抗生素：β-內酰胺類

369藍田書院 2019-05-24

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基礎概念

抑菌藥bacteriostatic drugs：僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物，如四環素類、紅霉素類、磺胺類等。

殺菌藥bactericidal drugs：具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素、頭孢菌素類、氨基苷類等。

抗菌后效應post antibiotic effect，PAE：細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC（minimum inhibitory concentration）或消失后，細菌生長仍受到持續抑制的效應。

首次接觸效應first expose effect：抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當時間（數小時）以后，才會再起作用。氨基苷類有明顯的首次接觸效應。

機制及使用原則

作用機制：

1. 抑制細胞壁合成：青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽。

2. 改變胞漿膜通透性：多肽類抗生素，如多粘菌素E，兩性霉素B。

3. 抑制蛋白質的合成：氨基糖苷類、四環素類、氯霉素和林可霉素。

4. 影響核酸和葉酸代謝：喹諾酮類、利福平；磺胺類。

使用原則：

抗菌藥物對病毒通常無治療作用，除非伴有細菌感染或繼發感染，一般不應用抗菌藥物。
原因未明的發熱患者，最重要的是明確發熱原因，除非伴有感染，一般不用抗菌藥物治療，否則會因掩蓋典型的臨床癥狀和難于檢出病原體而延誤正確的診斷和治療。
除非皮膚感染必須局部應用抗菌藥，應盡量避免皮膚黏膜局部應用，否則可引起細菌耐藥和變態反應的發生。
過小的劑量達不到治療的目的且易產生耐藥性，劑量過大，易產生嚴重的不良反應，療程果斷導致疾病的復發或轉為慢性感染。

β-內酰胺類

包括：青霉素類、頭孢菌素類、非典型β內酰胺類、β內酰胺酶抑制劑。

青霉素類：

窄譜：注射用青霉素G、口服青霉素V

耐酶：注射用甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林

廣譜：注射口服氨芐西林、口服阿莫西林

抗銅綠假單胞菌廣譜：注射用羧芐西林、哌拉西林、美洛西林

抗革蘭陰性桿菌：注射用美西林、口服匹美西林

頭孢菌素類：

第一代：注射口服頭孢拉定；口服頭孢氨芐

第二代：注射用頭孢呋辛；口服頭孢克洛

第三代：注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟；口服頭孢克肟

第四代：注射用頭孢匹羅

其他：碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環β-內酰胺類。

β-內酰胺酶抑制劑：舒巴坦類（舒巴坦、他唑巴坦）、克拉維酸（棒酸）

β-內酰胺類抗生素的復方制劑：他巴星（哌拉西林/他唑巴坦）（小泰能）、泰能（Tienam）（注射用亞胺培南西司他丁鈉）、舒普深（頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉）、奧格門汀（阿莫西林/克拉維酸）。

青霉素類

機制：作用于細菌菌體內的青霉素結合蛋白PBPs，抑制細菌細胞壁合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解，同時借助細菌的自溶酶溶解而產生抗菌作用。細菌種類不同，所含的PBPs種類不同。β-內酰胺類抗生素對已合成的細胞壁無影響，故對繁殖期細菌的作用較靜止期強。

耐藥機制：產生水解酶；陷阱機制（牽制機制）；改變PBPs；改變菌膜通透性；增強藥物外排；缺乏自溶酶。

哺乳動物細胞沒有細胞壁，所以β-內酰胺類抗生素對人和動物的毒性很小。

青霉素類除青霉素G為天然青霉素外，其余均為半合成青霉素。
青霉素口服易被胃酸及消化酶破壞，不宜口服。
青霉素G的鈉或鉀鹽水溶液為短效制劑，延長作用時間可用難溶的混懸劑普魯卡因青霉素（雙效西林）和油劑芐星青霉素（長效西林）。
注意青霉素不良反應：不良反應在各類藥物中居首位，發生率3~10%，可表現為皮膚過敏，血清病樣反應，多不嚴重，停藥后可消失，最嚴重的不良反應為過敏性休克。
赫氏反應（Herxheimer reaction），癥狀加劇現象。

青霉素G：敏感的G+球菌和桿菌；G-球菌及螺旋體首選。

大多數G+球菌，溶血性鏈球菌（蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內膜炎）、肺炎球菌（大葉肺炎、膿胸、支氣管肺炎）、草綠色鏈球菌（心內膜炎）、敏感金黃色葡萄球菌（癤、癰）、表皮葡萄球菌；

G+桿菌，白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產氣莢膜梭菌、破傷風梭菌、乳酸桿菌；

G-球菌，腦膜炎奈瑟菌（流行性腦脊髓膜炎）、敏感淋病奈瑟菌（淋病）；

少數G-桿菌，流感桿菌、百日咳鮑特菌；

螺旋體、放線菌，梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、牛放線桿菌。

對腸球菌不敏感，真菌、原蟲、立克次體、病毒無作用。

金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌極易產生耐藥性，所以不用。

青霉素G對細菌產生的外毒素無效，需加用抗毒素血清。

重點：青霉素不良反應發生率相對較高，且一旦發生過敏易危及生命，目前臨床中，也較少見到使用，見得最多的是用作頭孢菌素類皮試用藥：

注射用青霉素鈉80WU/80wu，皮試用：皮試 NS10ml+青霉素鈉80wiu 皮試（）

氨芐西林（氨芐青霉素）、阿莫西林（羥氨芐青霉素）：呼吸道、胃腸道、尿路、軟組織感染。

對G-有較強抗菌作用，如傷寒沙門菌（傷寒）、副傷寒沙門菌（副傷寒）、百日咳鮑特軍、大腸埃希菌、痢疾志賀菌，對銅綠假單胞菌無效，對球菌、G+桿菌、螺旋體的抗菌作用不及青霉素G，但對糞鏈球菌作用優于青霉素G。

阿莫西林對肺炎球菌、腸球菌、沙門菌屬、幽門螺旋桿菌殺菌作用強于氨芐西林。臨床常用阿莫西林與克拉維酸的復合制劑：奧格門汀。

對青霉素G有交叉過敏反應，可引起胃腸道反應和二重感染，青霉素過敏禁用。

PS：二重感染（Superinfection）又稱重復感染，是指長期使用廣譜抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘機生長繁殖，產生新的感染的現象。

注射用氨芐西林/舒巴坦/3g(2:1)

注射用阿莫西林/克拉維酸鉀/1.2g(5:1)

阿莫西林/克拉維酸鉀分散片/0.457g*8

阿莫西林膠囊/0.5g*24

哌拉西林、美洛西林mezlocillin：同氨芐西林（呼吸道、胃腸道、尿路、軟組織感染），G-作用強，尤其對銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）有強大作用。

綠膿桿菌，G-桿菌，院內感染的主要病原菌之一，是重癥監護室感染的第二位最常見的病原菌，是呼吸機相關性肺炎的常見原因。除醫院內獲得感染外，HIV感染者很容易在社區獲得該菌的感染，而且一旦被銅綠假單胞菌感染，常可出現晚期HIV感染的體征。燒傷后感染了銅綠色假單胞菌可造成死亡。還可見于皮膚、皮下組織、骨、耳、眼、尿路、心臟瓣膜等感染部位，也可發生菌血癥、敗血癥。各種水、空氣、正常人的皮膚、呼吸道和腸道等都有本菌存在。屬于條件致病菌，本菌存在的重要條件是潮濕的環境。

哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(小泰能)：適用于對哌拉西林耐藥，但對哌拉西林他唑巴坦敏感的產β內酰胺酶的細菌引起的中、重度感染。如，中度社區肺炎、中重度院內肺炎；闌尾炎（伴發穿孔或膿腫）和腹膜炎；蜂窩織炎、皮膚膿腫、缺血性或糖尿病性足部感染；產后子宮內膜炎或盆腔炎性疾病；敏感菌全身感染。

注射用哌拉西林/他唑巴坦/2.25g(8:1)

注射用美洛西林1g

注射用美洛西林2g

美洛西林：

皮試 NS10ml+青霉素鈉80wiu 皮試（）

NS100ml+美洛西林1gx2 ivgtt q12h（1~3g/次，4次/d）

哌拉西林/他唑巴坦：

皮試 NS10ml+青霉素鈉80wiu 皮試（）

NS100ml+哌拉西林/他唑巴坦4.5g ivgtt q12h

美西林、替莫西林：G-桿菌作用強，銅綠假單胞菌無效，對G+作用較弱；無藥。

β-內酰胺酶抑制劑：沒有或只有較弱抗菌活性，與β-內酰胺類抗生素聯用可增效；對不產酶的細菌無增強效果；細菌產酶情況變化，耐藥程度增加，應注意觀察。

克拉維酸clavulanic acid（棒酸）

舒巴坦sulbactam，化學穩定性優于克拉維酸，抗菌作用略強于克拉維酸

他唑巴坦tazobactam，舒巴坦衍生物，抑酶作用強于克拉維酸和舒巴坦。

頭孢菌素類

活性基團也是β-內酰胺環，與青霉素類相似，相比殺菌力較強，對β-內酰胺酶較穩定以及過敏反映少。
頭孢菌素類為殺菌藥，抗菌原理同青霉素。
能透過各組織，易透過胎盤，滑囊液、心包積液中均可獲得較高濃度。
多數頭孢菌素的t1/2較短（0.5~2h），頭孢曲松可達8h。
不良反應主要是過敏，多為皮疹、蕁麻疹等，過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏現象。口服有胃腸道反應，靜脈給藥可引起靜脈炎。
與其他有腎毒性藥物合用加重腎損害，如氨基糖苷類、強效利尿劑。
與乙醇（酒精）可產生醉酒樣反應（雙硫侖樣反應），在治療期間或停藥3天內應忌酒。
頭孢孟多、頭孢哌酮可引起低凝血酶原癥或血小板減少而導致嚴重出血。
大劑量頭孢菌素類可引起頭痛、頭暈及可逆性中毒性精神病等中樞神經系統反應。

第一代：G+作用較二、三代強，對G-較弱。腎毒性。先鋒霉素I、（頭孢氨芐）IV、（頭孢唑啉）V、（頭孢拉定）VI、VIII、18都是頭孢。

第二代：對G+作用弱于一代，對G-作用明顯，對厭氧菌有一定作用，銅綠假單胞菌無效。腎毒性弱于一代。頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。

第三代：對G+作用不及一代、二代，對G-（腸桿菌類、銅綠假單胞菌、厭氧菌）作用較強。基本無腎毒性。偶見二重感染。頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢地嗪、頭孢唑肟、頭孢克肟頭孢泊肟酯。

第四代：G+、G-均高效。幾乎無腎毒性。偶見二重感染。頭孢吡肟。

注射用頭孢呋辛0.75g

注射用頭孢呋辛0.5g

注射用頭孢曲松/1g

注射用頭孢他啶1.5g

注射用頭孢哌酮/舒巴坦/1.5g(2:1)

注射用頭孢吡肟/0.5g

頭孢呋辛：0.75-1.5g/次，3次/d

皮試NS10ml+頭孢呋辛0.75g皮試（）

NS100ml+頭孢呋辛0.75gx2 ivgtt q12h

頭孢曲松鈉，0.5~1g/次，2~4次/d，ivgtt

頭孢他啶：

皮試NS10ml+頭孢他啶1.5g 皮試（）

NS100ml+頭孢他啶1.5gx2 ivgtt q12h

頭孢哌酮/舒巴坦：

皮試 NS10mlx2+頭孢哌酮/舒巴坦1.5g 皮試（）

NS100ml+頭孢哌酮/舒巴坦1.5gx2 ivgtt q12h

頭孢吡肟，1~2g/次，2次/d，ivgtt

PS：雙硫侖樣反應：體內“乙醛蓄積”的中毒反應。雙硫侖（disulfiram）是一種戒酒藥物，服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會產生嚴重不適，而達到戒酒的目的。用藥期間飲酒（或接觸酒精），表現為胸悶、氣短、喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、心率增快、血壓下降、四肢乏力、面部潮紅、多汗、失眠、頭痛、惡心、嘔吐、眼花、嗜睡、幻覺、恍惚、甚至發生過敏性休克，血壓下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意識喪失。容易誤診為急性冠脈綜合征、心力衰竭等。另外雙硫侖樣反應嚴重程度與應用藥物的劑量、飲酒量呈正比。飲用白酒較啤酒、含酒精飲料等反應重，用藥期間飲酒較停藥后飲酒反應重。

甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代謝，服藥后飲酒可能出現腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等均可引起雙硫侖樣反應。

其他

碳青霉烯類：比阿培南、美羅培南、亞胺培南/西司他丁（泰能tienam）

廣譜、抗菌作用強，用于G+和G-需氧菌和厭氧菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）所致的各種嚴重感染，及其他常用藥療效不佳者。

泰能可出現一過性肝臟氨基轉移酶升高，劑量過大可出現驚厥、意識障礙等嚴重中樞反應，以及腎損害。

注射用亞胺培南/西司他丁/500mg

注射用比阿培南/0.3g

注射用美羅培南/0.5g

比阿培南：NS100ml+比阿培南 0.3g ivgtt q12h

美羅培南0.5~1g/次，3~4次/日，ivgtt

頭霉素類：頭孢西丁cefoxitin、頭孢美唑

對G+和G-均均有較強殺菌作用，與第二代頭孢菌素相同，對厭氧菌高效，對耐青霉素金黃色葡萄球菌以及對頭孢菌素耐藥菌有較強活性。