老年難治性痛風的臨床診療對策（20190313）

全球范圍內，高尿酸血癥與痛風最早發生在經濟發達地區，常見于貴族及富人階層，因此痛風也被稱作“富貴病”和“帝王病”。但隨著經濟的不斷發展，痛風患病率和發病率在我國以及西方國家保持迅速增長趨勢，而且一直居高不下。歐洲風濕病聯盟（the European League Against Rheumatism, EULAR）發布的數據顯示，西方成年人癥狀性痛風的患病率為1%～2%，其中65 歲以上人群達7%。我國臺灣地區一項納入了23 371 362 例觀察對象的大樣本研究結果顯示，痛風患病率高峰年齡段為80～84歲，其中男性患病率約25%，女性約15%。女性絕經后痛風的患病率逐漸升高，70 歲以上人群患病率約3%，其原因可能與雌激素減退導致尿酸水平升高有關。一項大型前瞻性隊列研究結果表明，女性更年期會增加痛風的發病風險，而絕經后雌激素治療可以輕度降低痛風的發病風險。

目前，國內外有多個痛風診斷及分類標準，但一致公認的診斷金標準為：在有關節癥狀的部位穿刺，利用偏振光顯微鏡在關節腔穿刺液中發現單鈉尿酸鹽晶體。在痛風的急性發作期，85%的患者可在關節液中查到尿酸鹽結晶；在間歇期和慢性痛風期，50%的患者可在關節液中查到尿酸鹽結晶。

盡管一致公認的診斷金標準特異度較高，但由于操作、儀器、性價比、陽性率、有創性等的限制，仍建議采用1977 年美國風濕病協會（AmericanCollege of Rheumatology, ACR）制定的診斷標準：即除發現關節液中有特異性尿酸鹽結晶，或用化學方法或偏振光顯微鏡證實痛風石中含尿酸鹽結晶可確診外，若具備以下12 條（臨床、實驗室檢查、影像學表現）中的6 條也可診斷：①急性關節炎發作＞1 次；②炎癥反應在1 d 內達到高峰；③單關節炎發作；④可見關節發紅；⑤第一跖趾關節疼痛或腫脹；⑥單側第一跖趾關節受累；⑦單側跗骨關節受累；⑧可疑痛風石；⑨高尿酸血癥；⑩不對稱關節內腫脹（X線證實）；11無骨侵蝕的骨皮質下囊腫（X 線證實)；12關節炎發作時關節液微生物培養陰性。

建議采用2015 年EULAR/ACR 頒布的痛風最新分類標準。該標準特別強調雙源CT、B 超、X 線等影像學檢查均有助于痛風的診斷。《2016 中國痛風診療指南》也強調了新的無創關節檢查在痛風關節炎診斷中的價值。其中，超聲檢查在痛風患者中能較敏感地發現尿酸鹽沉積征象，可作為影像學篩查手段之一。典型表現包括關節軟骨表面高回聲增強（雙軌征）、急性痛風性關節（螢火蟲征）以及慢性痛風性關節（暴風雪征）等，可有效輔助診斷痛風，其敏感度、特異度均在80%~90%。雙源CT 雖然價格昂貴，但檢測關節腫脹患者尿酸沉積的敏感度、特異度均在84%~87%，是目前唯一可通過掃描分析物質化學成分確定MSU 成像的技術，其假陽性的可能性約為16%。

建議采用2015 年EULAR/ACR 頒布的痛風最新分類標準。該標準特別強調雙源CT、B 超、X 線等影像學檢查均有助于痛風的診斷。《2016 中國痛風診療指南》也強調了新的無創關節檢查在痛風關節炎診斷中的價值。其中，超聲檢查在痛風患者中能較敏感地發現尿酸鹽沉積征象，可作為影像學篩查手段之一。典型表現包括關節軟骨表面高回聲增強（雙軌征）、急性痛風性關節（螢火蟲征）以及慢性痛風性關節（暴風雪征）等，可有效輔助診斷痛風，其敏感度、特異度均在80%~90%。雙源CT 雖然價格昂貴，但檢測關節腫脹患者尿酸沉積的敏感度、特異度均在84%~87%，是目前唯一可通過掃描分析物質化學成分確定MSU 成像的技術，其假陽性的可能性約為16%。

難治性痛風是指急性痛風性關節炎反復發作數年后，出現慢性多發性、破壞性關節炎，伴痛風石形成和（或）尿酸性腎結石，常規劑量降尿酸藥難以使血尿酸達標的痛風。2012 年ACR 提出具有以下臨床特征之一即可定義為難治性痛風：①血尿酸難以達標（低于6 mg/dl）；②有持續的痛風相關臨床表現（反復痛風發作、慢性痛風性關節炎、痛風石形成、尿酸性腎結石）。老年難治性痛風關節炎反復發作且對常規鎮痛藥療效不佳，會給患者帶來巨大痛苦，嚴重影響其生活質量和壽命。

對于老年人，痛風發生的原因很多，如體力活動減少、代謝減慢、煙酒嗜好、高嘌呤飲食、肥胖等。同時，老年人伴發疾病較多，有基礎腎臟病的老年痛風患者，腎臟排泄能力下降導致尿酸排泄減少；伴發高血壓疾病的患者，降壓藥物（如氫氯噻嗪、β 受體阻斷劑）等也可增加繼發性高尿酸血癥和痛風發生的風險。再者，老年患者對痛風的個人管理認識較淺，只注重急性痛風癥狀的控制，而對于長期控制血尿酸水平達標的重要性并不重視。因此，降尿酸治療不及時、依從性差、或因肝腎功能異常降尿酸藥物的使用存在禁忌，以及多病并存、多藥并用而影響降尿酸藥物的藥代動力學，是老年痛風難治的主要原因，也是老年痛風區別于其他成年人痛風的最大特點。

對于老年難治性痛風，首先應進行健康宣教，告知患者少食高嘌呤食物（如動物肝臟），減少肉類及海產品（海魚、貝殼等）的攝入，避免飲用啤酒、含糖蘇打水，多增加乳制品、蔬菜的攝入。 其次是多飲水，保證2 000 ml/d 以上尿量，但合并心臟病的老年患者應警惕誘發急性心力衰竭的可能。最后是堿化尿液，使尿pH 值維持在6.2~6.8，有利于尿酸鹽結晶的溶解和排出，若尿pH 值>7.0，則易造成堿中毒或引起鈣鹽以及草酸鹽結晶沉積于腎，形成鈣鹽或草酸鹽結石。臨床上常用的堿化尿液的藥物有兩種，即碳酸氫鈉和枸櫞酸氫鉀鈉顆粒。碳酸氫鈉是傳統的堿化尿液的藥物，但是由于其含鈉的比例較高，長期應用易引起水鈉潴留、血壓升高，因此對于老年痛風患者，使用枸櫞酸鉀堿化尿液安全性更好。

痛風急性發作期應盡早治療，藥物治療的主要目的是控制癥狀。非甾體類抗炎藥物（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs）、秋水仙堿、糖皮質激素均可使用。《2016中國痛風診療指南》以及ACR 均推薦24 h以內有針對性地使用NSAIDs、秋水仙堿或糖皮質激素，可有效抗炎鎮痛，提高患者生活質量。

1. NSAIDs：屬于環氧化酶抑制劑，傳統藥物包括雙氯芬酸鈉、吲哚美辛，在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、發熱等疾病的治療。該類藥物鎮痛效果好，是急性痛風的一線用藥，但由于存在消化道出血、腎缺血和潛在的心血管病風險，老年痛風患者應慎用。新型NSAIDs 主要為選擇性抑制環氧化酶2，目前臨床上常用藥主要是塞來昔布、依托考昔等。 

2. 秋水仙堿：是從秋水仙的球莖和種子中提取出的一種生物堿。幾個世紀以來，它一直作為緩解痛風疼痛的特效藥，但由于其有效量和中毒量非常接近，約80% 以上服用該藥的患者可出現腹痛、腹瀉等消化道中毒癥狀，臨床應用受到限制。老年痛風合并腎功能不全患者使用秋水仙堿需減量，對于腎小球濾過率＜ 30 ml^-1·min^-1·（1.73m²）^-1的患者則應慎用或禁用。很多老年痛風患者可能同時使用他汀類降脂藥，而有研究報道兩者聯用將增加橫紋肌溶解的風險，若需使用，需嚴密監測肝功能及肌酸激酶等指標的變化。 

3. 糖皮質激素類藥物：可有效治療痛風急性發作，能迅速緩解疼痛，減輕關節的充血水腫，但停藥后易復發，故目前國內學者將該類藥物作為二線鎮痛藥物，僅用于痛風癥狀非常嚴重且反復發作的患者。 

痛風緩解期的治療主要以控制血尿酸水平為主，而尿酸持續達標是難治性痛風治療的關鍵。對于普通痛風患者，理想的血尿酸目標為＜ 360 μmol/L；而對于難治性患者，血尿酸應控制在240 μmol/L 以下。降低尿酸的藥物主要包括抑制尿酸合成和促進尿酸排泄的藥物。

1. 抑制尿酸合成藥物：目前，國內抑制尿酸合成的代表藥物為別嘌醇和非布司他。

（1）別嘌醇：于1966 年獲得美國食品藥品監督管理局批準，是過去40 多年最為廣泛使用的降尿酸藥物，能有效抑制黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤脫氫酶，從而減少次黃嘌呤到黃嘌呤和黃嘌呤到尿酸的轉化，可降低尿酸水平，是降尿酸的首選藥物。但因較易導致過敏反應綜合征（最常見的是剝脫性皮炎），其應用受到一定限制。為提高藥物的安全性，2013 年《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》與2012年ACR 痛風指南均建議，亞裔人群使用別嘌醇前若有條件均應進HLA-B 5801 等位基因快速PCR檢測。

（2）非布司他：是美國食品藥品監督管理局于2009 年2 月批準的降尿酸藥物，可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，不影響嘌呤代謝的其他通路，并且輕中度腎功能不全患者無需調整劑量。非布司他的排泄途徑不同于別嘌呤的單途徑排泄，代謝后49% 的非活性物質通過腎臟排泄，45% 經糞便排泄，還有的經膽汁排泄，屬于多途徑排泄，因此適用于輕、中度腎功能不全的痛風患者，也是對別嘌呤醇過敏痛風患者的有效替代品。由于非布司他經多通道排泄，腎臟安全性高，而老年痛風患者多伴腎功能不全，因此建議將非布司他作為老年痛風患者的首選降尿酸藥物。

2. 促進尿酸排泄的藥物：代表藥物是苯溴馬隆和丙磺舒等。苯溴馬隆是一種強有力的降尿酸藥物，其作用機制、療效與丙磺舒相似，都是通過抑制腎小管對尿酸的重吸收而增加尿酸排泄。2012 年ACR 指南提出，有尿路結石史的患者禁用一線促尿酸排泄藥物（丙磺舒或苯溴馬隆導致尿路結石的相關性風險為9%~11%）。為降低尿路結石的風險，指南建議在開始治療之前，應監測患者尿酸的排泄量。若尿酸的排泄量已達到最大值，則禁用促尿酸排泄藥物。

目前因既往嚴重肝毒性的報道，歐洲大部分國家已停用該藥物，但在亞洲地區仍廣泛應用。使用苯溴馬隆治療期間應大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1.5~2.0 L），以免尿中尿酸過多而導致尿酸結晶。在腎積水、多囊腎、海綿腎等導致尿液排出障礙疾病的患者中應慎用此類藥物。老年痛風患者多伴有心腎功能不全，使用苯溴馬隆時，應關注心腎功能。 

隨著痛風發病率的不斷攀升，痛風已成為威脅中老年人健康的一種常見多發病。老年痛風患者多病共存、多藥并用、多關節受累，與典型痛風相比，其臨床癥狀不典型，易誤診、易復發，且多為難治性痛風。在治療痛風時，應結合老年痛風患者的臨床特點，鎮痛藥物宜首選糖皮質激素，慎用或禁用NSAIDs，如需使用秋水仙堿需根據腎小球濾過率調整劑量，降尿酸宜首選非布司他。若無禁忌證，宜長期應用堿化尿液藥物，堿化尿液時宜首選枸櫞酸氫鉀鈉顆粒。對于合并用藥的老年痛風患者，應積極治療原發病，同時權衡利弊，合理選擇藥物。