【2018年最新發布】卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）

作者：中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會

通訊作者：劉繼紅，中山大學附屬腫瘤醫院婦科，廣東 廣州510060，電子信箱：Liujih@mail.sysu.edu.cn；朱筧青，浙江省腫瘤醫院婦科，浙江 杭州 310022，電子信箱：zjq-hz@126.com

卵巢惡性腫瘤為婦科惡性腫瘤發病的第3位，尚未找到有效的早期篩查方法，治療后復發率高。近年來，聚腺苷二磷酸-核酸聚合酶（PARP）抑制劑治療上皮性卵巢癌取得顯著進展。

大部分卵巢癌是散發性的，遺傳性卵巢癌約占所有卵巢癌患者的15%。遺傳性卵巢癌患者平均發病年齡較散發性卵巢癌患者早，多攜帶BRCA基因（breast cancer susceptibility gene）的突變，罹患其他惡性腫瘤的風險增加。病理類型主要為漿液性乳頭狀囊腺癌，預后較好。

流行病學資料顯示，無胚系BRCA基因突變的女性一生中患卵巢癌的幾率為1％～2％，而有BRCA1突變的女性一生的患病風險為21％～51％，有BRCA2突變的女性一生的患病風險為11％～17％。因此，有必要對高危人群進行BRCA基因的檢測。高危人群包括：近親有人患乳腺癌、卵巢癌或其他相關癌癥；或絕經前患乳腺癌；或同時患多個相關的腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌；或家族中有男性乳腺癌；或有德系猶太人血統等。

與卵巢癌相關的遺傳性腫瘤綜合征主要有：遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征（hereditary breast and ovarian cancer syndrome，HBOC）、林奇綜合征（Lynch Syndrome，LS）、黑斑息肉綜合征（Peutz-Jeghers Syndrome，PJS）等。這些綜合征的共同特點為：常染色體顯性遺傳，平均發病年齡較散發性患者早，對側卵巢發病風險高，患多種原發腫瘤的風險增加，可表現為一人罹患多種原發腫瘤，和（或）家族中多人罹患同種或多種原發腫瘤。

1.1    篩查    由于目前沒有有效的篩查手段，也不支持對一般人群進行常規的卵巢癌篩查。但應重視一些卵巢癌相關的臨床癥狀，如腹脹、盆腔或腹部疼痛、腹圍增加、易飽感，或尿頻尿急，特別是這些癥狀新發，或經常出現，應及時進一步檢查。對于高風險人群（如BRCA突變攜帶者，有家族史）用陰道超聲聯合血清CA125檢測進行監測的價值仍有待驗證。應加強女性對可能與卵巢癌相關癥狀的教育，如盆腹腔疼痛、腹脹、尿頻尿急等，如持續數周應及時進一步評估。

1.2    基因檢測    符合以下情況一項或多項的個體，建議進行相關的基因檢測：（1）家族中存在已知的BRCA1/2突變的。（2）卵巢癌個人史，或患其他HBOC相關腫瘤，且確診年齡≤50歲。（3）患HBOC相關腫瘤，且確診年齡≤60歲，并且有第2個原發腫瘤，或三陰性乳腺癌，或≥1個近親屬患HBOC相關腫瘤。（4）近親屬中≥2人患HBOC相關腫瘤。（5）男性乳腺癌患者，或有男性近親屬患乳腺癌；腫瘤組織檢測到BRCA1/2突變，但未行胚系分析。（6）林奇綜合征、黑斑息肉綜合征的篩查參見美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南：遺傳/家族高風險評估-結直腸癌。

對家族中存在已知基因突變個體，建議首先針對該特定基因突變進行檢測。對于家族中沒有已知基因突變個體，應首先對腫瘤患者進行檢測，無法對患者進行檢測時，才考慮直接對非患者進行檢測。當患者個人史或家族史指向某個特定綜合征時，針對該綜合征的基因檢測更合適。如果針對性的基因檢測未發現有害突變，但患者個人或家族史證據很強時，可考慮多基因檢測。進行多基因檢測前后提供專業遺傳學咨詢非常重要。

1.3    基因突變攜帶者的風險管理    （1）對BRCA1/2突變攜帶者，建議在35～40歲或完成生育后進行預防性輸卵管和卵巢切除。BRCA2相關卵巢癌的確診年齡通常較BRCA1相關卵巢癌晚8～10年，故BRCA2突變攜帶者可考慮延遲至40～45歲進行預防性附件切除。在考慮預防性手術時，應與基因突變攜帶者詳細討論手術的風險與獲益。僅行輸卵管切除不是降低患癌風險的標準手術，輸卵管切除的女性仍有患卵巢癌和腹膜癌的風險。在絕經前進行預防性卵巢切除可能降低乳腺癌風險，但降低的程度不確定。（2）對林奇綜合征、黑斑息肉綜合征相關基因突變攜帶者，進行雙側輸卵管卵巢的切除和子宮的切除應基于個體情況，如是否生育、絕經情況、合并癥、家族史等因素。（3）口服避孕藥物可以降低發生卵巢癌的風險，風險降低的程度與服用藥物的時間呈正相關。口服避孕藥物是否會增加乳腺癌的患病風險一直存在爭議，故口服避孕藥物預防卵巢癌特別適用于已行預防性乳腺切除術的BRCA突變攜帶者。

上皮性腫瘤最為常見，約占90%以上。性索間質腫瘤占5%～6%，生殖細胞腫瘤占2%～3%。在上皮性卵巢癌中，高級別漿液性癌（high grade serous carcinoma，HGSC）占70%，子宮內膜樣癌占10%，透明細胞癌占10%，粘液性癌占3%，低級別漿液性癌（low grade serous carcinoma，LGSC）< 5%。交界性腫瘤不再沿用低度惡性潛能腫瘤的名稱，其浸潤性種植從組織形態學和生物學行為上更相似于LGSC。見表1。

采用國際婦產科聯盟（FIGO）的手術病理分期，2013年進行了最新修訂。

 其分期標準見表2。

（1）詳細的病史采集（強調家族遺傳史詢問）。（2）全面的體格檢查（包括婦科檢查）。（3）影像學檢查：計算機斷層掃描（CT）/磁共振成像（MRI）/超聲（US），必要時正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）檢查。（4）胸部X線或CT檢查，若有胸腔積液需穿刺抽水做細胞學檢查。（5）腫瘤標志物檢測：包括癌抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）、CA153、CA199、甲胎蛋白（AFP）、β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）等；基于CA125和HE4檢測的卵巢癌風險預測值（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）對鑒別盆腔腫物的良惡性有幫助。（6）注意排除胃腸道原發腫瘤，當盆腔腫物為實性時，胃腸道檢查（胃鏡、腸鏡）尤為必要。（7）注意乳腺檢查，特別是有腫瘤家族史時，應考慮行乳腺超聲和（或）鉬靶檢查。（8）根據情況可選擇的檢查：胃腸鋇餐、鋇灌腸、靜脈腎盂造影、盆腹X線等檢查。酌情進行腹腔鏡、膀胱鏡等檢查。（9）對接受保留生育功能手術的患者，如果卵巢腫瘤的病理類型為子宮內膜樣癌，需行診斷性刮宮或宮腔鏡檢查。（10）確診需病理組織學檢查。對不能直接行減瘤手術患者，應進行腫物穿刺活檢或腹腔鏡探查取活檢（囊性腫瘤不宜穿刺）。不建議以腹水細胞學檢查結果作為確診依據。

治療原則：以手術為主，輔助化療，強調綜合治療。

5.1    手術治療

5.1.1    全面分期手術    （1）指征：適用于臨床早期的卵巢惡性腫瘤患者。腹腔鏡手術僅適用于腫瘤體積小，可以完整裝入取物袋中經穿刺孔取出的病例。建議由有經驗的婦科腫瘤醫師施行腹腔鏡手術。（2）分期手術原則及內容。見表3。

5.1.2    再次全面分期手術    （1）指征：因各種原因在首次手術時未能行全面分期手術，術后尚未進行抗腫瘤化療的，應考慮再次手術，完成全面探查和分期的手術。尤其是對早期低危（即可能為ⅠA期G1或ⅠB期G1）術后無需化療的患者。如果可能是早期高危患者（如ⅠA期G2/ G3或ⅠB期G2/ G3，ⅠC，Ⅱ期或透明細胞癌），可先行CT或MRI等影像學檢查。有殘留灶也應再次手術分期；如影像學檢查無殘留灶，且患者對再次手術有顧慮時，可給予鉑類聯合化療6個療程。手術分期不完全包括如下情形：①子宮未切除。②附件未切除。③大網膜未切除。④分期記錄不完整。⑤有殘留灶并可能再切除。⑥淋巴結未切除。⑦預防性切除手術時發現附件隱匿性浸潤癌等。（2）手術原則及內容：①如果首次手術時已完整切除腫瘤，無明顯腫瘤殘留，可考慮經腹腔鏡行再次分期手術。②手術方式和內容與全面分期手術相同。

5.1.3    保留生育功能的全面分期手術    （1）指征：① 對卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者，不論臨床期別早晚，均可考慮實施保守性手術，包括仔細全面的探查、所有可疑部位的活檢、局部的細胞減滅術等。只要患者有生育要求，并且子宮和一側卵巢外觀無腫瘤，可行保留生育功能的全面分期手術。② 對上皮性卵巢癌患者，則要求嚴格滿足下列條件才能保留生育功能：患者年輕，渴望生育，無不孕不育因素分化好的ⅠA期或ⅠC期、非透明細胞癌；子宮和對側卵巢外觀正常；有隨診條件。完成生育后視情況可能需再次手術切除子宮及對側附件。（2）手術原則及內容：保留子宮和正常一側的附件。若對側卵巢外觀正常，不必常規做活檢，以免引起繼發性不孕；盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除；其余同全面分期手術。

5.1.4    腫瘤細胞減滅術    （1）指征：①初始腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery，PDS），適用于臨床擬診為中晚期（部分Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期）的卵巢惡性腫瘤患者。②中間性腫瘤細胞減滅術（interval debulking surgery，IDS），適用于新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）后腫瘤縮小，達到部分緩解（PR）或穩定（SD），經評估有可能滿意減滅的晚期病例；或首次減滅手術時殘留腫瘤較多較大，經2～3個療程化療后再次手術的病例。③最大程度的PDS應在患者可以耐受手術或無嚴重內科合并癥的前提下進行。（2）手術原則及內容：見表4。（3）手術滿意度評價（必須在手術記錄中說明）：①滿意腫瘤細胞減滅術：單個殘留腫瘤病灶最大徑≤1 cm記錄為R1，完全切凈腫瘤記錄為R0。②不滿意腫瘤細胞減滅術：單個殘留腫瘤病灶最大徑 >1 cm。（4）強調晚期卵巢癌手術應由婦科腫瘤醫師評估并實施。研究數據顯示，由婦科腫瘤醫師實施的卵巢癌手術，其療效優于普通婦科醫師和外科醫師。

5.2    輔助化療

5.2.1    新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT） （1）共識：對卵巢癌進行NACT一直存有爭議。目前的共識是，晚期卵巢癌NACT后再施行IDS，其療效不劣于PDS治療模式。必須由婦科腫瘤醫師進行評估，決定是否先行NACT。對于一些雖然機體狀態適合于PDS，但如果婦科腫瘤醫師認定達到滿意減瘤可能性不大的患者，更推薦NACT，而不是PDS。先接受NACT患者的圍手術期和術后并發癥，以及病死率更低，住院時間更短。（2）指征、方案和療程：①適用于Ⅲ/Ⅳ 期患者，特別是大量胸腹水者，不適用于早期病例。②經體檢和影像學檢查評估，或手術探查（包括腹腔鏡探查）評估，難以達到滿意減瘤。③圍手術期高危患者，如高齡、有內科合并癥或無法耐受PDS者。④對特殊病例，臨床高度懷疑卵巢癌，但無法取得組織病理活檢者，則必須有腹水細胞學診斷，且血清CA125/CEA（比值）大于25。⑤在3～4個療程NACT后，應考慮IDS。⑥NACT的方案與術后輔助化療的一線方案相同，一般用靜脈化療。⑦NACT時需慎用貝伐單抗。

5.2.2    術后輔助化療    （1）上皮性卵巢癌和卵巢性索間質惡性腫瘤化療指征和療程：①ⅠA和ⅠB期，G1分化，全面分期手術后，無需輔助化療。②ⅠA和ⅠB期，G2分化，可觀察或酌情給予化療3～6個療程。③其他Ⅰ期，全面分期手術后，化療3～6個療程。④Ⅱ～Ⅳ期：術后視手術滿意度決定化療療程數及是否行再次細胞減滅術。接受滿意細胞減滅術的患者共化療6個療程（包括新輔助化療的療程數），或在血清腫瘤標志物正常后應至少化療2個療程。⑤對達到滿意減滅術的晚期患者，可給予腹腔灌注化療。⑥Ⅰ期成年型顆粒細胞瘤可不接受化療，但ⅠA期以上幼稚型顆粒細胞瘤需給予化療。⑦紫杉醇聯合卡鉑仍是上皮性卵巢癌一線化療的標準方案和首選方案。在此方案中，加入第3種化療藥或其他三藥聯合的化療方案，不僅不能提高療效，而且還會增加毒性。⑧其他可以替代的一線化療的方案見表5。多西他賽聯合卡鉑和脂質體多柔比星（PLD）聯合卡鉑，主要優點是神經毒性低，脫發較輕，可用于不能耐受紫杉醇毒性的患者。劑量密集型紫杉醇周療聯合卡鉑3周給藥可改善晚期卵巢癌患者的總生存和無進展生存，缺點是貧血和生活質量略有下降。對于高齡、體力狀況評分差的患者，小劑量紫杉醇周療和卡鉑周療也是一種選擇。（2）惡性生殖細胞腫瘤化療指征和療程：①對ⅠA期無性細胞瘤和ⅠA期腫瘤細胞分化好的未成熟畸胎瘤，在全面分期手術后，可隨訪觀察，不需化療。②所有其他臨床期別者在分期手術或滿意的腫瘤細胞減滅術后，都應接受3～4個療程化療，或在血清學腫瘤標志物檢測正常后再化療2個療程。③首選BEP/EP方案。（3）交界性腫瘤的化療指征和療程：①所有期別的交界性卵巢腫瘤患者，在進行滿意的減滅術后，如果轉移灶也是交界性腫瘤，術后可以不進行輔助化療。②腹盆腔播散病灶的病理檢查為浸潤性種植時，術后應進行化療。③短期內腹腔復發的患者，應考慮給予化療。④方案和療程參見上皮性卵巢癌。

5.2.3    一線化療方案

5.2.3.1    上皮性卵巢癌一線化療方案    見表5。

5.2.3.2    惡性生殖細胞腫瘤和性索間質腫瘤一線化療方案    見表6。

5.2.3.3    少見卵巢惡性腫瘤的一線化療方案    見表7。

5.3    初治卵巢癌的靶向藥物治療  

5.3.1    貝伐單抗（bevacizumab）    研究表明，在卵巢癌一線化療的同時加入抗血管生成的靶向藥物貝伐單抗，并且在完成化療后繼續用貝伐單抗維持治療，可以使晚期患者的無進展生存期（PFS）提高2～4個月，尤其是在不滿意減瘤或者合并腹水的晚期卵巢癌。其主要毒副反應是出血、高血壓和腸穿孔。

5.3.2    帕唑帕尼（pazopanib）    是一種血管內皮生長因子（VEGF）及血小板衍生生長因子受體抑制劑。前瞻性隨機對照研究發現，帕唑帕尼用于一線治療后未進展的晚期卵巢癌的維持治療，與安慰劑組相比，使PFS提高了5.6個月，但總生存期（OS）無差異。此外，相同設計的亞洲臨床研究結果卻顯示，帕唑帕尼沒有改善亞洲晚期卵巢癌患者的PFS。

5.3.3    奧拉帕利（olaparib）    是一種DNA修復酶（PARP）抑制劑。SOLO1研究是奧拉帕利用于一線治療后未進展晚期卵巢癌的維持治療的研究，研究結果將陸續報道。

6.1    復發性卵巢癌的分型

6.1.1    鉑類敏感型    指對初期以鉑類藥物為基礎的治療有明確反應，且已經達到臨床緩解，停用化療后12個月以上出現進展或復發。

6.1.2    鉑類部分敏感型    指對初期以鉑類藥物為基礎的治療有明確反應，且已經達到臨床緩解，停用化療后在6～12個月內出現進展或復發。

6.1.3    鉑類耐藥型    指對初期的化療有反應，但在完成化療后6個月內進展或復發。

6.1.4    難治型    指對初始化療無反應，如腫瘤穩定或腫瘤進展。包括在化療后4周內進展者。

6.2     復發性卵巢癌的處理原則

6.2.1    局部復發病灶經評估能再次切除者    應考慮行再次細胞減滅術。術后按復發類型，并參考既往化療史選擇二線或三線化療方案，可考慮選用備選藥物，根據再次細胞減滅術的滿意度決定化療療程數。

6.2.2    以下情況不適合行再次腫瘤細胞減滅術    （1）病灶無法滿意切除者。（2）已用過多個方案化療、多藥耐藥者。

6.2.3    不能再次手術切除病灶的患者    根據復發類型選擇二線化療方案。如果化療后腫瘤縮小或局限，可考慮行再次細胞減滅術。

6.2.4    放射治療    僅在局灶性復發、且對多種化療方案耐藥的病例考慮使用，多為姑息性治療，應經過多學科會診討論決定。放療方式（外照射、腔內后裝放療或放射性粒子植入）及劑量個體化制定。

6.2.5    鼓勵復發患者參加臨床試驗。

6.3    二線化療和靶向治療

6.3.1    復發上皮性卵巢癌    對復發的上皮性卵巢癌，應首先進行分型。上述分型中的鉑類耐藥型、難治型均屬于耐藥型復發。對鉑類敏感型復發，首選鉑類為基礎的聯合化療或鉑類單藥化療方案。對鉑耐藥型復發，則首選非鉑類單藥化療或加抗血管生成靶向藥物的聯合化療。

PARP抑制劑明顯改善復發卵巢癌患者的療效，奧拉帕利維持治療對有BRCA基因突變的復發患者PFS的提高尤其顯著。魯卡帕利（rucaparib）除了在BRCA基因突變的鉑敏感復發患者中明顯改善了PFS，在野生型BRCA基因雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）比率高的患者中也有很好的療效。尼拉帕尼（niraparib）則對BRCA基因突變和有同源重組缺陷（HRD）的復發患者均有較好的療效。此外，化療聯合VEGF受體抑制劑（貝伐單抗、西地尼布等）有一定的療效。見表8。

6.3.2    復發惡性生殖細胞和性索間質腫瘤    對復發的卵巢生殖細胞惡性腫瘤，如果仍有治愈可能，應該首先推薦在有條件做骨髓移植的單位進行大劑量化療（high-dose chemotherapy）。放射治療僅用于局部復發的姑息治療。見表9～10。

6.4    單純CA125升高的處理    對完成初始手術和輔助化療后，達到臨床完全緩解的患者，在常規的隨訪和監測中發現CA125水平上升，但沒有腫瘤復發的癥狀、體征和影像學證據。處理可選擇以下方法之一：使用他莫昔芬（Tamoxifen）或其他激素類藥物；參加臨床試驗；觀察隨診直至臨床復發；立即按復發腫瘤進行化療。

7.1    隨訪間隔    （1）第1～2年，每2～3月1次。（2）第3～5年，每4～6個月1次。（3）5年后，每6～12個月1次。

7.2    隨訪內容    （1）每次詢問癥狀、進行體檢。（2）每2～3個月檢測腫瘤標志物。（3）每3～6個月復查胸片、超聲1次。（4）每年復查盆腔和腹腔CT、或MRI、或PET/CT 1次。

執筆者：周琦（重慶市腫瘤醫院/重慶大學附屬腫瘤醫院）、吳小華（復旦大學腫瘤醫院）、劉繼紅（中山大學附屬腫瘤醫院）、李力（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院）、朱筧青（浙江省腫瘤醫院）、白萍（中國醫學科學院腫瘤醫院）、盛修貴（山東省腫瘤醫院）

指南編寫專家（排名不分先后）：蔡紅兵（武漢大學中南醫院）、高國蘭（北京航空總醫院）、高雨農（北京大學腫瘤醫院）、郝敏（山西醫科大學附屬第二醫院）、黃曼尼（中國醫學科學院腫瘤醫院）、柯桂好（復旦大學附屬腫瘤醫院）、孔為民（首都醫科大學附屬北京婦產醫院）、李廣太（北京煤炭總醫院）、李隆玉（江西省婦幼保健院）、林仲秋（中山大學孫逸仙紀念醫院）、婁閣（哈爾濱醫科大學腫瘤醫院）、曲芃芃（天津市中心婦產科醫院）、王珂（天津市腫瘤醫院）、王莉（河南省腫瘤醫院）、王丹波（遼寧省腫瘤醫院）、王建六（北京大學人民醫院）、王淑珍（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）、吳強（江蘇省腫瘤醫院）、吳令英（中國醫學科學院腫瘤醫院）、吳緒峰（湖北省婦幼保健院）、向陽（中國醫學科學院北京協和醫院）、謝幸（浙江大學醫學院附屬婦產科醫院）、楊宏英（云南省腫瘤醫院）、張國楠（四川省腫瘤醫院）、張師前（山東大學齊魯醫院）

秘書：鄒冬玲（重慶市腫瘤醫院/重慶大學附屬腫瘤醫院）、劉芳容（重慶市腫瘤醫院/重慶大學附屬腫瘤醫院）

（參考文獻略）