奧美沙坦

中文名稱 奧美沙坦奧美沙坦

別名 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸

英文名稱 Olmesartan Medoxomil

英文別名 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid; Olmesartan

CAS NO. 144689-24-7

EINECS

分子式 C24H26N6O3

分子結構圖

分子結構圖3D模型

分子量 446.5

物理化學性質 密度 1.33

熔點:186-188°C

在治療高血壓病的各類藥物中,ARB之所以成為應用比例上升最快的藥物,其重要原因是該類藥物的有效性和良好的安全性(妊娠婦女除外)

一些大型臨床研究的正面結果確立了ARB在治療糖尿病腎病中的作用(RENAAL、IDNT),并提升了ARB在治療慢性收縮性心衰的地位(Val-HeFT,CHARM)。目前認為,ARB治療左室射血分數(LVEF)<40%的慢性心衰的療效與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)相似;而在ACEI基礎上加用ARB可減少心衰住院率。LIFE研究顯示,與阿替洛爾相比,氯沙坦鉀可減少左室肥厚高血壓患者腦血管意外的發生。

另一些研究結果顯示,長期應用ARB可能減少心血管病患者的新發糖尿病;而且在與抗心律失常藥物聯用時,可能有助于房顫復律后竇性心律的維持。

以上諸多的有益作用,大部分與降壓作用密切相關。到目前為止,全球范圍內已有7種ARB類藥物上市,其中5種已在我國上市,奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)預計今年也將進入中國市場。

1991年,奧美沙坦酯由日本三共株式會社研制成功,并在眾多國家獲得專利保護。2002年4月,奧美沙坦酯獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準,于同年5月在美國率先上市。奧美沙坦酯在美國的上市獲得了極大的成功,目前,其處方量已升至ARB類藥物的第3位,僅次于氯沙坦鉀和纈沙坦。

截至2005年12月,奧美沙坦酯已在歐洲20多個國家和亞洲8個國家及地區上市。

與其他ARB相比,奧美沙坦酯具有獨特的藥代和藥效動力學特性。奧美沙坦酯片口服后在小腸壁完全去酯轉化成活性代謝產物奧美沙坦(Olmesartan),而毋須經肝細胞色素CYP450酶代謝;血中半衰期可長達13小時,在血漿谷濃度水平時仍是AT1受體50%被抑制濃度(IC50)的5~6倍;口服吸收不受食物影響,吸收劑量的35%~50%從尿中排泄,其他部分經腸道排泄,呈現較平衡的雙徑路排泄。上述特點保證了奧美沙坦酯具有口服一次全天降壓,肝腎功能障礙者服用方便,以及與其他藥物同時應用時相互作用可能較少等優點。

奧美沙坦酯具有優異的降壓作用。7項與安慰劑對照的臨床研究顯示,奧美沙坦酯具有強效的降壓作用,每天5 mg、20 mg和40 mg的用藥劑量,可分別降低坐位收縮壓12.4 mmHg、15.1 mmHg 和17.6 mmHg;降低坐位舒張壓9.8 mmHg、12.2 mmHg和13.1 mmHg

奧美沙坦酯的降壓作用對不同性別、年齡(<65歲或≥65歲)的患者無顯著差異。奧美沙坦酯在美國上市的推薦起始劑量為20 mg/日,必要時可加至40 mg/日。研究者觀察了奧美沙坦酯20 mg qd的降壓作用,經24小時動態血壓監測顯示,該劑量可降低平均收縮壓15.2 mmHg和平均舒張壓11.2 mmHg,這與奧美沙坦酯10 mg bid相同,均明顯優于安慰劑。而且在各觀察時間點的血壓都有較顯著的、程度相近的下降。臨床觀察充分證實了,口服奧美沙坦酯1天1次可24小時控制血壓。

與其他降壓藥物單藥治療輕、中度高血壓相比,奧美沙坦酯的降壓作用更強。一項共納入291例高血壓患者的研究結果顯示,治療8周后,奧美沙坦酯20 mg/日組(145例)的診所坐位收縮壓和舒張壓分別下降了11.3 mmHg和11.5 mmHg,氯沙坦鉀50 mg/日組(146例)分別下降了9.5 mmHg和8.2 mmHg;奧美沙坦酯組舒張壓的降低顯著優于氯沙坦鉀組,達到統計學顯著差異;奧美沙坦酯組收縮壓的降低亦優于氯沙坦鉀組,但無顯著差異。同樣,24小時平均收縮壓和舒張壓的降幅前者為12.5 mmHg和8.5 mmHg,后者僅為9.0 mmHg和6.2 mmHg。

同一項隨機、雙盲、平行的多中心研究,同時比較多種ARB類藥物以起始劑量治療8周后的降壓作用。該研究入選578例應用安慰劑后坐位舒張壓在100 mmHg~115 mmHg的患者,分別服用奧美沙坦酯 20 mg/日(145例)和氯沙坦鉀50 mg/日(146例);纈沙坦80 mg/日(142例)和厄貝沙坦150 mg/日(145例)8周。在第2周時各組收縮壓和舒張壓依次下降了13.0 mmHg和10.7 mmHg;9.2 mmHg和9.0 mmHg;8.9 mmHg和7.6 mmHg;10.8 mmHg和9.0 mmHg,其中以奧美沙坦酯組下降幅度最大,收縮壓和舒張壓下降幅度與其他各組均有顯著差異(P<0.05)。8周時,各組舒張壓分別下降了11.5 mmHg、8.2 mmHg、7.9 mmHg和9.9 mmHg,奧美沙坦酯組下降幅度仍然明顯大于其他組,具有顯著差異(P<0.05)。

另一項隨機、雙盲、雙模擬的研究比較了奧美沙坦酯20 mg/日(320例)與坎地沙坦8 mg/日(325例)對輕、中度高血壓的療效。結果顯示,在用藥后1、2和8周時,前者的24小時平均舒張壓分別下降了6.7 mmHg、8.2 mmHg和9.3 mmHg,后者為5.2 mmHg、6.1 mmHg和7.8 mmHg,奧美沙坦酯降壓效果更顯著(P<0.05);奧美沙坦酯組的收縮壓分別下降了9.3 mmHg、10.9 mmHg和12.9 mmHg,坎地沙坦組則分別下降了7.2 mmHg、8.7 mmHg和11.3 mmHg,也是奧美沙坦酯的降壓幅度大,但未達到顯著差異。

在一項與氨氯地平比較的研究中,采用24小時動態血壓監測,結果顯示奧美沙坦酯20 mg/日(171例)與氨氯地平5 mg/日(172例)降低平均收縮壓和舒張壓的作用幾乎相同,前者的降幅分別為12.2 mmHg和7.7 mmHg,后者分別為12.3 mmHg和7.0 mmHg。奧美沙坦酯組達到動態收縮壓<130 mmHg或動態舒張壓<85 mmHg的積極降壓目標比例分別為33.9%和48.0%,顯著高于氨氯地平組的17.4%和34.3%。

傲坦&reg;(奧美沙坦酯在中國上市的商品名)在中國的注冊臨床研究顯示,在4周時與氯沙坦鉀50~100 mg/日降低收縮壓和舒張壓11.78 mmHg和9.23 mmHg相比,奧美沙坦酯20~40 mg/日降幅分別為15.15 mmHg和11.72 mmHg,均比氯沙坦鉀更顯著;在8周時,奧美沙坦酯降低舒張壓12.94 mmHg,而氯沙坦鉀為11.01 mmHg,奧美沙坦酯的降壓作用也較氯沙坦鉀顯著。這一結果與國際大型臨床研究結果一致。

此外,諸多臨床研究和基礎研究也顯示了奧美沙坦酯對腎臟的保護作用。目前正在日本和香港進行的大規模ORIENT研究和在歐洲進行的ROADMAP研究將可能證實奧美沙坦酯對靶器官的保護作用。

國內外的研究一致顯示,奧美沙坦酯雖然是最新上市的ARB,但降壓效果更強,并且有接近理想的藥理學特性,以及與安慰劑相近的安全性,使其有可能成為ARB類藥物中最出色的一個,這將為臨床治療高血壓患者帶來更大的益處。

【功效主治】 本品適用于高血壓的治療。 【化學成分】 奧美沙坦酯。

【藥理作用】 在血管緊張素轉化酶(ACE，激酶Ⅱ)的催化下，血管緊張素I(ATⅠ)轉化形成血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進腎臟對鈉的重吸收。奧美沙坦酯是一種前體藥物，經胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與血管平滑肌AT1受體的結合而阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管作用，因此它的作用獨立于ATⅡ合成途徑之外。奧美沙坦與AT1的親和力要比與AT2的親和力大12，500多倍。利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統(RAS)是許多治療高血壓藥物的一個機制，但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區別是否有臨床相關性尚不清楚。對血管緊張素Ⅱ受體的阻斷，抑制了血管緊張素Ⅱ對腎素分泌的負反饋調節機制。但是，由此產生的血漿腎素活性增高和循環血管緊張素Ⅱ濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。

【藥物相互作用】 奧美沙坦酯不通過肝臟細胞色素P450系統代謝,對P450酶沒有影響。因此,不會出現與這些酶抑制、誘導或者代謝相關的藥物相互作用。在健康受試者中合并應用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合并應用抗酸劑[Al(OH)3/Mg(OH)2]也沒有明顯改變奧美沙坦酯的生物利用度。

【不良反應】 在多達3275例患者的對照臨床試驗中評價了奧美沙坦酯的安全性，其中約900例患者至少接受了6個月的治療，525例以上患者接受了1年的治療。結果顯示，奧美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件發生率與安慰劑組相似。不良事件通常輕微且短暫，并與劑量、年齡、及種族差異無關。在安慰劑對照臨床試驗中，接受奧美沙坦酯治療的患者中唯一的一項發生率大于1%且高于安慰劑治療組的不良事件是頭暈(3%vs1%);發生率與安慰劑相似，大于1%的不良事件有:背痛、支氣管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹瀉、頭痛、血尿、高血糖癥、高甘油三酯血癥、咽炎、鼻炎和鼻竇炎。咳嗽的發生率在安慰劑組(0.7%)和奧美沙坦酯組(0.9%)患者中相似。發生率與安慰劑組相似，低于1%大于0.5%的不良事件有:胸痛、乏力、疼痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、惡心、心動過速、高膽固醇血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、關節疼痛、關節炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和面部水腫等。上述不良事件是否與本品有關尚不明確。實驗室檢查結果:在臨床對照試驗中，具有臨床意義的實驗室參數的變化與奧美沙坦酯較少具有相關性。血紅蛋白和血細胞比容:偶見血紅蛋白和血細胞比容略有下降(分別下降了大約0.3g/dL和0.3體積百分比)。肝功能檢查:偶見肝臟酶上升和/或血膽紅素上升，但會自行正常。過往的市場經驗:罕見有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑引起橫紋肌溶解癥的報道。

【禁忌癥】 對本品所含成分過敏者禁用。