中國幽門螺桿菌治療低根除率現狀及應對策略

幽門螺桿菌(H.pylori)作為全球人群感染率最高和疾病負擔最重的病原體之一，其有效的根除受到多方關注，特別是2015年國際臨床共識——“京都共識”的發表，日本和韓國分別在2015年和2016年啟動了通過全民干預H.pylori感染以降低胃癌發病率的國家策略以來，根除H.pylori的國際關注度進一步提升。但在中國，已有的數據顯示H.pylori根除率很不理想，主要與中國人群感染H.pylori對甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星等常用藥物的高耐藥率有關。2017年2月27日，世界衛生組織(WHO)發布了迫切需要新型抗生素的12種細菌清單，根據對新型抗生素的迫切需求程度分為三個類別:極為重要、十分重要和中等重要;克拉霉素耐藥H.pylori位于十分重要級別，這種耐藥造成的H.pylori根除失敗壓力在中國更為突出，如何認識中國的低H.pylori根除率現狀及做好應對策略非常重要。

30多年前的中國，臨床上對H.pylori的認識度還較低，但卻是H.pylori感染根除治療用藥壓力較小的時期;當時多個臨床單位曾用單一或聯用兩種抗菌藥物(如甲硝唑、慶大霉素或呋喃唑酮等)5～7d療法，取得了滿意的療效;其后初治根除率不斷降低，1999年－2017年，中國推出了5次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告，每次中國H.pylori根除方案的更迭往往伴隨相應H.pylori臨床共識的出臺，主流的根除方案依次變為三聯7d、三聯10～14d和含膠體鉍劑10～14d的四聯療法等。抑酸效果較差的H2受體阻斷劑(H2RA)，包括雷尼替丁枸櫞酸鉍(RBC)等，也自2012年第四次共識中淡出，對質子泵抑制劑(PPI)的選擇更關注于對非依賴于P450代謝(受CYP2C19酶多態性影響不明顯)的雷貝拉唑和埃索奧美拉唑(埃索美拉唑)等的選擇。30多年間,中國H.pylori根除方案變遷及根除率變化大體如圖1所示，主要表現為主流根除方案中藥物組合的種類越來越多、藥量(包括抗酸藥和抗生素的用量)越來越大和療程越來越長，但初治患者經驗治療的根除率總體下降趨勢并沒有得到遏制。

圖1 30年間中國H.pylori根除方案變遷及經驗治療根除率變化示意圖

注：A、B、C、D、E分別代表第一、二、三、四、五次全國幽門螺桿菌感染處理共識的發布時間點。

由于在中國人群中過高的H.pylori耐藥率，使本來在西方后期曾經獲得過良好根除率的伴同治療或序貫治療并沒有獲得良好的臨床效果，縱觀30年間中國H.pylori感染的根除治療，每次方案的調整都是迫于H.pylori臨床根除效果越來越差的壓力，藥物組合種類的增加、用藥劑量的加大和療程的延長情況可參見表1及中國的5次全國幽門螺桿菌感染處理共識意見。

表1 中國5次幽門螺桿菌共識意見推薦的經驗治療根除方案相關信息對照表

注：AMX:阿莫西林;CLR:克拉霉素;LVX:左氧氟沙星;MTZ:甲硝唑;FRZ:呋喃唑酮;TET:四環素;PPI:質子泵抑制劑;H2ＲA:H2受體阻斷劑。

目前對于經驗治療的根除率報道較多，在二級醫院仍廣泛使用三聯治療;第四次和第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識大力推薦含鉍劑四聯的方案，根除率多波動在70%～85%，仍很難達到85%以上的滿意要求，現狀特征主要體現在以下幾個方面。

首先，甲硝唑的耐藥率仍保持在60%以上的超高水平，某些人群的耐藥率甚至接近100%。但部分感染菌株屬于較低水平耐藥，可通過適當增加甲硝唑的臨床用量達到良好的抗菌效果，但氧不敏感NADPH硝基還原酶(RdxA)活性的完全喪失菌株(占到全部耐藥菌的1/4左右)則不能通過增加甲硝唑用量來改善抗H.pylori效果。目前中國仍缺乏對H.pylori甲硝唑高水平耐藥菌株分布的了解。

其次，克拉霉素和左氧氟沙星的人群耐藥率已經普遍突破了國內外幽門螺桿菌感染處理共識中的警戒水平，報道顯示耐藥率為20%～40%，成為H.pylori初治根除失敗最主要的原因。

對阿莫西林、四環素和呋喃唑酮等的耐藥率較低。

1. 建立中國H.pylori人群耐藥率的長期、系統和動態調查體系

H.pylori的耐藥是根除失敗的最關鍵因素，但中國的經濟發展和醫療資源很不平衡，既表現為城鄉差別，也表現為發達地區與欠發達地區的差別;這種差別決定了抗生素使用的強度及其所關聯的H.pylori耐藥率水平。隨著近年來新農合的強力推進，農村地區人群的醫療資源的可及性迅速提高，近年可能會出現耐藥率的迅速變化。針對H.pylori感染的嚴重疾病負擔，應開展中國H.pylori人群耐藥率的長期、系統和動態調查，獲得動態可信的H.pylori感染率及耐藥強度的數據。

2. 建立不同層面的“精準”H.pylori根除方案

由于上述H.pylori耐藥性的中國人群特征，決定了不同耐藥譜人群應有相對“精準”的H.pylori根除方案，在浙江等地依據不同人群耐藥率差異指導下的H.pylori根除效果給此類“精準”H.pylori根除方案的推廣提供了重要參考。

3. 從病原學和藥理學層面出發，配合臨床專家調整臨床H.pylori根除策略

深入分析H.pylori對不同類型抗生素的耐藥機制及抗菌藥物在體內的藥代動力學特征，結合臨床，合理調整用藥方案(包括藥物組合方式、用藥劑量和療程等)并進行循證醫學評價。隨著新的強力抗酸藥物的推出，使H.pylori根除方案中的抗生素殺菌活性也有望得到改善。

4. 增加H.pylori根除方案的依從性、降低不良反應及用藥負擔  

開展基于大數據分析基礎上的根除方案評價，建立依從性好和不良反應低的有效H.pylori根除方案;同時通過政府層面的有效監管和調整，使H.pylori根除用藥的負擔大幅降低，從而有效推進H.pylori感染相關疾病的防治。

隨著對中國不同人群H.pylori感染調查數據的積累，特別相關耐藥譜的了解，一定會建立起符合我國國情的“精準”H.pylori根除治療體系。特別是隨著更高效的抗酸藥物和新的抗菌藥物(或抗菌藥物組合)的引入，相信一定會讓中國H.pylori根除走出根除率的低谷。