氟沙星，以及治療兒童志賀菌感染的環(huán)丙沙星。 編輯 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 呼吸科 秦強 |
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