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難治性痛風的治療主要包括兩個要點：降低血尿酸水平和改善臨床癥狀。強化痛風的慢病管理模式，是破解難治性痛風的首要措施。把痛風納入慢性病的管理模式進行強化管理，建立定期門診復查隨訪的管理制度。患者每 1 ~ 3 個月門診隨訪，根據患者癥狀、體征和各項指標的變化，調整藥物的劑量與治療方案。難治性痛風的慢病管理目標是持續達標。達標即血尿酸的控制達到標準，同時痛風的癥狀也緩解。持續是指維持尿酸治療達標狀態，痛風癥狀的持續改善或緩解，療程可能需數年、數十年乃至終身。控制達標是控制痛風發作的最基本要求，對于伴有痛風石的患者，血尿酸應嚴格控制并維持在 300 umol/L 以下，才能保證痛風石的緩慢溶解。為避免痛風性關節炎的反復發作，對于沒有痛風石的難治性痛風患者，血尿酸的控制目標為 360 umol/L 以下。像所有的代謝性疾?。ㄈ缣悄虿 ⒏咧Y）的治療一樣，改變生活方式是難治性痛風的最基本的治療措施。雖然人體的尿酸大約 2/3 是內源性產生的，由飲食攝入的嘌呤轉化而來的尿酸僅占人體尿酸庫總量的 1/3，但是，一系列的研究證明，生活方式的干預可以明顯減少痛風的發作頻率，延緩和減少痛風的并發癥，降低難治性痛風的患病率。首要措施是飲食控制、運動、肥胖者控制體重、減少飲酒等，同時積極控制痛風患者的共患病及危險因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖、腎功能不全、貧血、冠心病、心衰、肥胖和吸煙。飲食控制方面，需限制高嘌呤的動物性食品，如動物內臟、畜禽肉類食物、貝殼和沙丁魚等，減少中等嘌呤食品的攝入。酒類、含有高果糖漿（High-fructose corn syrup、簡稱 HFCS）的飲料，也應限制飲用。需強調的是，降尿酸藥物的治療，決不能代替生活方式干預，不能因為服用了降尿酸藥物就可以飲酒，不能一邊吃著藥一邊大快朵頤。避免劇烈運動，避免運動損傷，避免肢體末端的關節受涼，適度的規律的運動，對減少痛風的頻繁發作意義重大。鼓勵難治性痛風患者適當多飲水。適當多飲水的標準或指標不是指每天飲水量 2500 ml 或以上。適當多飲水的標準，是用每日尿液量的多少來衡量的，每日適當多飲水的標準應以保證每日尿量在 2500 ml 或以上為宜，這樣才有利于尿酸的排泄，才能有利于減少難治性痛風患者痛風發作、以及尿路結石和尿酸性腎病等并發癥的發生。因為適當多飲水的目的是為了增加尿量，進而促進尿酸鹽的排泄；因為在運動過多、氣溫過高、出汗過多、腹瀉等失水較多的情況下，每日飲水即使在2500ml以上，仍然會出現尿少或無尿，根本達不到促進尿酸排泄的目的。研究表明，長期使用碳酸氫鈉或枸櫞酸鹽制劑堿化尿液，有助于防止痛風患者尿酸性腎結石的形成和發展，促進恢復腎功能。堿化尿液的標準是使尿液 PH 值維持在 6.2 ~ 6.9，以減少尿酸性腎結石的形成。如果尿液 PH 值超過 7.0，就容易誘發草酸鹽性腎結石的發生。因此，堿化尿液治療時，應定期監測尿液 PH 值變化，適時調整藥物劑量，減少不良反應的發生。由于堿化尿液時，堿性物質所含的鈉鹽會增加心臟的負荷，合并心功能不全或心衰的難治性痛風患者，一定要在醫生的指導下決定用還是不用，并不是每例難治性痛風患者都適合堿化尿液治療。生理情況下，人體 70% 以上的尿酸鹽由腎臟排泄，其余由腸道排泄，雖然 90% 以上痛風患者的高尿酸血癥都與尿酸排泄減少有關，尿酸生成過多型和混合型的痛風患者通常不足 10%。但是，對于具體的每例難治性痛風患者來說，如果能確定具體的痛風類型，從而科學的確定他的個體化治療方案，進而使他的治療達標，就顯得格外格外重要啦。24 小時尿酸排泄試驗可以確定難治性痛風患者的高尿酸血癥分型，從而科學的指導生活方式干預和藥物治療。該試驗需要患者采集兩次 24 小時的尿液。第一次 24 小時尿液采集是患者在非低嘌呤飲食（可以飲酒）的正常人飲食情況下進行的，尿液收集結束后，通過化驗尿樣確定 24 小時的尿酸排泄量。然后，患者保持連續 6 天的低嘌呤、無酒精飲食，在最后一天進行第二次 24 小時的尿液采集，然后化驗尿液，確定第二次尿液的尿酸鹽排泄量。根據限制嘌呤飲食前和限制嘌呤飲食后兩個 24 小時尿液的尿酸排泄量，可以把難治性痛風患者分為以下三型:
① 嘌呤攝入過多型：正常飲食時尿酸值 > 6 mmol/d，限制嘌呤酒精飲食后尿酸值 < 4 mmol/d。 ② 尿酸產生過多型：正常飲食時尿酸值 > 6 mmol/d，限制嘌呤酒精飲食后尿酸值 > 4.5 mmol/d。
③ 尿酸排泄減少型：正常飲食時尿酸值 < 6 mmol/d，限制嘌呤酒精飲食后尿酸值 < 2 mmol/d。 ④ 混合型：以上 3 型的相互組合。 ① 對于嘌呤攝入過多型的難治性痛風，在原來治療的基礎上，重點進行生活方式的干預治療。 ② 對于尿酸產生過多型的難治性痛風，在密切觀察下，在原有治療基礎上，聯合或逐漸增加別嘌醇 / 非布司他的治療劑量。 ③ 對于尿酸排泄減少型的難治性痛風，在密切觀察下，在原有綜合治療的基礎上，聯合或逐漸增加苯溴馬隆 / 丙磺舒 / RDEA - 594（lesinurad 新型尿酸轉運蛋白 1 和有機酸轉運子抑制劑）治療。 ④ 對于混合型患者，在綜合治療的基礎上，聯合用藥。 對于規范治療后血尿酸仍不達標的難治性痛風患者，應及時到上級醫院進一步檢查，尋找可能存在的繼發性高尿酸血癥的病因，進行病因的治療。很多難治性痛風的治療難，難在并發癥多、共患病多、臨床用藥復雜、藥理作用互相影響、甚至沖突，臨床治療中出現顧此失彼。在難治性痛風的共患病及合并癥的防治過程中，注意檢查有沒有使用有升高血尿酸的藥物，如：袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、每日 300 mg 以下劑量的阿司匹林、乙胺丁醇、環孢素、他克莫司、煙酸、β 受體阻滯劑等藥物。在不影響共患病治療目標的前提下，提倡使用同時有降尿酸作用的降壓藥、降脂藥、降糖藥。這些有降尿酸作用的藥物，不屬于一線，也不屬于二線降尿酸藥物，目前歸類為有降尿酸作用的其它藥物。目前已經明確，在現有的血管緊張素受體阻滯劑沙坦類降壓藥中，僅氯沙坦有明確的降尿酸作用。
氯沙坦和非諾貝特在分別降壓和降甘油三酯的同時，可通過促進尿酸排泄而使血尿酸降低 15% ~ 30%。 它們還分別有輕度增高尿 pH 值但不增加尿路結晶，并且有抗炎特性，具有減少痛風急性發作的優勢，分別適于合并高血壓和高甘油三酯血癥的痛風患者。
阿托伐他汀、辛伐他汀在降低血膽固醇水平同時，也可通過抑制尿酸合成而使血尿酸降低 6.4% ~ 8.2%，適于合并高膽固醇血癥的痛風患者。 二甲雙胍也有降尿酸作用。 磺脲類藥物可促進尿酸的排泄。 噻唑烷二酮類藥物可能通過減輕胰島素抵抗而降低血尿酸水平。 達格列凈、坎格列凈等 SGLT2 抑制劑通過對腎小管尿酸及離子排泄的影響促進尿酸排泄。 但是注意，胰島素有升尿酸作用，在難治性痛風合并糖尿病的治療過程中應引起重視。2006 年歐洲抗風濕聯盟已經推薦拉布立酶（rasburicase）和普瑞凱希 (Pegloticase）用于難治性痛風的治療，它們是特異性的尿酸氧化酶，能催化尿酸氧化成尿囊素，排出體外，從而降低血尿酸水平[目前大陸尚未上市]。尿囊素與尿酸性質不同，水溶性極佳，極容易通過腎臟排泄，排泄快，不在體內蓄積，對大部分難治性痛風有較好的療效，且其藥代動力學不受年齡、性別、體重和肌酐清除率的影響，對傳統降尿酸治療無效的難治性痛風有極好的治療效果。普瑞凱希 8 mg，每 2 周靜脈點滴給藥 1 次，不良反應小，降尿酸效果好，治療中血尿酸可降達 180 umol/L 以下，因此治療中需注意血尿酸的監測，防止血尿酸降的過快、過低，對神經免疫系統帶來不利影響及觸發痛風發作。痛風發作時的疼痛是一種炎性疼痛，應積極的抗炎止痛，不宜使用癌癥止痛的三階梯止痛治療方案。合理應用抗炎鎮痛藥秋水仙堿、非選擇性 NSAIDs 及 COX-2 選擇性 NSAIDs、糖皮質激素等，多數難治性痛風的疼痛都能得到及時有效的控制。
難治性痛風在起始降尿酸治療時、開始使用強力降尿酸治療方案進行強力降尿酸治療時，均需使用抗炎止痛藥物預防痛風的急性發作。痛風急性發作時抗炎鎮痛藥使用越早，止痛效果越好，起病 24 小時內使用最好，痛風急性發作 36 小時后使用效果不佳。預防性使用抗炎鎮痛藥的治療療程為 3 ~ 6 個月，秋水仙堿、非甾體抗炎藥為一線藥物。《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》推薦糖皮質激素為二線藥物，僅在秋水仙堿和 NSAIDs 不耐受、有禁忌癥或療效不佳時使用。在多數歐美國家，已經把口服糖皮質激素和關節腔注射糖皮質激素列為治療痛風急性發作的一線治療措施。近年來，新型痛風抗炎鎮痛藥物 IL-1 拮抗劑逐漸用于難治性痛風的治療和預防。國際上已批準用于風濕性疾病的 IL-1 拮抗劑主要有阿納白滯素、卡那單抗和利納西普[目前大陸尚未上市]。美國風濕病學會分別于 2011 年、2012 年推薦阿納白滯素和卡那單抗用于嚴重的急性痛風性關節炎的治療。2013 年卡那單抗被歐洲藥品管理局 (EMA) 批準用于不耐受或常規抗炎鎮痛藥物存在禁忌的痛風。目前的痛風石治療模式，基本上是痛風石剔除術或各種改良術式。體表痛風石多是多發性痛風石，手術治療存在切口多、術后感染率高、術后反復復發的問題，術后大約 50% 的延遲愈合也給患者帶來很大的痛苦。隨著病理生理學研究的深入，人們逐漸認識到，長期的高尿酸血癥才是痛風石發病的重要病理生理機制和病因。新的痛風石治療模式，是通過控制血尿酸達標，促進痛風石上的尿酸結晶逐漸溶解消融，最終使得痛風石完全溶解。近年來痛風石治療的新模式在國內外取得了明顯的進展。[近年來，通過控制血尿酸長期達標治療使痛風石消失的研究報告很多，可供參考。]苯溴馬隆聯合別嘌醇治療 30 個月，把血尿酸從 600 umol/L 降到 200 umol/L，并保持持續達標 30 個月后，體表痛風石大部分可完全溶解。目前已經用于難治性痛風治療的尿酸酶制劑拉布立酶或普瑞凱希，由于可使尿酸鹽分解成尿囊素，快速從體內排泄，對難治性痛風患者的痛風石的治療研究，已經顯示出了極好的效果。這兩個尿酸氧化酶原研藥已引入我國，隨著對它們的仿制品的開發，將會改變我國傳統的痛風石治療模式，必將給我國大陸難治性痛風石患者的治療帶來全新的希望。提高高尿酸血癥和痛風的診治水平，降低難治性痛風的患病率目前，應在在基層社區通過積極開展高尿酸血癥和痛風的健康知識普及，提高高尿酸血癥和痛風的檢出率、知曉率、就診率和達標率。在各級醫院開展高尿酸血癥和痛風的?？婆嘤枺訌妼Ω吣蛩嵫Y和痛風的繼續教育引導。同時在有條件的三級醫院的風濕科和內分泌科，積極開展、推廣小關節的關節腔穿刺檢查、關節腔滑液和痛風石的偏振光顯微鏡檢驗分析技術培訓，建立起一支專業性的高尿酸血癥和痛風診斷治療團隊。[1] 中華醫學會內分泌學分會. 中國高尿酸血癥與痛風診療指南 (2019)[J], 中華內分泌代謝雜志.2020,36(1).1-12.[2] 中華醫學會內分泌學分會. 高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識 [J], 中華內分泌代謝雜志.2013,29(11).913-920.[3] 曾學軍 張昀.2018 版歐洲抗風濕病聯盟痛風診斷循證專家建議更新解讀, 中華內科雜志,2019,58(10): 745-750.[4] 劉鑫琦，馬利丹，高千惠，等. 痛風頻發危險因素分析--579 例原發性痛風患者的病例-對照研究，中華內分泌代謝雜志，2020，36（2）.95-99.[5]Reginato AM, Mount DB, Yang I, Choi HK. The genetics of hyperuricaemia and gout. Nat Rev Rheumatol. 2012 Oct. 8(10):610-21.[6]Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010 Jan 23. 375(9711):318-28.[7]Ben Salem C, Slim R, Fathallah N, Hmouda H. Drug-induced hyperuricaemia and gout. Rheumatology (Oxford). 2016 Aug 7.[8]Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ. 2008 Feb 9. 336(7639):309-12.[9]Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH, van Riel PL, van Weel C, Janssen M. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis. Arch Intern Med. 2010 Jul 12. 170(13):1120-6.[10]Kelly JC. Gout doubt: Experts challenge new ACP guidelines. Medscape Medical News. Available at http://www./viewarticle/871265. November 2, 2016; Accessed: November 23, 2016.[11]Dinnel J, Moore BL, Skiver BM, Bose P. Rasburicase in the management of tumor lysis: an evidence-based review of its place in therapy. Core Evid. 2015. 10:23-38.[12]Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA, Crockett RS, Davis MW. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum. 2010 Apr. 62(4):1060-8.[13]Goodman A. Urate-Lowering Cuts Complications From Gout. Medscape [serial online]. Available at http://www./viewarticle/814057. Accessed: November 18, 2013.[14] Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, Singh MK, Bae S, Neogi T, et al. [Guideline]2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct. 64(10):1447-61. [15] Brian F, Mandell,Anthony E,et al.Tophus Resolution in Patients With Chronic Refractory Gout Who Have Persistent Uratelowering Responses to Pegloticase,Arthritis Res Ther.2018;20(286) .
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