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來自加州大學河濱分校的研究人員提供了新的證據，表明負責我們身體細胞垃圾處理的溶酶體系統功能障礙可能是阿爾茨海默病的根本原因。該假設并非是全新的，但該研究描述了一個新發現的過程來解釋溶酶體的失效是如何導致神經退行性疾病。這項新研究發表在美國化學學會期刊《ACS Central Science》雜志上。 
阿爾茨海默病是老年呆癥的最常見病因，其特征是大腦中的?淀粉樣斑塊和神經纖維纏結。斑塊是由β-淀粉樣蛋白的蛋白質片段的沉積物，沉積在神經元之間的團塊。而神經纖維纏結是由另一種tau蛋白的扭曲纖維組成，聚集在神經細胞內積聚的纖維束。大多數研究努力都在尋找針對這些異常結構的治療方法。在過去的幾年中，一些位于主流科學邊緣的阿爾茨海默氏癥的假設，如今已被更嚴肅地重新考慮。無論是牙齦疾病相關的皰疹病毒感染、還是雙朊病毒感染，甚至是腸道菌群失調，目前科學家正致力于研究各種不同的致病機理。“阿爾茨海默病基于β-淀粉樣蛋白累積的主導病因理論已經存在了幾十年，并且嘗試了許多基于該理論的臨床試驗，但都失敗了，”加州大學河濱分校團隊負責人、化學教授Ryan Julian解釋道 。“除淀粉樣斑塊外，溶酶體貯積出現在患有阿爾茨海默病人的大腦中。不進行細胞分裂的脆弱神經元易受溶酶體問題的影響，特別是溶酶體貯存可能是阿爾茨海默病的病因。” 
Tyler Lambeth (左) and Ryan Julian 此項新研究的重點是溶酶體，這是一種存在于許多動物細胞中的微小細胞器。溶酶體具有多種功能，其主要作用之一是分解并清除細胞內廢物或不必要的分子。因此，它們被稱為細胞的垃圾處理系統。舊的蛋白質和脂質被送到溶酶體中，然后分解成它們的結構單元，然后運回到細胞中，構建成新的蛋白質和脂質。為了保持功能，蛋白質的合成通過蛋白質的降解來平衡。然而，溶酶體有一個問題，如果進入的物質沒有被分解成小塊，那么那些碎片也不能離開溶酶體。當溶酶體難以分解廢物時，其宿主細胞會暫停活動并產生新的、有功能的溶酶體。隨后將舊的功能失調的溶酶體“貯存”在細胞內，但是當該過程不斷重復時，許多功能失調的溶酶體在細胞中累積。這種情況導致溶酶體貯積病。這些疾病相對罕見，主要與基因突變有關，患者在出生后幾年內導致死亡。Julian說：“患有溶酶體貯積癥與患有阿爾茨海默病的人大腦在溶酶體貯積方面是相似的。但溶酶體貯積癥癥狀在出生后幾周內出現，并且在數年后就會致命。而阿爾茨海默病在生命的晚期發生。因此兩種疾病的時間框架非常不同。”之前的研究發現阿爾茨海默病患者功能失調溶酶體濃度增加。這些溶酶體濃度增加發生在被淀粉樣蛋白和tau蛋白的毒性累積所阻塞神經元中。但究竟為什么這些溶酶體不能分解和清除淀粉樣蛋白和tau蛋白一直是個謎。新的研究表明，這些與阿爾茨海默病相關的有毒蛋白質具有自發改變其分子結構的能力有關。這些蛋白質可以翻轉成鏡像，而新的研究聲稱這種改變使得它們難以被溶酶體消化。 
Julian解釋說：“通常會分解蛋白質的酶不會出現這種情況，因為它們無法鎖定蛋白質。這就像試圖在右手上戴上左手手套一樣。我們在論文中表明，這種結構修飾可能發生在β-淀粉樣蛋白和tau蛋白質中，這些蛋白質與阿爾茨海默病有關。這些蛋白質經歷了幾乎看不見的化學反應，這可以解釋為什么研究人員沒有注意到它。“這里提出的總體假設是阿爾茨海默病是由溶酶體功能障礙引起的，導致兩個方面的神經元損傷。一方面淀粉樣蛋白和tau積聚，不能被溶酶體有效清除，不可避免地導致永久性神經元損傷。同時功能失調的溶酶體貯積也增加了與阿爾茨海默氏癥相關的神經變性。 
耶魯大學科學家先前的研究表明，大腦中失敗的溶酶體的積聚可以增強有毒蛋白質的積累。該研究假設將去除這些功能失調的溶酶體作為阿爾茨海默氏癥治療的潛在方向。而如今加州大學河濱分校團隊的這些新研究提出了一種潛在的治療假說：找到一種方法來阻止有毒蛋白質改變其結構，從而使溶酶體可以有效地從大腦中清除它們。這同時也將阻止導致與阿爾茨海默氏癥相關的神經變性的連鎖反應。“人們早就知道這些修飾發生在壽命長的蛋白質中，但沒有人研究過這些修飾是否會阻止溶酶體分解蛋白質，阻止這種情況的一種方法是回收這些蛋白質，使它們不會長時間存在而進行化學修飾。”Julian說。“隨著年齡的增長，壽命長的蛋白質變得越來越成問題，如果我們是正確的，它將開辟治療和預防這種疾病的新途徑。目前，尚沒有藥物可用于刺激這種自噬過程的循環，并用于治療阿爾茨海默病。”這項新的研究提供了一個令人信服的假設，即為什么溶酶體與清除淀粉樣蛋白和tau有關，這也提供了未來藥物治療的新研究方向。這項研究是在醫學院生物醫學教授Byron D. Ford提供的活細胞實驗室完成的。該研究結果可能對其他與年齡相關的疾病研究有影響，如黃斑變性和與溶酶體病理學相關的心臟疾病。接下來，研究小組將研究人類大腦中蛋白質修飾的程度隨年齡的變化。研究人員將研究患有阿爾茨海默病的人以及未受其影響的人的大腦。
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