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目的：確定“肌萎縮側索硬化（ALS）逆轉”患者與典型進行性肌萎縮側索硬化癥患者的人口統計學，疾病特征，治療和合并癥的差異。方法：在先前的出版物，Duke ALS門診，通過自我轉診或其他神經病學家轉診以及在互聯網上發現可能的ALS逆轉病例。在確定的89個可能的逆轉中，包括36個病例，因為圖表或文獻綜述證實了他們的診斷以及至少一個客觀測量的穩健持續改善。對照組是合并資源開放獲取ALS臨床試驗數據庫和國家ALS登記處的參與者。使用描述性統計數據比較病例和對照。結果：ALS逆轉更可能是男性，患有肢體疾病，并且最初進展更快。重癥肌無力（MG）和純粹低運動神經元疾病的患病率高于一般人群中這些患病率的估計值。服用姜黃素，木犀草素，大麻二酚，硫唑嘌呤，銅，谷胱甘肽，維生素D和魚油的幾率高于對照組。結論：與具有典型進行性ALS的患者相比，患有逆轉的患者的人口統計學，疾病特征和治療方法不同。雖然其中一些患者可能有罕見的抗體介導的肌萎縮側索硬化癥，如非典型重癥肌無力，但他們的檢查細節，肌電圖和家族史都認為這不太可能。相反，我們的數據表明ALS逆轉需要評估疾病抵抗機制，并且與多個ALS逆轉相關的治療值得進一步研究。 肌萎縮側索硬化癥（ALS）是一種破壞性且幾乎普遍致命的神經退行性疾病。很少，被診斷患有肌萎縮側索硬化癥的人會停止進展并恢復顯著的運動功能。研究這些“ALS逆轉”可能會發現一種未被充分認識的模擬綜合癥，一種ALS耐藥的遺傳機制，或者可能是一種有效的治療方法。在這里，我們將經過驗證的ALS逆轉病例匯編到一個數據庫中，以比較他們的人口統計學，疾病特征，治療和合并癥與那些更典型的進行性肌萎縮側索硬化癥患者的病情。 數據來源和研究設計 這是一項病例對照研究。在先前的同行評審出版物（n ?= 23），杜克ALS診所（n ?= 3），通過自我轉診或其他神經科醫生轉診（n ?= 40）以及非同行評審的軼事中確定了潛在病例發布在互聯網上（n ?= 23）。通過圖表或文獻綜述（“ALS逆轉”），我們可以獨立確認ALS或進行性肌萎縮（PMA）診斷以及至少一項客觀測量的穩健持續改善的患者。ALS診斷的病例符合El Escorial-Revised和/或Awaji標準（1 Brooks BR，Miller RG，Swash M，Munsat TL。 El Escorial再次訪問：修訂了肌萎縮側索硬化癥的診斷標準。Amyotroph Lateral Scler其他運動神經元紊亂。2000 ; 1：293 - 9。 [泰勒＆弗朗西斯在線]，[科學?的網站]， ， [谷歌學術] ， 2 Costa J，Swash M，de Carvalho M. Awaji診斷肌萎縮側索硬化的標準：系統評價。Arch Neurol。2012 ; 69：1410 - 6。 [交叉引用]，[考研]，[科學?的網站]， ， [谷歌學術] ）。逆轉通常通過肌電圖上的去神經支配（EMG）的分辨率，手動肌肉測試的改善強度和/或ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）上的至少4個點的增益來測量。在一些情況下，包括僅在日常生活活動方面有顯著改善的患者。例如，我們包括一個案例，在最低點，無法站立，并且在她的改進之后能夠走幾英里但沒有正式記錄的力量考試。復發回到或低于其先前最低點的患者被排除在外。 有關人口統計，診斷，逆轉，治療和病例合并癥的詳細信息被編入數據庫。對照組（n ?= 10,723）是2016年10月17日下載的匯集資源開放獲取性ALS臨床試驗（PRO-ACT）數據庫中的患者，由PRO-ACT聯盟成員（Prize4Life，Northeast ALS Consortium和ALS治療聯盟）自愿提供。來自國家ALS登記處在線自我登記門戶網站（n ?= 6,352）的人口統計和家族史數據也可供比較。 統計分析 使用JMP?Pro13.0.0進行統計學分析。卡方分析和雙樣本t-測試用于比較病例的人口統計學和疾病特征與對照。通過協方差分析進一步評估步行評分進展。Wilcoxon的秩和檢驗用于比較年齡范圍。使用邏輯回歸與Bonferroni校正比較治療。 標準方案批準，注冊和患者同意 該研究得到了杜克大學機構審查委員會的批準。在本研究中沒有記錄干預，也沒有記錄受保護的健康信息。由于風險很低，因此放棄了知情同意。 結果 診斷和逆轉 共有36例臨床確診ALS（n ?= 4），臨床可能或臨床可能的實驗室支持ALS（n ?= 23），臨床可能的ALS（n ?= 2）和進行性肌萎縮（PMA，n ?= 7）通過文獻（n ?= 16）和圖表審查（n ?= 20）確認。有關其診斷和逆轉的信息包含在補充表1和表2中。所有人都有歷史，神經系統檢查，肌電圖和模擬手術，這使得ALS更有可能。值得注意的是，與所有運動神經元疾病患者的5％的人口估計相比，19％的病例具有純粹較低的運動神經元綜合征（3） 羅蘭LP。 進行性肌萎縮和成人的其他下運動神經元綜合癥。肌肉神經。2010 ; 41：161 - 5。 [交叉引用]，[考研]，[科學網?] ，， [谷歌學者] ）。我們認為這些“進行性肌萎縮”患者由于之前概述的原因而患有ALS（ 4 Kim WK，Liu X，Sandner J，Pasmantier M，Andrews J，Rowland LP，et al。對962名患者的研究表明進行性肌萎縮是ALS的一種形式。神經內科。2009 ; 73：1686 - 92。 [交叉引用]，[考研]，[科學網?] ，， [谷歌學者] ）。 在最初的下降之后，最大改善的中位時間為12個月（范圍1-206個月）。有16例病例在最后一次已知的隨訪中有所改善。18例在最大改善后平穩期中，隨訪時間中位數為38.5個月（范圍3-295個月）。無法確定兩個病例（參與者24和26）的隨訪時間，因為無法獲得最大改善日期。根據圖表或原始報告中的可用性，用于跟蹤疾病進展的措施因案例而異。如果在一項或多項客觀措施方面有所改善，則如果其他措施出現惡化則被排除在外。ALSFRS-R有12例改善（平均9.6，SD 4.7分）。圖1。在手動肌肉測試強度提高的情況下，在大多數情況下改善了三個或四個肢體。在逆轉時，有9例恢復正常力量，7例在肌電圖上完全消除了主動去神經支配。 圖1. ALSFRS-R進展。通過ALSFRS-R測量了12例改善。其中，圖中包括10個（案例38在引入ALSFRS-R之前對ALSFRS進行了初始測量，案例24具有未知的最大改進日期）。該圖表顯示了從疾病發作到最后已知隨訪的ALSFRS-R測量的這10例病例隨時間的進展。參與者5,33,34,35,42和99記錄了對其他客觀措施的改進。ALSFRS（-R）：肌萎縮側索硬化功能評定量表（修訂版）。  人口統計學和疾病特征 表1列出了病例和對照的人口統計學和疾病特征之間的比較。疾病進展率通過ALSFRS-R步行評分每年的點數損失來測量，因為很少有病例在其最低點時完全記錄了ALSFRS-R評分。在控制年齡和發病部位后，與對照組相比，對于病例，步行評分進展率顯著更快。 表1. ALS逆轉的人口統計學和疾病特征。 人口統計學和疾病特征 表1列出了病例和對照的人口統計學和疾病特征之間的比較。疾病進展率通過ALSFRS-R步行評分每年的點數損失來測量，因為很少有病例在其最低點時完全記錄了ALSFRS-R評分。在控制年齡和發病部位后，與對照組相比，對于病例，步行評分進展率顯著更快。 表1. ALS逆轉的人口統計學和疾病特征。
肌萎縮側索硬化癥：肌萎縮側索硬化; ALSFRS-R：ALS功能評分 - 修訂版; PRO-ACT：匯集資源開放獲取ALS臨床試驗。 該表比較了PRO-ACT數據庫（A）和國家ALS登記處（B）中患者的ALS逆轉患者的可用人口統計學和疾病特征。登記處的家族史數據包括PRO-ACT中的一級親屬和家族史數據，其中包含一級至三級親屬。因此，患有ALS的一級到三級親屬的病例被認為在A中有家族史，只有一級親屬患有ALS的病例被認為在B中有家族史。只有年齡范圍可用于注冊表，使用Wilcoxon的秩和檢驗進行比較。中位數年齡范圍相當，但是，病例年齡范圍的等級總和顯著較小，對照年齡范圍的等級總和顯著大于其預期值。t -tests。如果適用，標準偏差包括在括號中。步行得分進展率是在ALSFRS-R“步行”問題上以每年的點數變化來衡量的。 表1. ALS逆轉的人口統計學和疾病特征。 一個案例PRO-ACT統計檢驗結果 ?發病年齡50.1（15.3）53.8（11.8）t ?= 1.89p ?= 0.0588 ?男性％80.660.3χ 2 = 6.14p ?= 0.0132 ?％懷特87.595.4χ 2 = 3.36p ?= 0.0669 ?％有ALS的家族史8.0015.7χ 2 = 1.10p ?= 0.2940 ?肢體發病率％93.972.1χ 2 = 7.80p ?= 0.0052 ?步行得分進展率-1.59（1.81）-0.991（0.762）t ?= 4.28p ?<0.0001 乙案例國家ALS登記處統計檢驗結果 ?診斷年齡50-5950-59Z ?= 2.88p ?= 0.0040 ?男性％80.660.5χ 2 = 6.05p ?= 0.0139 ?％懷特87.595.2χ 2 = 3.08p ?= 0.0792 ?％有ALS的家族史4.004.20χ 2 = 0.003p ?= 0.9594 肌萎縮側索硬化癥：肌萎縮側索硬化; ALSFRS-R：ALS功能評分 - 修訂版; PRO-ACT：匯集資源開放獲取ALS臨床試驗。 該表比較了PRO-ACT數據庫（A）和國家ALS登記處（B）中患者的ALS逆轉患者的可用人口統計學和疾病特征。登記處的家族史數據包括PRO-ACT中的一級親屬和家族史數據，其中包含一級至三級親屬。因此，患有ALS的一級到三級親屬的病例被認為在A中有家族史，只有一級親屬患有ALS的病例被認為在B中有家族史。只有年齡范圍可用于注冊表，使用Wilcoxon的秩和檢驗進行比較。中位數年齡范圍相當，但是，病例年齡范圍的等級總和顯著較小，對照年齡范圍的等級總和顯著大于其預期值。t -tests。如果適用，標準偏差包括在括號中。步行得分進展率是在ALSFRS-R“步行”問題上以每年的點數變化來衡量的。 PRO-ACT和國家ALS登記處均未提供有關其參與者合并癥的全面信息。然而，在我們的病例中，先前重癥肌無力（MG）診斷的患病率（6％，n ?= 2，參與者34和35）高于一般人群中患病率的估計值（0.03％），盡管ALS和MG可能合并- 比單獨偶然預測的更頻繁地存在（5 de Pasqua S，Cavallieri F，D'Angelo R，Salvi F，Fini N，D'Alessandro R，et al。肌萎縮側索硬化癥和重癥肌無力：關聯或偶然發生？Neurol Sci。2017 ; 38：441 - 4 [交叉引用]，[搜索PubMed] ，[科學網?] ，， [谷歌學術] ）。 治療 補充表3包括兩種或多種病例在最大改善時使用的治療信息，對于病例，治療的幾率明顯大于PRO-ACT對照。除硫唑嘌呤外，所有這些治療僅通過圖表審查確定的病例使用?？刂颇挲g和發病部位后，服用姜黃素，硫唑嘌呤，銅，谷胱甘肽，維生素D和魚油的幾率遠遠高于對照組。數據不足排除了使用木犀草素或大麻二酚的患者的這種調整，但在控制發病年齡后，服用這兩種治療的幾率仍然大于對照組。 討論 我們第一次將經過驗證的ALS逆轉病例匯編到一個數據庫中，以便與更典型的進行性肌萎縮側索硬化癥患者進行比較。與對照組相比，病例的人口統計學和疾病特征存在一些差異。這些差異在兩組控制中持續存在，并與先前公布的ALS逆轉數據一致（6 Bedlack RS，Vaughan T，Wicks P，Heywood J，Sinani E，Selsov R，et al。ALS高原和逆轉有多常見？神經內科。2016 ; 86：808 - 12。 [交叉引用]，[考研]，[科學?的網站]， ， [谷歌學術] ）。值得注意的是，本研究中使用的ALS逆轉的定義與之前的定義不同，ALSFRS-R的四個或更多點的改善持續至少12個月。我們的新定義允許包含具有顯著改善但沒有記錄ALSFRS-R評分的患者。例如，我們的一例沒有ALSFRS-R評分的病例在依賴17年后從呼吸機中脫落，另一例在四肢癱瘓后開始行走。我們的新定義還要求改善是穩健和持續的，因為ALSFRS-R和肌肉力量的小的，短暫的改善在典型的進行性ALS患者中并不罕見（6 Bedlack RS，Vaughan T，Wicks P，Heywood J，Sinani E，Selsov R，et al。ALS高原和逆轉有多常見？神經內科。2016 ; 86：808 - 12。 [交叉引用]，[考研]，[科學?的網站]， ， [谷歌學術] ， 7 布魯克斯BR。 肌萎縮側索硬化的自然史：癥狀，力量，肺功能和殘疾。神經內科。1996 ; 47（4 Suppl 2）：S71 - S81 ; 討論S81-2。 [交叉引用]，[科學網?] ，， [谷歌學術] ）。對PRO-ACT數據庫中ALS逆轉的先前工作的擔憂包括難以解釋ALSFRS-R的改進，而不支持其他結果測量數據和缺乏確認ALS模擬疾病檢查的信息。這里描述的大多數患者對ALSFRS-R的改善也記錄了強度檢查或其他結果測量方面的改進。此外，所有病例都有關于模擬疾病檢查的可用信息。雖然大多數患者進行了廣泛的影像學檢查，肌電圖/神經傳導研究和實驗室檢查，但這些研究在不同情況下有很大差異。 一個可能的假設是我們的一些病例被誤診并可能有非常罕見的抗體介導的ALS模擬綜合征（8-14） Huijbers MG，NIKS EH，克盧斯特- [R ，德維瑟中號，庫克斯JB，Veldink JH，等。重癥肌無力與肌肉特異性激酶抗體模仿肌萎縮側索硬化癥。Neuromuscul Disord。2016 ; 26：350 - 3。 古田?，石澤?，柴田中號，冢小號，長峰小號，Makioka ?，等?？筂uSK抗體陽性重癥肌無力模擬肌萎縮側索硬化癥。實習醫生 2015 ; 54：2497 - 501。 Basiri K，Ansari B，Okhovat AA。 危及生命的誤診為延髓重癥肌無力的運動神經元疾病：多少可以依靠夸大的深腱反射。Adv Biomed Res。2015 ; 4:58。 Bedlack RSTS，Pastula DM。 英夫利昔單抗治療后可逆性上，下運動神經元疾病持續很長時間。在：PJ D.，編輯。伴隨周圍神經病變：插圖案例和新發展。第1版。荷蘭阿姆斯特丹：Elsevier Inc .; 2010年。 Bersano E，Stecco A，D'Alfonso S，Corrado L，Sarnelli MF，Solara V，et al。乳糜瀉模仿肌萎縮側索硬化癥。Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener。2015 ; 16：277 - 9。 火腿^ h，李BI， Oh HJ， Park SH， Kim JS， Park JM，et al。一例乳糜瀉，神經系統表現為誤診為肌萎縮側索硬化癥。Intest Res。2017 ; 15： 540 - 2。 Turner MR， Chohan G， Quaghebeur G， Greenhall RC， Hadjivassiliou M， Talbot K. 一例乳糜瀉模仿肌萎縮側索硬化癥。Nat Clin Pract Neurol。2007 ; 3：581 - 4。 ）。在我們的病例中，共病MG的升高率和硫唑嘌呤使用的可能性增加可能支持這一觀點。例如，參與者34被診斷為血清陽性MG，其對免疫調節有反應。他在2年后被診斷患有肌萎縮側索硬化癥，患者出現了足底反射，假性球桿受累，手臂和腿部肌腱反射輕快，并且在沒有重復性神經刺激減少的情況下肌電圖上有去神經支配和神經再支配的跡象。參與者35在上瞼下垂，構音障礙，吞咽困難和虛弱的亞急性發作后被診斷為MG，在2個月內完全消退。30-40年后，他被診斷患有PMA，基于廣泛的萎縮，虛弱（上肢更遠端），以及肌電圖的去神經支配和神經再支配的跡象。然而，五 de Pasqua S，Cavallieri F，D'Angelo R，Salvi F，Fini N，D'Alessandro R，et al。肌萎縮側索硬化癥和重癥肌無力：關聯或偶然發生？Neurol Sci。2017年 ; 38：441 - 4 [交叉引用]，[考研]，[科學?的網站]， ， [谷歌學術] ）。在我們的大多數病例中，缺乏波動或眼弱，上運動神經元征的存在以及肌電圖去神經支配的存在，這使得有充分理由認為MG本身無法解釋其表現（15 彼得魯P，Argov 甲，儂VA，Gotkine 中號，Kassis 我，Vaknin-Dembinsky 甲，等。肌無力和運動神經元病的罕見組合，對Msc-Ntf干細胞療法有反應。肌肉神經。2014 ; 49：455 - 7。 [交叉引用]，[考研]，[科學?的網站]， ， [谷歌學術] ， 16 ALSUntangled N. 26：lunasin。Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener。2014 ; 15：622 - 6。 [泰勒＆弗朗西斯在線]，[科學網?] ，， [谷歌學者] ）。在我們的病例和對照中，ALS家族史的相似率進一步反對其中一些病例被誤診的可能性。 服用姜黃素，木犀草素，大麻二酚，硫唑嘌呤，銅，谷胱甘肽，維生素D和魚油的幾率高于對照組。對照組中大麻酚的報告或選擇偏差可能存在，因為濫用藥物會使參與者至少被PRO-ACT中的一些試驗排除在外。協會不能證明因果關系。然而，這里確定的八種療法特別有趣，因為它們具有可能影響肌萎縮側索硬化的機制。例如，木犀草素，谷胱甘肽和維生素D減弱氧化應激，魚油，大麻二酚和硫唑嘌呤減輕炎癥（17-22） Pandey R，Mousawy K，Nagarkatti M，Nagarkatti P. Endocannabinoids 和免疫調節。Pharmacol Res。2009 ; 60：85 - 92。 Wolfle U，Esser PR，Simon-Haarhaus B，Martin SF，Lademann J，Schempp CM。 體外和體內黃酮類木犀草素有效地減弱UVB誘導的DNA損傷，活性氧物質的產生和炎癥。Free Radic Biol Med。2011 ; 50：1081 - 93。 Hayes JD，McLellan LI。 谷胱甘肽和谷胱甘肽依賴性酶代表了協同調節的抗氧化應激的防御。Free Radic Res。1999 ; 31：273 - 300。 Halicka HD，Zhao H，Li J，Traganos F，Studzinski GP，Darzynkiewicz Z. 通過1,25-二羥基維生素D3對組成型DNA損傷信號傳導的衰減。老齡化（Albany Ny）。2012 ; 4：270 - 8。 Cleland LG，James MJ，Proudman SM。 魚油：開處方者需要知道的事情。Arthritis Res Ther。2006 ; 8：202。 Sahasranaman S，Howard D，Roy S. 巰基嘌呤的臨床藥理學和藥物遺傳學。Eur J Clin Pharmacol。2008 ; 64：753 - 67。 ）。另外，此處鑒定的每種療法在時間上與至少兩次逆轉相關。這些療法應在前瞻性研究中進一步評估。 最后，我們的病例可能具有賦予疾病抗性的遺傳差異。HIV精英控制者有一個先例，這一發現為艾滋病患者提供了有效的治療方法，馬拉維羅（23） MacArthur RD，Novak RM。 抗感染藥物的評論：maraviroc：新一類抗逆轉錄病毒藥物中的第一種。Clin Infect Dis。2008 ; 47：236 - 41。
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