二尖瓣返流的介入治療三部曲之一： 二尖瓣返流的介入修復治療

逾65歲高齡人群中，二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）發病率居心臟瓣膜病首位[1]。二尖瓣反流的治療歷經傳統外科胸骨正中切口治療、外科小切口手術治療階段，它們迄今仍為治療嚴重二尖瓣反流的主要選擇。近年，受到外科手術理論啟發，經導管二尖瓣介入治療技術被研發并用于臨床，為心功能低下、合并癥多、高齡、虛弱等外科手術高危二尖瓣反流患者帶來福音。

介入二尖瓣治療技術分為介入修復及置換兩個分支，在過去的十年中，幾種由不同外科術式衍生而來的經導管二尖瓣修復技術已經出現，并用于治療手術高危或無法手術的患者。

根據MR病因，MR可分為缺血性MR和非缺血性MR;根據MR發生機制分為原發性或器質性MR(瓣膜本身病變)和繼發性或功能性 MR(二尖瓣結構正常，MR原因為心室 重構)。20世紀80年代Carpentier將上述分型綜合，并根據二尖瓣的運動狀態將 MR進行分類，稱為“病理生理三合體”，即 Carpentier's 分型，避免了前述分型間的交叉[2]。根據Carpentier's 分型，將MR分為以下4型: Ⅰ型系瓣膜運動正常，即瓣膜本身無病變或病變較輕，主要由于繼發性瓣環擴張所致，如擴張型心肌病繼發的功能性二尖瓣反流。Ⅱ型系瓣膜過度運動，多見于腱索冗長、斷裂等原因所致瓣膜脫垂患者。Ⅲ型系瓣膜運動受限，常見于風濕性心臟瓣膜損害、退行性變所致瓣葉鈣化，表現為全心動周期二尖瓣活動受限（Ⅲ a 型）以及缺血性心臟病（Ⅲ b 型），表現為收縮期瓣葉活動受限（圖1）。

圖1 Carpentier's分型

經導管二尖瓣修復術根據修復解剖部位差異，分為下述4類：經導管二尖瓣葉修復術、經導管二尖瓣人工腱索植入術、經導管直接二尖瓣環成形術、經導管間接二尖瓣環成形術。其“工具箱”已經迅速擴展，歐洲已批準多達6種設備批準應用于臨床（CE mark），包括 MitraClip (Abbott Vascular–緣對緣瓣葉修復), the DS1000 裝置 (NeoChord, Inc，介入人工腱索修復), the Carillon (Cardiac Dimensions, 經冠狀靜脈竇瓣環成型裝置), the CardioBand (Edward Valtech Cardio，介入二尖瓣成型環), the Mitralign 裝置 (Mitralign,二尖瓣瓣環折疊技術)和 PASCAL系統（Edwards Lifesciences,緣對緣瓣葉修復）（圖2）。

圖2 通過歐盟CE認證（CE-Mark）的經導管二尖瓣修復器械

在目前的臨床實踐中，經導管二尖瓣修復使用的裝置主要是模仿Alfieri提出的對緣瓣葉修復的MitraClip裝置，自2003年MitraClip推出以來，已有超過80,000名患者接受了治療，并獲得FDA批準，同樣，由我國學者及醫療科技公司共同研發的兩款二尖瓣修復器械Mitralstitch（德晉醫療-介入人工腱索修復）及ValveClamp（捍宇醫療-介入緣對緣瓣葉修復）也憑借驚艷的FIM研究結果和獨特的設計引起的國際社會廣泛關注。本文將根據Carpentier's分型，對經導管二尖瓣修復術進行綜述（表1）。

表1 根據Carpentier's分型選擇TMVR器械

本型的特點是瓣膜運動正常，即瓣膜本身無病變或病變較輕，主要由于繼發性瓣環擴張所致，如擴張型心肌病繼發的功能性二尖瓣反流，所以介入治療主要以瓣環修復為主。又分為介入直接二尖瓣瓣環成形術（CardioBand和MitraLign等）和間接二尖瓣成形術（Carillon等）。其他治療包括二尖瓣緣對緣修復（MitralClip和Pascal等）以及經導管二尖瓣置換等。

CardioBand系統（Edward Valtech Cardio，介入二尖瓣成型環）（圖3）是一種新型經導管置入物，旨在縮減二尖瓣環尺寸并緩解二尖瓣反流嚴重程度，瓣膜成形環通過靜脈入路，穿刺房間隔從左心房達二尖瓣瓣環，其環縮比例可達25%-30%，可有效減少二尖瓣反流[3]，但該裝置操作難度較高。為觀察Cardioband系統的安全有效性，加拿大研究人員報告了連續60例接受經導管二尖瓣修復術的患者的1年結局。其中，2例院內死亡（無器械相關），1例卒中，2例發生冠脈并發癥，1例心包填塞。在10名患者中觀察到錨定脫離（除1例外均在上半部分人群中），導致5名患者裝置失效并在研究中途進行修改。技術、裝置和手術的成功率分別為97％、72％和68％。1年時，總生存率、無心衰再入院的生存率、無再介入生存率分別為87％、66％和78％。總體而言，12個月時二尖瓣反流為中低程度的患者占61％。他們的功能狀態、生活質量和運動能力均得到改善初步顯示了Cardioband系統的可行性和安全性。

圖3 Cardioband系統

Mitralign系統（Mitralign Inc；Tewksbury，Massachusetts，USA）（圖4）經外周動脈逆行路徑進入左心室，通過細繩收緊置于二尖瓣環的錨定墊片緊縮二尖瓣環，僅適用于功能性二尖瓣反流。早期研究結果提示Mitralign治療外科高危功能性重度二尖瓣反流患者的可行性，手術有效率70.4%，但鑒于較高心包填塞發生率（8.9%），術后6個月手術有效率不高（50%）[5]，Mitralign的安全有效性有待包括在研前瞻性ALIGN研究等后續研究證實。

圖4 Mitralign系統

經導管間接二尖瓣環成形術基于冠狀靜脈竇毗鄰二尖瓣后葉瓣環的解剖位置關系，通過置入冠狀靜脈竇的縮環裝置，回縮二尖瓣環。TITAN試驗證實Carillon系統（圖5）可顯著改善二尖瓣反流程度，旨在探究Carillon應用于功能性二尖瓣反流合并心衰患者安全有效性的大型隨機臨床試驗REDUCE-FMR發布了最新研究結果,研究入選452例患者，最終307例隨機分為介入+藥物治療組和單純藥物治療組。其中介入組全部順利完成，沒有發生一例器械栓塞、折斷、心臟穿孔或術中缺血事件;與對照組相比，其12個月隨訪二尖瓣反流容積明顯減少（7.1ml/搏 [95%CI: 11.7 to 2.5] vs. 3.3 ml / 搏 [95%CI: 6.0 to 12.6 ]，p=0.049 ）;介入組的患者12個月隨訪左室舒張末期容積（LVEDV）顯著降低（-10.4ml [95%CI：-18.5 to -2.4] vs 6.5ml [95%CI: -5.1 to 18.2]），證明了左室逆向重構的發生，而對照組的患者容積則有所增加[6]。

圖5 Carillon系統

另外其他瓣環成型系統包括Viacor系統（PTOLEMY研究、PTOLEMY2Canada研究）、ARTO系統（MAVERIC研究）、 MLC系統（AFRICA研究）、Millipede IRIS系統、GDS Accucinch系統等的安全有效性有待大樣本量研究數據支持。不容忽視，該項技術的部分缺陷一定程度限制其應用，如冠狀靜脈竇沿二尖瓣環走行及直度存在個體差異性、顯效要求裝置形變度較高、裝置有壓迫冠狀動脈風險等。

II型系瓣膜過度運動，多見于腱索冗長、斷裂等原因所致瓣膜脫垂或者連枷樣改變患者，其介入治療以緣對緣修復（MitralClip和Pascal等）和人工腱索修復（Neochord等）為主。

MitraClip系統（Abbott Vascular Inc., Menlo Park, CA,USA）(圖6) 為基于“緣對緣”修補術延申得出的微創治療器械。2017年美國心臟協會（AHA）/美國心臟病學學會（ACC）瓣膜性心臟病管理指南建議：對于癥狀嚴重(NYHA心功能分級為Ⅲ或Ⅳ級)的慢性重度原發性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation, DMR）患者（D級），若解剖結構合適，預期壽命較長且因嚴重合并疾病而不能耐受外科手術，可行經導管二尖瓣夾合術（Ⅱb類推薦, B級證據水平）[7]。2017年歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲心胸外科學會（EACTS）瓣膜性心臟病患者管理指南建議，對于經心臟團隊評估外科手術高危或禁忌的癥狀性重度原發性二尖瓣反流患者，若超聲評估適合，可考慮行經導管緣對緣術式治療（Ⅱb類推薦，C級證據水平）。對于藥物治療后仍有癥狀的重度功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation, FMR）、左室射血分數>30%的患者，若瓣膜形態經超聲評估適合，可考慮行經導管緣對緣術式治療（Ⅱb類推薦，C級證據水平）；若射血分數<30%，則需評估患者病情后考慮是否行介入治療（Ⅱb類推薦，C級證據水平）[7]。2017美國心臟病學會（ACC）二尖瓣反流管理的專家共識路徑再次明確超聲評估“緣對緣”夾合術適用條件[8]。

圖6 MitraClip系統

EVEREST I研究初步證實MitraClip系統治療二尖瓣反流患者的安全性、有效性[9]。EVEREST II研究旨在對比MitraClip與傳統外科手術，研究1年結果顯示，MitraClip安全性更佳，兩術式在改善心衰癥狀、提高生活質量等臨床終點未見顯著差異[10]。研究5年結果示，兩術式治療組間5年生存率、NYHA心功能分級改善、術后1-5年間再次手術干預率未見差異，為MitraClip的長期安全有效性提供強有力證據支持[11]。值得注意，該研究1年結果中，MitraClip改善二尖瓣反流有效性劣于傳統外科手術，手術經驗相對缺乏、三維超聲未使用為MitraClip手術有效率有限的重要原因。根據最新美國經導管瓣膜治療注冊研究（TVT Registry）結果，MitraClip手術有效率高達91.8%[12]。

雖然現階段美國瓣膜性心臟病指南僅建議MitraClip應用于原發性二尖瓣反流的治療，但多項相關臨床研究（ACCESS EU、EVEREST II 高危組、REALISM、TRAMI、SENTINEL、GRASP研究等）初步結果，為經導管二尖瓣夾合術應用于功能性二尖瓣反流患者提供寶貴的臨床證據[13-17]。對于探究中危（3≤STS評分≤10）原發二尖瓣反流患者行MitraClip安全有效性的HiRiDe研究于今年9月結束，研究結果值得期待。

近年來二尖瓣返流介入治療領域的最重磅試驗，毫無疑問，應該歸屬COAPT研究。COAPT研究首次證實了MitraClip治療功能性返流的有效性和安全性，研究入選610例患者，隨機分組MitraClip+藥物治療組（MitraClip+GDMT）vs.藥物治療組（GDMT），最終結果顯示，在合并左心功能衰竭的二尖瓣嚴重反流患者中使用MitraClip不僅顯著降低心力衰竭（HF）再入院的主要終點（35.8％和67.9％，P <0.001），同時降低了2年死亡率【29.1％對46.1％（HR 0.62; 95％CI 0.46-0.82）】[18]。同樣，TCT2019公布的COAPT 3年隨訪結果證實了利用MitraClip治療心衰并繼發中重度二尖瓣反流的安全性及有效性：與GDMT治療相比，MitraClip+GDMT治療能夠持續改善二尖瓣反流，降低心衰住院率，提高生活質量(QOL)和心功能，顯著改善患者預后。行GDMT治療后轉換MitraClip治療的患者，術后12個月內體現出MitraClip的治療優勢：死亡率及心衰住院率顯著降低[19]。COAPT歷時六年，經過嚴格的篩選和隨訪方才完成，一方面體現了研究的嚴謹，另一方面卻提示其代表了一個高度選擇的患者群。在COAPT研究中，洛杉磯的Cedars-Sinai中心貢獻了最多的入選患者，然而在接近5年的期間僅入選包括46名患者。也就是說，在COAPT試驗中最活躍的中心每月不到一個患者，入選極度苛刻！

然而相繼在ESC 2018、ESC 2019公布的另外一項MitraClip治療FMR的試驗MITRA-FR 1年和2年結果顯示，304名FMR患者的MitraClip和最佳藥物治療的隨機比較，再住院或全因死亡并無差異[20]。MITRA-FR和COAPT研究在本質上可能是一致的，它們正是對同種疾病不同病理生理狀態、不同藥物治療方式結合二尖瓣鉗夾治療的探索。無論如何，COAPT仍然為大家帶來了功能性二尖瓣返流介入治療的曙光，美國FDA2019年已經正式批準MitraClip治療對功能性二尖瓣返流適應癥，但是未來如何挑選合適的病人是我們臨床面臨的挑戰。

PASCAL系統（Edwards Lifesciences, Irvine, CA）（圖7）的理論基礎同樣為“緣對緣”修復，現仍處于臨床試驗階段。PASCAL系統分為二尖瓣夾子及輸送系統，夾子本身由兩個Paddles（U型寛槳葉狀瓣葉抓捕夾合裝置）、兩個獨立的瓣葉捕獲固定裝置Clasps（用以固定瓣葉從而方便抓捕）及一個Spacer（填充并密封夾子與瓣葉之間的空隙）組成，瓣葉夾閉操作更容易。此外，優化的操作系統一定程度降低房間隔穿刺位置要求標準。值得注意，雖然該系統的獨立夾閉設計，可擴寬其適用解剖范圍，但更寬更長的器械夾合臂，有致二尖瓣狹窄發生的可能。早期23例人道主義應用結果示， 96%應用PASCAL系統患者（不適用MitraClip系統的原發性、功能性二尖瓣反流患者），術后二尖瓣反流程度降至低于2+級，圍術期并發癥發生率低，術后在院死亡僅1例[21]。旨在探究PASCAL系統安全有效性的大規模多中心前瞻性臨床研究CLASP研究已經完成納入，并于TVT 2019公布了其最新研究結果，研究第一階段器械成功植入率高達95%（59例患者，30天無二尖瓣反流或者輕度二尖瓣反流（0/1+）的比例高達86%，2+及以下MR比例為98%， 6個月隨訪的結果2+及以下MR比例仍為98%，0/1+反流比例為81%，療效顯著，因此PASCAL目前已經獲得CE認證。目前大規模隨機對照研究試驗CLASP IID/IIF也獲得美國FDA批準正式開始，不久的將來，會給我們更多的臨床研究進展。

圖7 PASCAL系統

ValveClamp系統為我國首個自主研發的經導管二尖瓣介入治療器械，技術原理基于外科“緣對緣縫合”技術，具有小輸送系統型號（16F）、操作簡單、瓣膜捕獲空間更大、尺寸選擇多樣等有點。該系統經股動脈或心尖進入，無房間隔穿刺步驟，故輸送系統調整難度降低，可操作性更強，一定程度縮短操作時間。目前臨床前動物實驗及型式檢驗已完成，已進入注冊臨床試驗階段（正在全國十余家醫院進行）。其探索性臨床研究（CLAMP-1）結果該研究共完成12例患者，手術成功率達到100%，所有患者術后反流均降到輕度或以下，無一例發生手術相關嚴重不良事件，顯示出超高的有效性及安全性[22]。

經導管二尖瓣人工腱索植入術原理為經導管置入人工腱索，一端連接左室心肌，另一端連接二尖瓣，適用于二尖瓣脫垂或連枷導致二尖瓣反流的患者。NeoChord DS1000系統（Neochord Inc；Minnetonka，Minnesota，USA）（圖8）為現階段臨床應用最廣的腱索置換系統，根據最新NeoChord獨立國際注冊研究1年結果，手術成功率為96.7%，1年隨訪手術有效率84%，NeoChord安全有效性較好，并發癥發生率較低[23]。NeoChord對單純后葉P2脫垂病例效果較好，但對于近交界等其他部位脫垂及其他原因的二尖瓣反流，和（或）有瓣環（葉）鈣化者，效果欠佳。目前研究入組患者均為外科手術低危患者，對于外科手術高危患者的安全有效性需要臨床研究證實。

圖8 NeoChord DS1000系統

Harppon系統同樣為經心尖途徑入路器械，但該系統具有與NeoChord系統相同的局限性。其他腱索置換系統，如MitraFlex、Babic、Valtech V等有待進一步臨床驗證。國產的經心尖腱索植入器械MitralStitch，于近期在云南阜外醫院完成首例人體探索手術[24]。

系瓣膜運動受限，常見于風濕性心臟瓣膜損害、退行性變所致瓣葉鈣化，表現為全心動周期二尖瓣活動受限（Ⅲ a 型）以及缺血性心臟病（Ⅲ b 型），表現為收縮期瓣葉活動受限。兩種類型介入治療均應以經導管二尖瓣置換為主，亦可以嘗試介入緣對緣修復技術或者瓣環成形術治療，詳見上述章節。

經導管二尖瓣聯合修復技術（transcatheter COMBO mitral valve repair therapies）即將經導管瓣環環縮與經導管瓣葉修復聯合應用于治療二尖瓣反流。該術式可加強單一技術的效果及長期耐受性，未來也可能成為經導管二尖瓣修復的主流術式[25]。

經導管二尖瓣修復正在發展成為一種用于治療外科手術風險過高或者不能手術的嚴重MR患者新的潛在治療方案。其有效性、耐久性、安全性均得倒臨床實踐證實。其中MitraClip截至發稿，全球置入超過85000例，手術中心超過1000家，手術成功率可達92-95%。但是目前COAPT和Mitral-FR研究同樣提示我們，對于MR患者的篩選，同樣決定介入修復的手術效果。目前而言，盡管二尖瓣結構的復雜性和疾病的個體差異限制了這種療法的實施，但是經導管二尖瓣修復，尤其是緣對緣修復技術依舊具有廣闊的前景。