Chan-Lam偶聯反應最全總結

          近年來,  過渡金屬催化的氧化交叉偶聯反應已經被證明是構建碳-碳鍵、碳-雜鍵最有效和最直接的策略之一,  在醫藥、農藥、染料及日用化工品等領域中都起到了非常重要的作用[1,2]. 1998年, Chan、Evans和Lam三個課題組[3]分別獨立地報道了銅鹽促進下不同雜原子作為親核試劑與芳基硼酸進行偶聯反應構建碳-雜鍵的方法.  與其它過渡金屬(如鈀、鎳等)參與的偶聯反應相比, 此類反應具有銅鹽價格便宜(銅金屬約0.01美元/克,  而鈀金屬約350美元/克)、反應條件溫和、不需要復雜配體、操作簡便、在空氣氛圍中攪拌就能順利進行等特點[4].  因此,  銅鹽促進不同原子類型的親核試劑與有機硼試劑進行的偶聯反應被稱之為Chan-Evans-Lam偶聯反應[5],  此反應由于在空氣中就能進行,  又被稱為open- flask Chemistry (Eq. 1). 

          普遍認為Chan-Evans-Lam反應的機理是(Scheme1): 芳基硼酸首先與二價銅絡合物E發生轉金屬形成中間體A和硼酸. 中間體A與親核試劑(RXH)配位得到絡合物B. 在氧氣存在下, 絡合物B被氧化形成三價銅中間體C. 中間體C發生還原消除生成偶聯產物(Ar—X—R)和一價銅絡合物D.  絡合物D在氧氣和水的作用下轉化成二價銅絡合物E,  從而完成催化循環.  另外一種可能的反應機理則認為: 親核試劑(RXH)進攻有可能發生在二價銅與芳基硼酸轉金屬之前.  盡管很多有機化學家如Stahl[6], Norrby[7], Das[8]等通過密度泛函理論(DFT)對反應機理做了深入的化學計算研究,  但目前Chan- Evans-Lam反應的機理仍無明確定論.

          自從反應被發現以來,  引起了很多有機化學家及生物化學家的廣泛關注,  在有機合成中不僅被廣泛地應用于構建C—N, C—O, C—S, C—C鍵,  也成功地應用于復雜天然產物的全合成中,  特別是在藥物分子的結構修飾中占有重要的地位. Lam 小組[9]在2011年和Wu小組[10]在2012年分別對Chan-Evans-Lam 偶聯反應的最新研究進展進行了綜述, 而之后這類偶聯反應的研究并無相關綜述的報道.  但近些年銅參與的Chan-Evans- Lam偶聯反應在碳-雜鍵交叉偶聯化學的應用中又取得了很多新的進展.  因此,  本文針對2012 年之后通過Chan-Evans-Lam反應構建C—N, C—O, C—S, C—C鍵的最新進展進行了綜述, 主要涉及不同原子(氮、氧、硫和碳原子)的親核試劑與有機硼試劑進行偶聯反應構建C—N, C—O, C—S和C—C鍵的新策略, 以及Chan- Evans-Lam反應在復雜天然產物和生物堿全合成中的一些應用.

1.1  芳基硼試劑參與的C—N鍵偶聯反應

1.2  烯基硼酸參與的C—N鍵偶聯反應

1.3  烷基硼試劑參與的C—N鍵偶聯反應

2.1  芳基硼試劑參與C—O鍵偶聯反應

2.2  烯基硼試劑參與的C—O鍵偶聯反應

3.1  硫酚參與的C—S鍵偶聯反應

4.1 TMSCF3參與的C—C鍵偶聯反應

4.2  丙二酸酯衍生物參與的C—C鍵偶聯反應

惡性瘧原蟲是發展中國家非常普遍引起瘧疾的一種致病性寄生物. 2014 年, Bogyo 小組[63]鑒定了一類可以選擇性抑制這類疾病的帽型多肽123. 這類帽型多肽具有很好的生物活性(IC50＝35 nmol/L). 為了進一步研究這類多肽的生物活性, Bogyo小組以Boc保護的3-溴苯丙氨酸120為起始原料通過9步合成了該多肽.  其中在關鍵成環步驟化合物121到化合物122合成中,  就使用Chan-Evans-Lam反應進行關環生成二苯醚骨架,  脫除Boc保護基得到目標多肽123。

Baran小組[64]在2015年進行生物堿Verruculogen和Fumitremorgin A的全合成時,  其中最關鍵的一步就是Ir催化的C—H鍵硼化和Chan-Lam串聯一鍋法的策略在吲哚的C(6)位高效地引入甲氧基團, 值得一提的是,  這一步串聯反應可以實現克級量制備,  在C(6)位和C(5)位引進甲氧基的比例為8∶1. 從而以11步和12步分別成功地實現了生物堿Verruculogen和Fumitremorgin A全合成。

          從上面所舉的例子以及其它許多成功例子來看,  銅催化的Chan-Evans-Lam偶聯反應自從20世紀90年代發現以來,  已經取得了長足發展.  目前,  這一反應在C—N, C—O, C—S, C—C鍵的構建上得到了成功的應用,  尤其在天然產物全合成、制藥及材料科學領域,  已經有了廣泛的應用,  但在機理認識上還相對滯后,  銅在反應中的具體中間體并不是特別清楚. 

          盡管Chan-Evans-Lam反應已經取得了很大的進展,是一個充滿活力的前沿研究領域.  但仍然還有很多問題值得進行深入地研究.  特別是對于含有多個親核位點的底物, 選擇性的Chan-Evans-Lam反應目前研究得并不多,  需要發展新的策略解決這一反應的選擇性.  同時其它過渡金屬參與的Chan-Evans-Lam仍然有待開發. Chan-Evans-Lam反應的研究工作不僅具有重要的理論價值,  同時也有潛在的應用前景.  我們相信,  經過科研工作者的不斷努力,  這一反應在不久的將來會變得更加完善.