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奧氮平是一種非典型的抗精神病藥物，1996年9月首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。奧氮平和非典型類藥物的應(yīng)用為精神科醫(yī)生提供了降低運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的治療選擇。薈萃分析表明，與典型和一些非典型抗精神病藥物相比，奧氮平治療精神分裂癥具有良好的療效和最小的錐體外系不良反應(yīng)。然而，由于代謝失調(diào)和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)指南將奧氮平作為治療精神分裂癥的第二選擇。這與氯氮平類似，盡管氯氮平在治療難治性癥狀方面具有確定的療效，但出于安全考慮，氯氮平被排在最后。許多經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生認(rèn)為，奧氮平在現(xiàn)有的抗精神病藥物中具有明顯的良好療效，因此繼續(xù)為精神分裂癥患者處方該藥。本綜述重新審視了口服奧氮平在成人精神分裂癥治療中的作用。 初步發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù) 奧氮平最初是在尋找一種不需要血液學(xué)監(jiān)測(cè)的類似氯氮平的化學(xué)物質(zhì)時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。在研究氯氮平一個(gè)苯環(huán)上的一系列噻吩異構(gòu)體時(shí)，發(fā)現(xiàn)了噻吩并-苯二氮雜卓類似物（奧氮平），通過(guò)體外測(cè)定確定了奧氮平的受體親和力，并經(jīng)體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)。奧氮平對(duì)D1，D2，D4，5HT2A，5HT2C，5HT3，α-1腎上腺素能，組胺能和毒蕈堿受體具有高親和力，這與氯氮平相似。在功能研究中，奧氮平是5 -羥色胺和D2受體的強(qiáng)效拮抗劑，提示它可能是一種有用的抗精神病藥物。在動(dòng)物模型中，奧氮平可拮抗阿撲嗎啡引起的攀爬和條件性回避反應(yīng)，提示多巴胺能效應(yīng)。對(duì)5-羥色胺誘發(fā)的頭抽動(dòng)的拮抗作用和對(duì)氧代苯丙氨酸引起的震顫的阻斷分別表明了5-羥色胺能和抗膽堿能的活性。此外，盡管沒(méi)有直接結(jié)合，但研究表明奧氮平可以調(diào)節(jié)N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體。這些臨床前研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明奧氮平可能是一種有效的抗精神病藥物。奧氮平的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特征支持每日口服一次，起始劑量為5-10mg，目標(biāo)劑量為10mg/天，最大劑量為20mg/天。奧氮平治療精神分裂癥的批準(zhǔn)最初是基于短期對(duì)照試驗(yàn)(6周)的數(shù)據(jù)。隨后對(duì)符合DSM-III-R/DSM-IV精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)的成人進(jìn)行了一項(xiàng)為期8個(gè)月的長(zhǎng)期維持試驗(yàn)。奧氮平自20多年前獲得批準(zhǔn)以來(lái)，一直是同類藥物中被研究最多的藥物之一，因此在精神分裂癥和其他適應(yīng)癥患者中產(chǎn)生了大量療效和安全性的臨床數(shù)據(jù)。精神分裂癥是一種慢性疾病，具有不同的精神病理和疾病的多個(gè)階段。因此，在評(píng)估短期和長(zhǎng)期治療的益處時(shí)，必須考慮許多因素。精神分裂癥精神病理癥狀的改善通常采用18項(xiàng)簡(jiǎn)要精神病學(xué)評(píng)定量表(BPRS)、臨床總體印象量表(CGI)或30項(xiàng)陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)進(jìn)行評(píng)估。另一種公認(rèn)的治療效果評(píng)估方法是全因停藥，它不僅考慮療效和耐受性，還考慮患者的經(jīng)歷。在此，我們總結(jié)了奧氮平在精神分裂癥不同治療階段療效的關(guān)鍵證據(jù)（表1）。表1 評(píng)估奧氮平療效的首發(fā)，急性，慢性/維持性治療及針對(duì)難治性精神分裂癥患者的試驗(yàn) 
首次出現(xiàn)精神病發(fā)作的患者需要及時(shí)服用有效的抗精神病藥物，以盡量減少精神病未經(jīng)治療的時(shí)間。幾項(xiàng)研究提供了奧氮平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者有效的證據(jù)。值得注意的是，與其他抗精神病藥物相比，奧氮平治療的患者中斷治療的可能性更小。在大規(guī)模的歐洲首發(fā)精神分裂癥試驗(yàn)(EUFEST)中，與氟哌啶醇(72%)、喹硫平(53%)、齊拉西酮(45%)和氨磺必利(40%)相比，奧氮平在1年的全因停藥率(圖1)最低(33%)。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，使用奧氮平（23%）的患者在2年時(shí)的存活率是氟哌啶醇（12%）的近2倍。在這兩項(xiàng)研究中，奧氮平治療與更有利的療效相關(guān)，因?yàn)榕c其他抗精神病藥物相比，奧氮平治療期間由于缺乏療效而導(dǎo)致的停藥率大大降低(14-19% vs 25-48%)。一項(xiàng)事后分析研究了EUFEST的全因停藥率，發(fā)現(xiàn)與氟哌啶醇相比，奧氮平治療所需的治療（NNT）數(shù)量為4。還觀察到其他幾個(gè)與療效相關(guān)的結(jié)果指標(biāo)也有顯著改善。與氟哌啶醇相比，奧氮平對(duì)BPRS總評(píng)分有更大的改善，奧氮平組臨床反應(yīng)(定義為BPRS總評(píng)分較基線提高≥40%)是氟哌啶醇的2倍以上(分別為67%和29%; NNT=3)。與喹硫平相比，奧氮平在1年的隨訪中顯著降低了PANSS陽(yáng)性子量表評(píng)分。在EUFEST的研究中，奧氮平與氟哌啶醇相比，在PANSS評(píng)分降低方面有數(shù)值上的差異，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，緩解率明顯有利于奧氮平(57% vs 44%; NNT=8)。此外，在首發(fā)精神分裂癥患者中，與氟哌啶醇、喹硫平和氨磺必利利相比，在治療的前3個(gè)月中，奧氮平顯著減少了1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)的敵對(duì)性。圖1 跨研究中抗精神病藥物的至停藥時(shí)間。與其他第一代和第二代抗精神病藥相比，奧氮平至停藥時(shí)間持續(xù)更長(zhǎng)。 
在精神分裂癥急性發(fā)作期，患者會(huì)出現(xiàn)多種陽(yáng)性癥狀，包括妄想、幻覺(jué)和思維障礙，這些癥狀可能與其他相關(guān)行為(如躁動(dòng)和攻擊)同時(shí)出現(xiàn)。此外，陰性和情感性癥狀可能是干預(yù)的重點(diǎn)。在病情加重期間，治療的目標(biāo)是盡快減輕精神病的嚴(yán)重程度和相關(guān)癥狀，并制定短期和長(zhǎng)期的治療計(jì)劃，以防止復(fù)發(fā)和減緩或限制疾病的進(jìn)展。奧氮平治療急性精神分裂癥的初始療效是基于4項(xiàng)關(guān)鍵的、為期6周的雙盲試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在這些試驗(yàn)中，與安慰劑和氟哌啶醇相比，奧氮平對(duì)BPRS總分的降低顯著或在數(shù)值上更大。隨后，使用PANSS在幾項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中證實(shí)了奧氮平治療急性發(fā)作的療效。與首發(fā)精神分裂癥患者的發(fā)現(xiàn)相似，在一項(xiàng)專門針對(duì)精神分裂癥患者的身體攻擊行為的研究中，奧氮平也被報(bào)道在減少攻擊性行為方面比氟哌啶醇更有效。薈萃分析支持奧氮平治療急性發(fā)作的療效，該分析包括對(duì)15個(gè)第一代和第二代抗精神病藥物的212項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的直接和間接比較。根據(jù)PANSS或BPRS評(píng)分的改善，在精神分裂癥急性治療中，奧氮平是4種抗精神病藥物(還包括氯氮平、氨磺必利和利培酮)中最有效的選擇；并且在5種抗精神病藥物(也包括氨磺必利、氯氮平、帕利哌酮和利培酮)中，與全因停藥率顯著降低有關(guān)。高達(dá)50%的精神分裂癥患者在短期內(nèi)并不堅(jiān)持治療，約75%的患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)和持續(xù)殘疾。因此，長(zhǎng)期治療精神分裂癥的重點(diǎn)是持續(xù)癥狀緩解，維持(或改善)患者的功能水平和生活質(zhì)量，并提高患者長(zhǎng)期治療的依從性。奧氮平的長(zhǎng)期有效性已在多個(gè)長(zhǎng)期結(jié)果領(lǐng)域中確立，包括復(fù)發(fā)預(yù)防（根據(jù)住院率評(píng)估），反應(yīng)的穩(wěn)健性（通過(guò)緩解率評(píng)估）和持久性治療時(shí)間（通過(guò)全因停藥和主觀反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估）。最初評(píng)估奧氮平長(zhǎng)期療效的研究之一是一項(xiàng)擴(kuò)展研究，該研究針對(duì)的是奧氮平急性期試驗(yàn)中對(duì)治療反應(yīng)良好的患者。1年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)奧氮平為20%，而氟哌啶醇為28%。兩項(xiàng)大型研究的數(shù)據(jù)比較了第一代和第二代抗精神病藥的療效，臨床抗精神病藥物干預(yù)試驗(yàn)(CATIE)和精神分裂癥門診患者健康結(jié)果(SOHO)研究一致發(fā)現(xiàn)，奧氮平因精神分裂癥惡化而住院的比例較低。此外，在CATIE研究中，根據(jù)Andreasen標(biāo)準(zhǔn)，奧氮平的緩解率最高(12% vs 其他抗精神病藥6-8%)。在SOHO研究中，根據(jù)CGI評(píng)分，奧氮平的緩解率也是最高的。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對(duì)醫(yī)療保健提供者和患者而言，對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的改善比避免抗精神病藥物的不良副作用（例如體重增加和錐體外系癥狀）更為重要，盡管更嚴(yán)重的不良事件可能會(huì)使這一觀點(diǎn)朝另一個(gè)方向發(fā)展。同樣，在對(duì)32項(xiàng)精神分裂癥試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析中，停藥的主要原因是缺乏療效，而不是耐受性差。因此，支持奧氮平明顯有利療效的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是其治療的持久性。如圖1所示，與其他抗精神病藥物相比，奧氮平停藥前的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。在CATIE研究中，只有15%的病人因?yàn)槿狈Ο熜ФＶ沽藠W氮平治療，相比之下，用其他抗精神病藥物治療的停藥比率是24-28%。此外，一項(xiàng)比較奧氮平、利培酮和氟哌啶醇的自然研究發(fā)現(xiàn)，與其他抗精神病藥物相比，奧奧氮平治療的患者具有更好的主觀反應(yīng)和依從性。總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明，盡管奧氮平有已知的副作用，但與服用其他抗精神病藥物的患者相比，服用奧氮平的患者繼續(xù)治療的時(shí)間更長(zhǎng)，這可能是因?yàn)閵W氮平的優(yōu)越療效。此外，對(duì)來(lái)自CATIE研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析發(fā)現(xiàn)，奧氮平對(duì)精神分裂癥患者的敵對(duì)性存在顯著差異，這與EUFEST研究對(duì)首次發(fā)作患者敵對(duì)性的事后分析一致。奧氮平治療精神分裂癥的療效：過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（下） 明晚繼續(xù) Citrome L, McEvoy J P, Todtenkopf M S, etal. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment ofschizophrenia: the past, present, and future[J]. Neuropsychiatric Disease andTreatment, 2019, 15: 2559.
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