喹諾酮藥物實戰手冊|喹諾酮類藥物在特殊人群中的應用

喹諾酮類藥物是人工合成的廣譜抗菌藥物，是生活中經常會用到的抗菌藥物。常見的藥品有左氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星等。主要用于呼吸系統感染、泌尿生殖系統感染、消化系統感染等的治療。這類藥物用于特殊人群比如兒童、老年人、妊娠哺乳期女性、糖尿病患者時有什么需要注意的呢？

兒童

《中華人民共和國藥典 ( 二部) 臨床用藥須知》、《抗菌藥物臨床應用指導原則 ( 2015 版)》及大多數藥品說明書規定氟喹諾酮類藥物應避免用于18歲以下的未成年人。

毒理學研究發現，氟喹諾酮類藥物會引起動物關節(特別是負重關節)和軟骨病變的不良反應。其典型的組織學改變是軟骨細胞呈水泡樣變化，出現裂隙、軟骨細胞聚集及關節非炎性滲出：電鏡下可觀察到軟骨細胞壞死。動物可表現為急性關節炎(關節腫、活動受限)。2004年，一項美國食品與藥物管理局 (FDA)公布的大型前瞻性、隨機對照、雙盲、多中心的臨床研究顯示，環丙沙星治療 1~17歲兒童復雜尿路感染6周后隨訪 ，環丙沙星治療組和對照組的關節病變率為9.3％和6.0％。隨訪1年結束時 ，累積關節病變率分別為 13.7％和 9.5％。不同類型的氟喹諾酮類抗菌藥物導致兒童骨關節損傷的概率不同，其中一項隊列研究結果顯示，培氟沙星和左氧氟沙星致骨關節損傷不良反應的發生率分別為 18.2％和 3.3％。

氟喹諾酮類藥物致軟骨損傷的具體機制尚未清楚，目前研究發現其對DNA、膠原纖維和蛋白多糖合成產生抑制效應及氧化應激等可致軟骨損傷。此外氟喹諾酮類藥物對鎂離子螯合性可降低鎂離子利用量 ，影響軟骨細胞表面分子整合素的正常功能 ，也可導致軟骨細胞損傷。

近年越來越多的研究證實，兒童接受氟喹諾酮類藥物治療后出現關節軟骨損傷的發生率和嚴重程度要遠遠小于動物。對于18歲以下的兒童能否使用氟喹諾酮類藥物 ，目前尚未有統一共識。

《諸福棠實用兒科學》認為：對兒童不應禁用氟喹諾酮類藥物，使用劑量不應超過10～15 mg/(kg·d)，療程不要超過7天。

《馬丁代爾大藥典》闡明：對于兒童和青少年不應絕對禁止應用氟喹諾酮類藥物，在權衡利弊的情況下，兒童和青少年可以使用氟喹諾酮類藥物。

世界衛生組織《兒童基本藥物清單》中包括了可用于兒童結核病治療的氧氟沙星和左氧氟沙星，以及治療兒童志賀菌感染的環丙沙星。

目前臨床對于氟喹諾酮類藥物在兒童中的使用都比較謹慎。只對危及生命的急癥感染推薦作為一線治療 ，如鼠疫 、吸入性炭疽 (暴露后)。對于已知有其他安全有效藥物治療的感染 ，僅在其他藥物治療無效(多藥耐藥)，或者對其他藥物嚴重過敏時才使用 。

因此，《氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童應用中的專家共識》提出＜18歲兒童使用氟喹諾酮類類藥物必須滿足的幾個條件：①目前無其他安全有效的治療藥物可用；②藥敏試驗顯示對氟喹諾酮類藥物敏感的重癥感染患者；③兒童使用氟喹諾酮藥物必須請感染學專家 、感染科臨床藥師會診 ，在充分權衡利弊后謹慎使用 ；④對于超說明書用藥的情況，應通過醫院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會審批備案，并做好患者及家屬的知情同意，以盡可能避免因用藥引起的醫療糾紛 ；⑤使用氟喹諾酮類藥物時應謹慎嚴格控制劑量和時間，避免長期用藥。同時密切注意短期可能出現的不良反應 (如關節軟骨的變化 、中樞神經系統影響等)，必要時作隨訪。

兒童能用喹諾酮類眼藥水嗎？答案是可以使用。局部滴眼使用喹諾酮類藥物時，血液中藥物濃度極低。目前為止, 并未有證據顯示氟喹諾酮類藥物的局部使用（如滴眼）會對關節有任何不良的影響。常見的喹諾酮類眼藥水有氧氟沙星滴眼液、左氧氟沙星滴眼液、環丙沙星滴眼液和莫西沙星滴眼液等，主要用于結膜炎、角膜潰瘍及中／外耳炎的治療。目前我國國家藥品監督管理局（NMPA）對氟喹諾酮類眼用制劑未限定兒童使用年齡，但FDA和歐洲藥品管理局（EMA）對兒童的使用年齡有不同的限制（表1），我們可以作為參考。

表1

老年患者

與年輕人相比，老年人血藥峰濃度升高和用藥時曲線下面積增加，故老年患者宜采用每日1次的口服給藥方案。

氟喹諾酮類藥物有心臟毒性，與藥物累積量有關，其可引起室性心律失常，致Q-T間期延長，偶可發展至尖端扭轉室速（TdP）等嚴重心律失常，并可增加主動脈夾層和主動脈瘤破裂的概率，可能發生出血甚至死亡。

老年患者更容易發生藥物相關的QT間期的影響，特別是患有心律失常如房顫者；肌腱炎和肌腱斷裂的風險在60歲以上老年患者中進一步增加。另外，老年人在應用喹諾酮類藥物時，應通過評估腎功能情況來調整藥物劑量。

妊娠期女性

喹諾酮類藥物可以透過胎盤，因其對骨和軟骨有很強的親和力，可引起動物不可逆的關節病，或影響胎兒軟骨發育，妊娠期一般禁用。1996年，歐洲致畸信息服務網絡進行的一項研究顯示，使用氟喹諾酮類藥物的孕婦，4.8%妊娠子代存在先天性畸形。但作者認為畸形率4.8%并未超過一般人群的發生率，因此其認為妊娠期使用喹諾酮類藥物并不是終止妊娠的指征。

在妊娠的不同時期用藥，藥物對胎兒的影響也不一樣。精子和卵子結合受精后1~2周這一時期是“全”或“無”影響的，該階段用藥要么沒有影響，要么導致流產，一般不會導致胎兒畸形。因此，在這個時期使用喹諾酮類藥物的影響比較小。妊娠3~12周是高致畸期，3~8周尤為突出。這個時期是胚胎、胎兒各器官高度分化、迅速發育階段，一定要避免使用喹諾酮類藥物。

總體來說，妊娠期禁止使用喹諾酮類藥物，如果必須使用抗菌藥物可選擇其他的安全藥物，例如青霉素類、頭孢菌素類等抗生素。

哺乳期女性

喹諾酮類藥物在乳汁中分泌量較高，對乳兒有潛在的導致關節病（來源于動物資料）以及其他嚴重毒性反應的風險，哺乳期患者應避免用喹諾酮類藥物。如果病情需要必須使用，哺乳期患者均宜暫停哺乳，停藥3天后再恢復哺乳。

肝腎功能不全的患者

對于腎功能不全的患者，主要經腎臟排泄且本身無腎毒性或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，需按照腎功能減退程度調整給藥方案，如氧氟沙星、左氧氟沙星等要根據肌酐清除率調整使用劑量。

對于輕度腎功能不全患者，奈諾沙星不需要調整劑量，輕度、中度、重度或終末期腎病患者中，莫西沙星的藥代動力學參數未出現明顯變化，腎損害（包括需血液透析或連續臥床腹膜透析）的患者不需調整劑量。

慢性肝功能不全的患者應避免或慎用有肝毒性的抗菌藥物；嚴重肝病患者，尤其肝、腎功能同時減退的患者在使用經肝、腎兩途徑清除的藥物時需減量應用；藥物主要由腎排泄，肝功能減退者不需調整劑量。

糖尿病患者

喹諾酮類藥物可引起血糖紊亂，尤其正在使用胰島素和胰島素類似物或口服降糖藥的糖尿病患者更易引起嚴重的低血糖反應,包括加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、帕珠沙星、環丙沙星、莫西沙星和伊諾沙星。

氟喹諾酮類藥物可致血糖異常升高或降低，機制可能是通過副交感神經使胰島細胞中的三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道受阻，致胰島素分泌紊亂引起。如環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等，均可致糖代謝紊亂。有研究顯示，糖尿病者應用加替沙星時血糖升高的概率是非糖尿病者的186倍，可引起嚴重的高血糖，因此糖尿病者應避免使用加替沙星。事實上，加替沙星因致血糖代謝障礙的危險已于2006年在美國撤市。既往的觀察性研究和致死性病例報告均提醒我們，氟喹諾酮類抗生素存在致嚴重血糖代謝障礙的危險。在發生低血糖方面，莫西沙星尤為顯著。

氟喹諾酮類藥物引起的血糖異常與年齡呈正相關，60歲以上糖尿病者發生血糖異常的概率較高，可能與老年人生理機能減退，致垂體前葉、腎上腺皮質功能下降，當發生血糖異常時正常反調節功能減低，不能及時分泌調節血糖的激素有關。

因此，建議糖尿病患者使用氟喹諾酮類藥物過程中要嚴密監測血糖，最大限度地降低可能出現血糖異常的風險?！赌退幗Y核病化療過程中藥品不良反應處理的專家共識》（2019年）中指出，原則上糖尿病者、糖耐量異常者不予以使用加替沙星。氟喹諾酮類藥物與降糖藥物合用時，可能會發生嚴重的低血糖或高血糖事件，若聯用需加強血糖監測，及時調整降糖藥物劑量。

糖尿病患者使用喹諾酮類藥物應注意

① 若發生血糖異常，首先停藥處理，臨床表現以多汗、乏力、心悸、震顫、意識模糊等為特征的低血糖患者，停藥后立即靜注50%葡萄糖注射液或靜滴10%葡萄糖注射液予以治療；臨床表現以口渴、多飲、多尿、疲勞無力等為特征的高血糖患者停藥后加注胰島素予以治療；

②喹諾酮類藥物靜脈給藥時滴速應緩慢，時間不少于1h，輸液滴注結束后，應觀察患者15min；

③用藥前先進食避免空腹，可預防低血糖的發生。