指南：腎病患者如何正確選擇降糖藥

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病常見的慢性并發癥，也是終末期腎病的重要病因。合理的血糖控制可延緩糖尿病患者蛋白尿、腎功能減退的發生和進展。那么，臨床管理時該如何選擇降糖藥呢？

? 糖化血紅蛋白（HbA1c）〈 7%；

? eGFR<60 ml/min/1.73 m²的DKD患者HbA1c≤8%；

? 對老年患者，HbA1c控制目標可適當放寬至8.5%。

由于CKD患者的紅細胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。在CKD 4-5期的患者中，可用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平。

抗高血糖藥物包括雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 （SGLT2）抑制劑以及胰島素。

研究顯示，SGLT2抑制劑具有降糖以外的腎臟保護作用。GLP-1受體激動劑亦有初步證據顯示可改善腎臟結局。因此，對于合并CKD的2型糖尿病患者，可考慮優選有腎臟額外保護的降糖藥物。2018年美國和歐洲糖尿病學會關于2型糖尿病高血糖管理的共識推薦：合并CKD的2型糖尿病患者，使用二甲雙胍后血糖不達標，且eGFR在合適水平，可優選SGLT2抑制劑；如SGLT2抑制劑不耐受或有禁忌，宜選擇GLP-1受體激動劑。

不同慢性腎臟疾病分期時抗高血糖藥物的應用

粗實線：正常劑量使用；細實線：調整劑量；虛線：慎用

二甲雙胍

二甲雙胍主要以原形經腎小管排泄。作為2型糖尿病控制血糖的首選藥物，二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但在腎功能不全時，二甲雙胍可能在體內蓄積，甚至引起乳酸性酸中毒。

臨床上需根據患者eGFR水平決定二甲雙胍是否使用以及用藥劑量：eGFR 45-59 ml/min/1.73 m²減量，eGFR<45 ml/min/1.73 m²禁用。美國/歐洲糖尿病學會聯合建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全2型糖尿病患者的限制，僅在eGFR<30 ml/min/1.73 m²患者中禁用，eGFR在30-45 ml/min/1.73 m²的患者依然安全，但應減少藥物劑量。

蛋白尿并非使用二甲雙胍的禁忌。患者應激狀態時（如嚴重感染、急性心衰、呼吸衰竭等）應停用二甲雙胍，特別是當患者有急性腎損傷時。

碘化造影劑或全身麻醉術可能對二甲雙胍的腎臟排泄有一定影響，對于eGFR>60 ml/min/1.73 m²的糖尿病患者，造影或全身麻醉術前不必停用二甲雙胍。對于eGFR在45-60 ml/min/1.73 m²的DKD患者，使用造影劑前或全身麻醉術前48 h應當暫時停用二甲雙胍，完成至少48 h后復查腎功能無惡化可繼續用藥。

胰島素促分泌劑

大部分磺脲類藥物（如格列美脲、格列齊特、格列吡嗪等）由肝臟代謝，原形及代謝物主要經腎臟排泄，因此在腎功能受損的患者中可能蓄積。由于磺脲類藥物促進胰島素分泌，eGFR下降患者接受磺脲類藥物治療的低血糖風險增加，應加強血糖監測。

一般情況下多數磺脲類藥物在CKD 1-2期無需調整劑量，3期減量，4-5期禁用。格列喹酮通過膽汁在糞便中排出，僅有5%通過腎臟排出，用于CKD 1-3期的2型糖尿病患者時無需調整劑量，4期需謹慎用藥，5期禁用。

瑞格列奈及其代謝產物主要經肝臟代謝，通過膽汁排泄，少部分經腎排泄，因此瑞格列奈可應用于腎功能不全患者，但CKD 4、5期或腎臟移植、透析者，建議減少劑量，以降低低血糖風險。那格列奈主要在肝臟代謝，83%經過尿液排泄，但在eGFR 15-50 ml/min/1.73 m²的糖尿病患者中生物利用度和半衰期與健康人相比差別不大；輕中度腎臟損害無需調整劑量，在CKD 5期患者，其活性代謝產物水平蓄積，應謹慎使用。

α-糖苷酶抑制劑

α-糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等）口服后被胃腸道吸收不到1%，故一般認為對腎功能無影響。但隨著腎功能降低，α-糖苷酶抑制劑及其代謝產物的血藥濃度顯著增加，eGFR< 25 ml/min/1.73 m²患者應禁用阿卡波糖，eGFR<30 ml/min/1.73 m²患者慎用伏格列波糖。

噻唑烷二酮類（TZD）

噻唑烷二酮類藥物（如吡格列酮和羅格列酮）主要經過肝臟代謝，大部分吡格列酮經膽汁由糞便清除。羅格列酮可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出，其代謝產物從尿液（64%）、糞便（23%）排出，腎功能下降的患者無需調整劑量。嚴重腎功能障礙應禁用吡格列酮。

需要注意的是，TZD可增加水鈉潴留風險，對于紐約心臟學會標準心功能Ⅲ-Ⅳ級的患者，不宜使用。

GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽等。利拉魯肽代謝產物可通過尿液或糞便排泄；艾塞那肽經蛋白水解酶降解后，主要通過腎小球濾過消除；利司那肽通過腎小球濾過清除，然后經過腎小管重吸收及后續的代謝降解，產生更小的肽和氨基酸，再次進入蛋白質代謝過程。這類藥物均可應用于CKD 1-3期患者，ESRD患者不建議使用。

DPP-4抑制劑

DDP-4抑制劑包括利格列汀、西格列汀、沙格列汀、維格列汀以及阿格列汀等。利格列汀主要以原形通過腸肝系統排泄，腎排泄低于給藥劑量的5%，因此使用不受腎功能降低的影響，用于CKD 1-5期的患者均無需調整劑量。西格列汀主要以原形從尿中排泄，eGFR>50 ml/min/1.73 m²不需要調整劑量，eGFR在30-50 ml/min/1.73 m²之間劑量減半，eGFR<30 ml/min/1.73 m²減為1/4劑量。沙格列汀在肝臟代謝，通過腎和肝排泄，eGFR<45 ml/min/1.73 m²劑量減半。維格列汀代謝后約85%通過尿液排泄，中度或重度腎功能不全患者中劑量減半。阿格列汀主要以原形通過尿液排泄，中度腎功能受損患者劑量減半，重度患者使用1/4劑量。

SGLT2抑制劑

SGLT2抑制劑包括達格列凈、恩格列凈和卡格列凈等。達格列凈及相關代謝產物主要經腎臟清除，一般eGFR<60 ml/min/1.73 m²時不推薦使用，但有研究顯示在45-60 ml/min/1.73 m²時使用達格列凈是安全有效的[63]。恩格列凈經糞便（41.2%）和尿液（54.4%）消除，eGFR<45 ml/min/1.73 m²禁用。卡格列凈經糞便（51.7%）和經尿液（33%）排泄，eGFR在45-60 ml/min/1.73 m²時限制使用劑量為每日100 mg，eGFR<45 ml/min/1.73 m²的患者不建議使用。SGLT2抑制劑的降糖作用隨腎功能減退而下降，直至無明顯療效。應注意的是，SGLT2抑制劑可能增加尿路及生殖道感染風險，患者應適量增加飲水，保持外陰清潔，必要時給予監測和治療。

此類藥物除通過抑制SGLT2降糖外，還具有降壓、減重、降低尿酸等額外獲益，上述作用可能與管球反饋、腎臟局部血流動力學改善以及某些代謝效應有關。

胰島素

沒有確鑿證據表明胰島素治療有降糖之外的腎臟獲益，胰島素治療的目的是改善血糖控制。在DKD的早期階段，由于胰島素抵抗增加，胰島素需求可能增加。對于中晚期DKD患者，特別是CKD3b期及以下者，腎臟對胰島素的清除減少，胰島素需求量可能下降。對于CKD 3-5期患者在聯合應用胰島素和胰島素促泌劑時應小心，因為低血糖的風險很高。對于老年患者應盡量優先選擇基礎胰島素，從而避免低血糖發生。